III. IL SISTEMA IMMUNITARIO

III. IL SISTEMA IMMUNITARIO 0) Che cos è il sistema immunitario? Il sistema immunitario serve a proteggere il corpo da tutti gli agenti patogeni, capaci cioè di provocare una malattia. Le cellule funzionalmente più importanti del sistema immunitario sono due classi di globuli bianchi, i macrofagi, che fanno parte dei fagociti, e i linfociti, a loro volta distinguibili in linfociti B,T e NK. Dato che le cellule del sistema immunitario circolano nel sangue e nella linfa, il sistema immunitario è strettamente connesso sia con l apparato circolatorio sia con il sistema linfatico; per di più, i linfociti e i macrofagi derivano, come i globuli rossi, da cellule staminali nel midollo osseo, anche se alcuni di essi compiono il loro processo di maturazione in altri organi, come la milza, il timo e i linfonodi. La funzione protettiva svolta dal sistema immunitario nei vertebrati si esplica attraverso tre processi fondamentali: 1. Il riconoscimento. Le cellule del sistema immunitario sono in grado di riconoscere gli invasori esterni identificando particolari configurazioni di molecole presenti sulla superficie delle cellule o delle molecole estranee: sono, cioè, capaci di distinguere il self (le cellule e le molecole prodotte dall organismo a cui appartengono) dal nonself (le molecole e le cellule provenienti dall esterno); 2. La comunicazione. Le cellule del sistema immunitario comunicano tra loro: per esempio, certi globuli bianchi, dopo aver riconosciuto un invasore, inviano segnali ad altri globuli bianchi, che iniziano una serie di attività che contribuiscono a combatterlo; 3. L eliminazione. Gli invasori vengono eliminati in vario modo: per esempio, vengono marcati con proteine specifiche che li destinano alla distruzione, o vengono direttamente aggrediti da globuli bianchi specializzati. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 1

Tuttavia, prima ancora di incontrare il sistema immunitario, l intruso deve neutralizzare numerosi dispositivi che schermano l ospite, costituendo la prima linea delle nostre difese organiche. Si tratta di meccanismi protettivi che non sono specificamente mirati contro un microbo preciso, ma costituiscono barriere meccaniche, chimiche e cellulari efficaci contro qualsiasi materiale estraneo. Per questo loro sparare a vista, tali difese vengono indicate collettivamente come meccanismi protettivi aspecifici. La seconda strategia adottata dall organismo è quella delle difese specifiche, e fornisce protezione contro invasori particolari, nel senso che una difesa specifica può proteggere dall infezione apportata da un certo tipo di batterio, ma ignorare l attacco sferrato da altri batteri o da un virus. Le difese specifiche sono strettamente legate alla capacità, propria del sistema immunitario, di sviluppare una memoria degli invasori già affrontati. Tali difese danno luogo a uno stato di protezione a lungo termine, denominato resistenza specifica, meglio noto come immunità. In genere i meccanismi di difesa non specifica sono più rapidi, ma non così efficaci come le difese specifiche nella protezione contro le malattie. Un termine in cui ci imbatteremo più volte nelle pagine che seguono è antigene, che indica qualsiasi sostanza estranea che susciti una reazione del sistema immunitario. Una cellula batterica è, ovviamente, un materiale estraneo; tuttavia, a innescare la reazione immunitaria nell uomo sono alcune proteine presenti sulla sua superficie. In generale, gli antigeni sono molecole, di solito proteine o catene polipeptidiche, che fanno parte di un corpo estraneo. Un singolo microrganismo invasore può però anche presentare più di un antigene al sistema immunitario. Il sistema immunitario effettua la propria funzione affidandosi a diversi tipi di cellule e di proteine. Ai fini della funzione immunitaria, sono essenziali diverse varietà di globuli bianchi (o leucociti). La Tabella 2.2 elenca alcune delle cellule e delle proteine coinvolte nella difesa dell organismo umano. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 2

1) Le difese non specifiche: la prima linea di difesa Nel suddividere le funzioni del sistema immunitario in difese specifiche e aspecifiche, è logico cominciare da quelle aspecifiche, dato che costituiscono la prima linea difensiva messa in atto dall organismo. Ecco un elenco delle difese aspecifiche: Le barriere fisiche; I fagociti; La sorveglianza immunologia; Gli interferoni; Il complemento; L infiammazione; La febbre. In genere le difese aspecifiche impediscono e limitano la diffusione dei microrganismi o delle sostanze pericolose, le cosiddette tossine, che essi secernono. Le barriere fisiche: La strategia più evidente messa in atto dal nostro corpo per proteggersi da batteri, virus e altri microrganismi pericolosi è di impedire loro di penetrare nei tessuti viventi. Infatti per causare un danno, un organismo patogeno (un microrganismo responsabile di una malattia) deve penetrare nei tessuti dell organismo, cioè deve 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 3

attraversare un epitelio, ossia il tipo di tessuto che riveste le superfici esposte del corpo. La copertura epiteliale della cute ha molti strati, oltre a un rivestimento impermeabilizzante di cheratina e una rete di giunzioni che legano strettamente assieme le membrane di cellule adiacenti. La superficie esterna del corpo è anche protetta dai capelli, dai peli e dalle secrezioni ghiandolari, che offrono una certa protezione contro le abrasioni, soprattutto sul cuoio capelluto. Le secrezioni delle ghiandole sebacee e sudoripare si riversano sulla superficie della cute, esercitando un azione dilavante nei confronti di microrganismi e agenti chimici potenzialmente pericolosi. Alcune secrezioni contengono anche sostanze battericide e nelle lacrime e nella saliva sono presenti enzimi litici, come il lisozima. La pelle forma sulla superficie corporea uno strato relativamente inattaccabile, almeno finché resta integra. I tessuti epiteliali che rivestono gli organi cavi dei sistemi digerente, respiratorio, urinario e riproduttivo sono più delicati, ma costituiscono difese ugualmente efficienti. La maggior parte delle superfici del tratto digerente sono rivestite di muco, nel quale i microbi restano invischiati, e lo stomaco contiene una secrezione acida in grado di distruggere molti potenziali patogeni; il muco si muove anche lungo il rivestimento del tratto respiratorio; l urina lava le vie urinarie, e le secrezioni ghiandolari svolgono la stessa funzione nel tratto riproduttivo. I fagociti e l infiammazione: Se un batterio o un altro microrganismo patogeno si fa strada attraverso la superficie corporea e raggiunge i tessuti, incontrerà molto probabilmente una cellula fagocitaria (un fagocita). I fagociti sono cellule in grado di ingerire altre cellule o loro frammenti, o altre particelle e di distruggerli; per mezzo della fagocitosi, essi rimuovono dai tessuti non solo parti di cellule ormai logore dello stesso organismo, ma anche microrganismi patogeni. Esistono due grandi classi di fagociti: I microfagi. Sono globuli bianchi denominati neutrofili e eosinofili; sebbene normalmente si trovino nel sangue, questi fagociti possono abbandonare la circolazione sanguigna e penetrare nei tessuti che abbiano subíto una lesione o nei quali sia in corso un infezione. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 4

I macrofagi. Sono grandi cellule che derivano da globuli bianchi denominati monociti; quasi tutti i tessuti dell organismo ospitano macrofagi residenti o di passaggio. Le cellule fagocitarie sarebbero di poco aiuto se non potessero raggiungere le zone dove la loro presenza è necessaria. La strategia con la quale il nostro organismo attrae queste ed altre cellule nelle zone a rischio, come una ferita infetta, si chiama infiammazione. L infiammazione è una risposta tissutale localizzata alle lesioni. Essa produce una ben nota sensazione di gonfiore, arrossamento, calore e dolore, e può essere generata da qualsiasi agente o evento che uccida le cellule o danneggi il tessuto connettivo lasso. Quando sono stimolate da un danno tissutale locale, alcune cellule connettivali denominate mastcellule liberano nel fluido interstiziale speciali mediatori, l istamina e l eparina, che innescano il processo dell infiammazione. Queste sostanze chimiche fanno dilatare localmente i vasi sanguigni, determinando l arrivo di una maggior quantità di sangue (con le cellule di difesa) nella regione interessata. Le sostanze liberate attraggono inoltre i fagociti, facendoli concentrare nella regione della ferita o dell infezione. Le cellule e il liquido usciti dai vasi dilatati spesso si accumulano a formare una pasta giallastra, il pus. La figura illustra i diversi eventi che si verificano nel corso di un infiammazione cutanea. Essi servono a rallentare la diffusione dei microrganismi in siti distanti dalla lesione di ingresso, a prevenire la penetrazione di altri patogeni e a mettere in moto un ampia gamma di difese per sopraffare gli invasori e riparare in modo permanente il 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 5

tessuto (un processo denominato rigenerazione). Si noti che uno degli ultimi eventi del processo infiammatorio è la attivazione di difese specifiche, che verranno trattate in seguito. La sorveglianza immunologica In genere il sistema immunitario ignora le cellule normali dei tessuti dell organismo, ma attacca e distrugge quelle anormali. Il costante monitoraggio dei tessuti normali è denominato sorveglianza immunologica. Questo fenomeno vede principalmente coinvolto un tipo di cellula nota come cellula (o linfocita) NK, dove NK sta per natural killer : è una particolare varietà di linfocita. Le cellule NK sono sensibili alla presenza di antigeni sulle cellule dell organismo. In effetti, questi antigeni rappresentano un segnale come Questa membrana plasmatica è anormale. Quando le cellule NK si imbattono in questi antigeni, presenti su una cellula cancerosa o infetta da un virus, la uccidono secernendo determinate proteine che ne perforano e distruggono la membrana. Come mai allora ci si ammala di cancro? Purtroppo alcune cellule cancerose eludono questa sorveglianza, per cui si moltiplicano e si diffondono senza interferenze da parte delle cellule NK. Gli interferoni: Gli interferoni sono piccole proteine emesse da linfociti e macrofagi attivati e dalle cellule dei tessuti infettati dai virus. Questa sostanza si lega alla superficie delle cellule vicine, ancora non infette, e le induce a produrre proteine antivirali che impediranno al virus di replicarsi utilizzando il loro apparato biosintetico. Spesso questa reazione è sufficiente ad arrestare la diffusione del virus. Gli interferoni stimolano anche i macrofagi e le cellule NK a entrare in azione. Il complemento: Con il termine di complemento ci si riferisce a un gruppo di proteine del sangue che complementa, o supplementa, l azione degli anticorpi. L attivazione del complemento potenzia la fagocitosi, distrugge le membrane dei microrganismi invasori (batteri) e promuove l infiammazione. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 6

La febbre: Per febbre si intende un prolungato rialzo della temperatura corporea su valori superiori a 37 C. L ipotalamo contiene gruppi di cellule nervose che regolano la temperatura corporea e agiscono come termostato dell organismo. I macrofagi, i patogeni e le tossine batteriche sono fra gli agenti che possono resettare il termostato e causare un rialzo della temperatura corporea. Entro certi limiti, una febbre può essere benefica, poiché un rialzo della temperatura può accelerare le attività del sistema immunitario; tuttavia, la febbre alta (sopra i 40 C) può danneggiare molti sistemi d organi. 2) Le difese immunitarie specifiche Gli interferoni e le cellule NK non distinguono fra un microrganismo invasore e l altro. L immunità o resistenza specifica consiste nella resistenza a lesioni e malattie causate dalla penetrazione nell organismo di ben determinati patogeni o composti chimici estranei. Nella risposta infiammatoria, alcune parti del sistema immunitario intraprendono azioni valide contro qualunque invasore. Tuttavia, anche se una puntura a livello della cute rappresenta un tipo di lesione generica, è anche vero che virus, batteri o funghi particolari possono avvantaggiarsi della sua presenza. Perciò la reazione dell organismo a tale lesione non comporta solo lo schieramento delle difese immunitarie aspecifiche, ma anche di quelle specifiche. L immunità specifica può essere di due tipi: innata e acquisita. L immunità innata è ereditaria; è presente alla nascita e non ha alcuna relazione con precedenti esposizioni dell individuo agli antigeni implicati. Essa ci protegge da certe malattie che possono invece infettare gli animali domestici; gli esseri umani, per esempio, non sono soggetti alle stesse malattie dei pesci rossi e viceversa. L immunità acquisita è una resistenza alle infezioni conseguita dall organismo nel corso della vita. Come vedremo essa può svilupparsi in due modi diversi, passivamente o attivamente. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 7

L immunità passiva viene ottenuta somministrando ad un individuo a rischio sostanze prodotte da un altro individuo, che lo difendano da una malattia. Ciò avviene in modo naturale quando sostanze sintetizzate dalla madre proteggono il nascituro dalle infezioni che potrebbero attaccarlo. Sostanze del genere possono anche essere somministrate per combattere o prevenire un infezione. Ad esempio se, giocando a calcio, vi ferite in modo piuttosto serio e la ferita è sporca, è facile che al pronto soccorso, dopo aver cucito la ferita, vi facciano un iniezione di siero antitetanico, cioè vi iniettino, a scopo preventivo, una dose di anticorpi contro la tossina prodotta dal batterio del tetano. Se, per caso, il batterio vi ha infettato, gli anticorpi iniettati vi proteggono ed evitano che la tossina prodotta dal batterio danneggi in modo grave o irreparabile il vostro sistema nervoso. Lo stesso effetto viene conseguito con i sieri antiveleni, usati per curare una persona morsa o punta da un animale. Le iniezioni di immunoglobuline, invece, vengono praticate per aumentare la resistenza nei confronti di una possibile infezione. Il concetto essenziale è che l immunità acquisita passivamente con questi mezzi conferisce una resistenza a breve o a medio termine, al massimo della durata di qualche anno; infatti i composti che combattono le malattie prodotti fuori dal nostro corpo vengono prima o poi degradati dal nostro organismo. Nonostante questo ha un grande vantaggio: agisce in fretta. L immunità attiva, a lungo termine, è quella che il nostro corpo sviluppa con le proprie risorse. Essa si sviluppa in seguito all esposizione naturale 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 8

dell organismo a un antigene presente nell ambiente o in seguito all esposizione deliberata a tale antigene (vaccinazione). È questo il mezzo con cui ci procuriamo una protezione a lungo termine dai microrganismi invasori. Di solito questo tipo di immunità comincia a svilupparsi dopo la nascita, e viene continuamente aggiornata e ampliata via via che un individuo si imbatte in patogeni o altri antigeni ai quali non era ancora stato esposto. Come già detto una forma di immunità attiva è quella prodotta artificialmente mediante la somministrazione di vaccini per proteggere l individuo da malattie specifiche come il vaiolo. Vaccinare una persona non significa trattarla con una sostanza che permanga nel suo organismo e sia tossica per i virus o i batteri. La preparazione iniettata o ingerita è invece un antigene, cioè una parte o tutto l organismo patogeno che si vuole combattere. Perché questo trattamento riduce la probabilità di contrarre la malattia? La risposta è che, dalla parte del sistema immunitario, l individuo vaccinato ha contratto la malattia nel momento in cui gli è stato inoculato l antigene. In quell occasione gli antigeni ad es. della poliomielite sono stati presentati al suo sistema immunitario, che procede quindi a sferrare un attacco contro quel particolare invasore (le cellule B e T sono ora pronte ad attuare contro di esso una risposta immunitaria specifica). Prendere la polio, allora, non significa tanto che il poliovirus è penetrato nel nostro corpo, quanto piuttosto che esso è riuscito a danneggiarci prima che il sistema immunitario potesse liberarcene. Questo è esattamente ciò che può accadere quando il virus intatto ci invade per via naturale prima che siamo stati vaccinati. I vaccini moderni sono ottenuti con microrganismi e tossine che sono stati uccisi o alterati, in modo tale che non possano provocare la malattia o causare danni. Dopo la prima somministrazione, gli antigeni presenti sulla superficie dei microbi uccisi stimolano la produzione di plasmacellule e di cellule della memoria. Un richiamo, cioè una seconda o terza dose dello stesso vaccino, induce le cellule B della memoria a differenziarsi ulteriormente e a formare ancora più plasmacellule e cellule della memoria. L immunizzazione attiva prodotta da vaccinazione è un processo lento, che richiede un richiamo e parecchie settimane di tempo per la formazione di un sufficiente numero di cellule della memoria e il raggiungimento di un adeguato livello di protezione. Tuttavia, l immunità così prodotta permane per alcuni anni o, in certi casi, anche per tutta la vita. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 9

I vaccini costituiscono la migliore strategia per combattere le malattie infettive serie, che non possono essere prevenute o curate con altri mezzi. Disgraziatamente molti virus, come i vari ceppi dell influenza, e anche alcuni batteri, modificano le loro molecole superficiali così rapidamente da evadere l immunizzazione attiva, ed è per questo che la vaccinazione antinfluenzale non è più efficace l anno successivo. L essenziale è che, in un organismo vaccinato contro la poliomielite, il poliovirus è pressoché impotente; non impotente a penetrare nel nostro corpo, ma impotente a farci del male, giacché ora il nostro organismo è pronto a combattere. 2.1) Le cellule e le molecole coinvolte nella risposta immunitaria Le cellule: Tra i diversi tipi di globuli bianchi che cooperano nella difesa immunitaria, i linfociti costituiscono la forza trainante. Linfocita significa cellula della linfa e in effetti queste cellule passano la maggior parte della loro vita nei tessuti linfatici. Vi sono due tipi principali di linfociti: i linfociti B, che producono e secernono proteine dette anticorpi, e i linfociti T, che, a seconda del tipo, uccidono direttamente le cellule estranee o regolano l attività di altri linfociti. Un altra classe di globuli bianchi che interviene nella risposta immunitaria è rappresentata dai macrofagi, che prima stimolano i linfociti ad attaccare gli invasori e poi fanno pulizia, consumando i detriti prodotti dal lavoro dei linfociti stessi. Le molecole: Nella difesa immunitaria sono implicate anche numerose molecole, le più note delle quali sono gli anticorpi, proteine con funzione protettiva prodotte dai linfociti B, che le secernono nel sangue e nella linfa. Cellule B diverse producono anticorpi di forma leggermente diversa. Durante una risposta immunitaria, particolari anticorpi si legano in modo specifico a determinati antigeni: in questo modo, contemporaneamente, l anticorpo riconosce l invasore e lo marca in modo che possa essere eliminato. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 10

Un agente patogeno può anche avere diversi antigeni: il rivestimento esterno di molti virus, batteri, funghi o parassiti di grandi dimensioni contiene numerose proteine in grado di agire come antigeni. Un altro tipo di molecole importanti nella difesa sono le interleuchine, fattori di crescita proteica, secreti da alcune cellule immunitarie, che stimolano o ritardano la divisione o il differenziamento di altre cellule immunitarie, attuando così una forma di comunicazione tra le cellule immunitarie stesse. 2.2) L immunità umorale e l immunità cellulare Le resistenze immunitarie specifiche comprendono due componenti fondamentali. La prima è la cosiddetta immunità umorale, o immunità mediata da anticorpi, la seconda è l immunità cellulare, o immunità mediata da cellule. L azione di entrambi questi sistemi di difesa comincia a livello dello stesso sito, in quanto i linfociti rappresentano la base da cui hanno origine le cellule chiave di entrambi i sistemi. Tutti i globuli bianchi hanno origine nel midollo osseo e i linfociti non fanno eccezione. Alcuni di essi, tuttavia, migrano nel timo, una ghiandola che si trova sopra il cuore, dove si differenziano dando luogo ai principali elementi dell immunità cellulare, i linfociti T, o più semplicemente le cellule T (dove T sta a indicare la loro origine dal timo). Il drenaggio dei liquidi extracellulari: il sistema linfatico Nel frattempo, i linfociti che rimangono nel midollo osseo possono svilupparsi nei linfociti B, gli elementi fondamentali dell immunità anticorpale, mediata da anticorpi. Spessissimo le cellule B e T mature sono localizzate negli organi del sistema linfatico, 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 11

per esempio la milza e i linfonodi, dove si preparano a legarsi agli invasori che eventualmente penetrano nel sistema. Ci si deve immaginare il sistema linfatico come un sistema di vasi che drenano i fluidi extracellulari (il fluido interstiziale) per reimmetterli nel sistema circolatorio. Mentre questi fluidi percorrono il sistema linfatico, passano attraverso gli organi linfatici, che sono pieni di cellule immunitarie. Ecco perché quando ci si ammala i linfonodi si ingrossano: in tali circostanze essi contengono quantità superiori alla norma di cellule immunitarie, impegnate a combattere l infezione. 2.2.1) L immunità mediata da anticorpi: Come si può immaginare il protagonista dell immunità mediata da anticorpi (o anticorpale) è l anticorpo; questo può essere definito come una proteina circolante prodotta dal sistema immunitario, capace di legarsi a un particolare antigene (più precisamente è una proteina globulare e viene perciò chiamato anche immunoglobulina). Da questa definizione è evidente che anticorpi e antigeni sono intimamente collegati, a tal punto, che uno prende il nome dall altro; il termine antigene, infatti, non è che una forma abbreviata per dire sostanza in grado di generare anticorpi. In prima approssimazione, un dato anticorpo si legherà a un determinato antigene e a nessun altro. Ferma restando la loro capacità di legame, gli anticorpi possono presentarsi in due modi: anzitutto come recettori superficiali delle cellule B che, con una comune forma base a Y, si estendono verso l esterno dalla membrana plasmatici di tali cellule; in secondo luogo, come molecole prodotte dalle cellule B e liberamente circolanti nel sangue. Considerati nella loro forma di recettori, gli anticorpi sono denominati anche recettori antigenici. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 12

La grande specificità del legame anticorpo-antigene consente di usare queste molecole come un potente mezzo per la diagnosi di molte malattie infettive, tra cui, per esempio, l epatite virale e l AIDS. Se infatti un virus, come quello dell AIDS, penetra nel corpo di una persona, l organismo comincia subito a produrre anticorpi specifici contro quel virus, e dopo poco tempo questi anticorpi possono essere identificati nel sangue: si dice allora che la persona in questione è sieropositiva per quel particolare virus. Chiunque sia stato esposto al contagio da parte del virus HIV risulta sieropositivo. Sfortunatamente questi anticorpi non riescono a proteggere l organismo perché il virus dell AIDS penetra nelle cellule, dove gli anticorpi non possono raggiungerlo: se una persona, però, sa di essere sieropositiva, può sottoporsi a terapie per rallentare la replicazione del virus e ritardare la progressione della malattia, che quando si manifesta è, purtroppo, sempre fatale. Esistono classi diverse di anticorpi, specializzati nel raggiungere parti del corpo diverse o in differenti attività difensive. Una di queste classi di anticorpi, denominata IgG (o immunoglobuline G), molto efficiente nell eliminazione di virus e batteri, costituisce la componente principale delle gammaglobuline, che vengono separate dal sangue mediante opportune tecniche di frazionamento e possono essere iniettate per fornire una protezione immediata. Le IgG sono gli unici anticorpi che possono attraversare la placenta e raggiungere il feto. Un altra classe di anticorpi, le IgA, ha caratteristiche diverse, che consentono a queste molecole di penetrare facilmente nelle secrezioni corporee come la saliva, le lacrime, e il latte: questi anticorpi forniscono, per esempio, una resistenza temporanea alle infezioni nei bambini allattati al seno. Una terza classe di anticorpi, le IgE, si lega a cellule specializzate situate nella pelle e nelle mucose, e può contribuire, oltre che a combattere le infezioni, a scatenare quei fenomeni irritativi noti come allergie. Le cellule B: Ogni linfocita B porta sulla sua membrana circa 100 000 copie della molecola di anticorpo che è in grado di secernere quando viene stimolato da un determinato antigene. Ogni linfocita B, tuttavia, porta solo un tipo di anticorpo. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 13

Nel nostro corpo vi sono milioni di cellule B differenti che circolano nel sangue o nella linfa o stazionano nei linfonodi -, ciascuna delle quali è in grado di rispondere a un diverso antigene. Quando un antigene penetra all interno del corpo, la sua molecola si lega agli anticorpi presenti sulla superficie di una particolare cellula B, quelli che hanno un sito di legame di conformazione adatta. Questo stimola la cellula B a dividersi rapidamente e a proliferare quindi in un clone di cellule tutte identiche, discendenti dalla stessa cellula madre; in circa 10 giorni una singola cellula B può produrre un clone di 1000 cellule figlie. A un certo punto, alcune cellule figlie smettono di dividersi e si differenziano in plasmacellule, che si mettono a fabbricare anticorpi. Le plasmacellule impiegano tutte le loro risorse nella produzione di anticorpi, e muoiono dopo pochi giorni. Altre cellule del clone, però, non si differenziano immediatamente e diventano cellule B della memoria, in grado di sopravvivere mesi o anni. Come la cellula B originaria, le cellule della memoria possono venire stimolate a dividersi e a differenziarsi in plasmacellule dallo stesso antigene che aveva scatenato la prima risposta. La struttura e la formazione degli anticorpi: Come già detto gli anticorpi hanno una forma che ricorda vagamente una Y. Ciascuna di queste molecole ha due siti a cui si legano gli antigeni a essi complementari; dalla parte opposta, invece, la molecola stimola i macrofagi o le proteine del complemento ad attaccare e distruggere l intero complesso anticorpo-antigene. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 14

Tutte le molecole anticorpale sono composte da due tipi di catene polipeptidiche, denominate catena pesante e catena leggera in base alle dimensioni. Le immunoglobuline più abbondanti, quelle della classe IgG (immunoglobuline G), sono formate da due catene leggere e due pesanti, unite da legami covalenti. Ciascuna delle catene contiene una regione costante (C), la cui sequenza amminoacidica è la stessa in tutte le immunoglobuline di un dato animale, e una regione variabile (V), cioè diversa da un anticorpo all altro. Sono le differenze della regione variabile che determinano la specificità dell anticorpo per il suo antigene. La presenza di due diverse catene amminoacidiche (leggera e pesante) rende possibile una grande quantità di anticorpi, combinando un numero molto più ridotto di polipeptidi. I geni delle catene polipeptidiche degli anticorpi derivano da un processo di riarrangiamento che ne determina l enorme varietà La capacità di produrre svariati milioni di anticorpi diversi poneva in passato un interrogativo difficile: come poteva una cellula contenere l enorme quantità di DNA necessaria per tanti milioni di geni? La risposta sta nel fatto che le catene anticorpale sono identiche per la parte C (nell ambito di ciascuna categoria, leggera o pesante) ma estremamente diversificate nella parte V. Ogni catena polipeptidica è codificata da geni separati, un gene C e alcuni geni della regione V, che si riorganizzano a formare un gene unico e continuo che specifica la sequenza di amminoacidi di un intera catena leggera o pesante. Il DNA di un particolare cromosoma contiene un unico gene C e svariati geni della regione variabile, tutti diversi; durante il processo di riarrangiamento, che avviene mentre le cellule B maturano nel midollo osseo, l unico gene C e alcuni geni della regione V si spostano in modo da trovarsi vicini e da questi geni combinati si forma un solo RNA messaggero (mrna). L mrna viene quindi tradotto in un polipeptide la cui sequenza amminoacidica contiene una parte C e una parte V. Grazie a questo meccanismo, una persona riesce a produrre un numero impressionante di anticorpi diversi con una quantità minima di informazione genetica. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 15

L antigene seleziona un clone di linfociti, determinando la produzione di anticorpi complementari e una specifica memoria immunitaria Le cellule B, una volta formate, costituiscono una popolazione che possiede milioni di specificità diverse. L intrusione di un particolare antigene nel corpo attiva solo le cellule B specifiche per quell antigene, che sono indotte a proliferare, formano un clone di cellule produttrici di anticorpi (plasmacellule). Questo processo di selezione clonale, con cui si generano anticorpi specifici in seguito all esposizione all antigene, consta dei seguenti stadi fondamentali: 1. Ogni cellula B viene determinata per la produzione di un solo tipo di anticorpo. Durante lo sviluppo embrionale, i riarrangiamento del DNA destinano le cellule B ciascuna alla produzione di un tipo ben preciso di molecola anticorpale; da quel momento ogni cellula include alcune molecole anticorpali nella propria membrana plasmatica, lasciando ben esposto il sito di riconoscimento dell antigene. Tutta la gamma di cellule produttrici di anticorpi che l individuo possiede è quindi già presente nei tessuti linfoidi prima della stimolazione da parte di un antigene. Il sistema immunitario è in grado di rispondere praticamente a qualunque tipo di antigene cui una persona eventualmente si esponga, anche se la maggior parte di queste cellule protettive non verrà mai chiamata in causa nel corso della vita di un individuo; 2. Quando l antigene seleziona una certa cellula B, induce la produzione di anticorpi. Gli antigeni che entrano nel corpo innescano la produzione degli anticorpi loro complementari selezionando la cellula che produce l anticorpo giusto. Supponiamo che un virus entri nell organismo e sia fagocitato da un macrofago, che lo digerisce e ne dispone i frammenti sulla superficie della sua membrana. In questo modo alcuni antigeni virali vengono presentati a una cellula B che porta esposti alla superficie gli anticorpi corrispondenti. Le due cellule entrano in contatto tra loro grazie al legame tra antigene e anticorpo e questo incontro attiva la cellula B, che comincia a dividersi e a formare un clone con una certa specificità, quella complementare all antigene. Quasi tutte le cellule derivanti da questa attivazione si differenzieranno in plasmacellule che secernono molecole anticorpali capaci di combinarsi con l antigene. L intervallo di tempo che intercorre tra l esposizione all antigene e la 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 16

produzione di anticorpi a un livello sufficiente a proteggere l individuo oscilla tra i 10 e 14 giorni: è in questo periodo che si sviluppano le malattie. 3. La memoria immunologica garantisce l immunità a lungo termine. Alcune cellule B non producono anticorpi, ma restano nei tessuti linfoidi come cellule di memoria, in grado di rispondere rapidamente in futuro se l antigene si ripresenta nell organismo. Benché le plasmacellule muoiano una volta eliminato lo stimolo antigenico, le cellule di memoria persistono anche per anni, garantendo la possibilità del richiamo immunologica. Se stimolate dallo stesso antigene, le cellule di memoria mettono in atto la risposta protettiva nell arco di alcune ore anziché di alcuni giorni, quelli necessari nella prima risposta; di conseguenza l invasore viene eliminato ancor prima di causare i sintomi patologici. Dunque il primo incontro con un patogeno può dar luogo alla malattia conclamata, ma i sopravvissuti rimangono immuni da infezioni successive (immunità attiva). 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 17

Il sistema immunitario è in grado di distinguere gli antigeni estranei da quelli del proprio organismo, verso i quali è tollerante Il sistema immunitario deve essere capace di distinguere tra le sostanze che sono penetrate nel corpo dall esterno e quelle che appartengono all organismo. In altre parole esso deve evitare di innescare una risposta immunitaria contro i propri antigeni, mantenendo allo stesso tempo la capacità di attaccare le sostanze estranee. Il sistema immunitario diventa tollerante ai propri tessuti attraverso un processo non ancora completamente chiaro di delezione clonale, cioè di eliminazione di tutte le cellule B e T che reagirebbero contro i tessuti dell organismo. Tuttavia in certi casi la tolleranza immunitaria viene a mancare e si instaura una situazione di autoimmunità, cioè di reazione immunitaria contro se stessi. L incompatibilità tra gruppi sanguigni nelle trasfusioni è dovuta all azione di anticorpi Gli anticorpi sono anche le sostanze responsabili dell incompatibilità tra donatore e ricevente nelle trasfusioni di sangue. Gli alleli del sistema AB determinano la presenza di particolari sostanze (antigeni A o B) sulla superficie dei globuli rossi. Il plasma degli individui appartenenti a un gruppo sanguigno contiene anticorpi diretti contro l antigene alternativo: il plasma dei soggetti di gruppo A contiene anticorpi anti-b e viceversa; il sangue di gruppo AB non contiene anticorpi e quello di gruppo 0 contiene sia anticorpi anti-a sia anticorpi anti- B. Il motivo per cui gli individui possiedono questi anticorpi, anche se non hanno mai ricevuto una trasfusione di sangue, è che gli antigeni A e B sono simili ad antigeni batterici molto comuni, ai quali l organismo viene sicuramente esposto. In un individuo si instaura una tolleranza verso il proprio antigene sanguigno, dovuto all eliminazione dei linfociti che reagirebbero contro di esso; restano, invece, gli anticorpi diretti contro l antigene assente. Nelle trasfusioni di sangue è quindi necessario tener conto del tipo di anticorpi presenti nel plasma del ricevente. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 18

Meccanismo d azione degli anticorpi: In primo luogo, poiché gli anticorpi si legano agli antigeni del patogeno, possono in certi casi impedire che esso si leghi a qualsiasi altra cosa, e in tal modo ne arrestano la diffusione. Fra anticorpi e antigeni può anche aver luogo una reazione di agglutinazione, con la formazione di un complesso antigene-anticorpo che inattiva l invasore. Infine, il legame con l anticorpo può innescare l attività di altre componenti del sistema immunitario, le proteine del complemento. Il complemento può infatti legarsi a un anticorpo solo quando esso è legato a un antigene; questo doppio legame mette in moto una produzione, a cascata, delle diverse proteine del complemento; le ultime di questa cascata aprono falle nelle pareti cellulari dei batteri invasori. 2.2.2) L immunità mediata da cellule: Per quanto spettacolare, l immunità anticorpale è anche limitata, giacché funziona esclusivamente verso organismi e molecole che un altro organismo riconosce come estranei a sé. Il fatto è che molti virus (tanto per fare un esempio) riescono a invadere cellule dell organismo, che quindi diventano esse stesse parte del problema. Per affrontare questa minaccia, il corpo ha sviluppato, nel contesto dell immunità acquisita, un altra linea difensiva: l immunità cellulare, o mediata dalle cellule. Protagonista di questa immunità è il linfocita T, o cellula T, che riconosce come bersagli le cellule infette o anormali, tramite proteine di superficie dette recettori delle cellule T, molecole simili ad anticorpi immerse nella membrana plasmatica. Tipi di cellule T e loro funzionamento: Esistono diverse varietà di linfociti T: tra esse ricordiamo le cellule T citotossiche (o linfociti T killer), i linfociti T helper, i linfociti T soppressori (o suppressor)e i linfociti T effettori (o cellule T effettrici). I recettori e i corecettori: Anche le cellule T hanno la capacità di legarsi ad antigeni specifici: questa capacità dipende dalla presenza, sulla superficie delle cellule T, di una particolare proteina 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 19

(che non è un anticorpo) che funge da recettore, a cui sono associati vari tipi di corecettori. Il virus HIV riesce a infettare le cellule T del tipo CD4 + perché, disgraziatamente, utilizza proprio questo loro particolare corecettore come un grimaldello per entrare nella cellula. Il complesso maggiore di istocompatibilità: I recettori delle cellule T si legano agli antigeni solo quando questi vengono loro offerti, da un macrofago o da un altro tipo di cellula immunitaria, unitamente a una proteina del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Queste proteine sono presenti in tutte le cellule dell organismo, e ogni individuo ne presenta una combinazione particolare: si tratta cioè di vere e proprie impronte digitali cellulari, che consentono al sistema immunitario di distinguere il self dal nonself. La compatibilità tra il donatore e il ricevente, che consente o meno di effettuare trapianti di organi, si riferisce proprio a simili combinazioni di queste proteine: se infatti le proteine di istocompatibilità sono diverse, le cellule T riconoscono che il tessuto trapiantato non è self e lo attaccano. Le strategie per ridurre la probabilità del rigetto del trapianto sono parecchie, e tendono sia a minimizzare l estraneità del trapianto sia a sopprimere il meccanismo di rigetto: Si sceglie un donatore compatibile con il ricevente, verificando che le proteine di superficie delle cellule del donatore (gli antigeni di istocompatibilità) corrispondano quanto più possibile a quelle del ricevente. Quanto maggiore è la corrispondenza, tanto minore è la probabilità di un rigetto. Tuttavia il rischio è sempre presente, dato che non esistono al mondo due persone che abbiano tutti gli antigeni di istocompatibilità identici, fatta eccezione per i gemelli monovulari; Il soggetto che riceve il trapianto viene trattato con farmaci (come la ciclosporina, un composto di origine fungina) che sopprimono l immunità mediata da cellule e quindi riducono le capacità di rigetto del trapianto. Anche se oggi questi farmaci sono piuttosto efficaci, la soppressione del sistema immunitario rende l organismo ricevente molto vulnerabile alle infezioni. Cellule T citotossiche, helper, suppressor, effettrici: 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 20

Esistono diversi tipi di cellule T, che svolgono ruoli diversi nella risposta immunitaria, e che interagiscono tra loro in vario modo. Circa metà delle cellule T sono cellule T citotossiche, e sono in grado di secernere enzimi distruttivi o altre sostanze che perforano la membrana delle cellule che presentano proteine MHC o antigeni estranei sulla loro superficie, comprese quelle dei tessuti trapiantati, le cellule alterate da infezioni o le cellule tumorali. L altra metà delle cellule T, anziché eliminare direttamente o indirettamente gli antigeni, regola l attività delle altre cellule immunitarie secernendo molecole come le interleuchine o l interferone: sono le cellule T helper, a cui appartengono le cellule CD4 +, che comunicano con le cellule B e con le altre cellule T e le inducono a entrare in azione e, inoltre, incrementano l efficacia di altri linfociti (i B e T citotossici), secernendo attivatori immunitari (ad es. l interleuchina II). La necessaria presenza di queste cellule per dare il via alle reazioni immunitarie è una specie di dispositivo di sicurezza per evitare reazioni immunitarie accidentali contro i propri tessuti. Le cellule T suppressor, invece, riducono o interrompono la risposta immunitaria. Infine, le cellule T effettrici liberano sostanze solubili che attraggono altre cellule difensive nell area della stimolazione. Tali sostanze attivano le cellule man mano che arrivano, ad esempio rendendo più aggressivi i macrofagi, che acquistano maggior efficienza distruttiva nell ingoiare materiali estranei. Esempio di immunità mediata da cellule: I macrofagi come cellule che espongono l antigene Una cellula dell organismo che sia stata infettata da un virus secerne un interferone. Esso agisce come un segnale chimico che avverte Qui c è una cellula infetta : il risultato è un attacco da parte delle cellule NK e dei macrofagi. In realtà, a questo punto i macrofagi hanno una duplice funzione. Anzitutto, essi inglobano per fagocitosi le cellule infette; poi esibiscono sulla propria superficie alcuni frammenti proteici del virus invasore, che svolgeranno una funzione antigenica. Quando i macrofagi assumono questo ruolo, sono a volte indicati come APC (antigenpresenting cell). 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 21

All APC si lega una cellula T helper. Come avviene spesso nel sistema immunitario, questo legame ha un carattere molto specifico: l APC presenta infatti il frammento di proteina virale all interno di una delle proprie proteine di membrana e la cellula T helper si lega all APC solo se l antigene virale è legato a tale proteina del sé dell APC. Ciò rende questo sito di legame unico sotto due punti di vista: solo uno specifico invasore causerà la creazione di quel sito, e solo una varietà, fra i milioni di cellule T helper presenti nell organismo, si legherà con esso. Ancora una volta siamo di fronte a un immunità straordinariamente specifica, questa volta mediata da cellule. Dopo il legame con il linfocita T helper, anche l APC emette una proteina, l interleuchina-1, che contribuisce all attivazione delle cellule T helper. Il ruolo delle cellule T helper nella reazione immunitaria Le cellule T helper così attivate secernono un altra proteina, l interleuchina-2, che mette in moto diversi altri processi. Anzitutto, essa stimola la produzione di cloni di cellule T helper e T killer; questi cloni comprendono non solo cellule attive, ma anche altre che fungono da depositarie della memoria immunitaria, con il compito di proteggere l organismo da future invasioni. In secondo luogo, la sintesi di interleuchina-2 stimola anche la produzione di linfociti T soppressori, che si moltiplicano più lentamente dei linfociti killer. Alla fine, quando la guerra all infezione si è conclusa, i linfociti soppressori inibiscono la produzione di altri linfociti killer. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 22

In terzo luogo, l interleuchina-2 contribuisce a attivare l immunità mediata dalle cellule B (stimolando la produzione di cloni). Ma in tutto questo trambusto, dov è la lotta all invasore? La risposta sta nel clone delle cellule T killer, che si chiamano così per ottimi motivi: servendosi infatti dei loro speciali recettori, esse si legano alle cellule vittime dell infezione e ne bucano la membrana, causando la lisi della cellula. Si noti che le cellule killer non si legano agli APC come fanno i linfociti T helper, ma alle cellule dell organismo infette, il che spiega perché si parla di immunità cellulare. In ultima analisi, si tratta di un lavoro di pulizia che chiama in azione non solo gli anticorpi, ma anche diversi tipi di cellule. La Figura 2.38 mostra come, insieme alle difese aspecifiche, i due sistemi l immunità anticorpale e quella cellulare cooperano alla protezione dell organismo. 3) La regolazione immunitaria: Le malattie autoimmuni: La perdita della tolleranza nei confronti del self porta alle malattie autoimmuni, in cui il sistema immunitario reagisce contro cellule e tessuti che appartengono all organismo stesso. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 23

Alcuni esempi di malattie autoimmuni sono l artrite reumatoide, una malattia che affligge molte persone anziane, in cui le articolazioni, soprattutto delle mani e dei piedi, diventano gonfie e doloranti, e la sclerosi multipla, una malattia degenerativa del sistema nervoso in cui il sistema immunitario reagisce nei confronti della mielina, la sostanza che circonda e protegge le cellule nervose. In alcune forme di diabete, il sistema immunitario distrugge le cellule del pancreas che producono insulina, e ciò provoca la carenza di questo ormone nel sangue e una conseguente grave alterazione del metabolismo. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 24

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La gravidanza: La gravidanza rappresenta un interessante eccezione al meccanismo di riconoscimento degli antigeni estranei e alla loro eliminazione da parte del sistema immunitario. L embrione, contenente anche una parte delle proteine di istocompatibilità del padre, si annida nell utero. Come mai, allora, il corpo della madre non rigetta l embrione, che le è per metà estraneo? In effetti, l utero costituisce un organo con caratteristiche particolari dal punto di vista immunologica: anche durante la gravidanza, il corpo della madre rigetta un trapianto di tessuti fetali in qualunque parte del corpo, ma non in quella. Non si sa ancora come faccia l embrione a difendersi dal sistema immunitario della madre, ma si tratta sicuramente di un metodo piuttosto complicato, preciso ed efficiente, visto che è capace di proteggere una minuscola passerella di cellule dal potente sistema immunitario materno. Nonostante questa protezione, tuttavia, capita qualche volta che il feto venga attaccato. In circa una coppia su 15 vi è incompatibilità Rh, una situazione che può dare luogo a una grave e pericolosa anemia del neonato, la malattia emolitica. La maggior parte delle persone ha antigeni Rh sulla membrana dei globuli rossi, cioè è Rh positiva; alcune persone, però, sono prive di questi antigeni e quindi sono Rh negative. Quando un uomo Rh + e una donna Rh - hanno un figlio, questo può essere Rh + ; se, durante il parto, alcuni globuli rossi del bambino si mescolano col sangue della madre, i loro antigeni Rh inducono il sistema immunitario della madre a produrre anticorpi anti-rh. Questo non arreca alcun danno al neonato perché occorrono alcuni giorni prima che tali anticorpi si formino. Il problema può sorgere, invece, nelle gravidanze successive, dato che, ora, gli anticorpi anti-rh sono già presenti nel sangue materno: questi possono quindi attraversare la placenta e, se il nuovo feto è anch esso Rh +, attaccarne i globuli rossi causando anemia, danni cerebrali o addirittura la morte. Per prevenire questa situazione a rischio, si iniettano nella madre, subito dopo il primo parto, anticorpi anti-rh (chiamati Rhogam). Questi si legano agli antigeni Rh dei globuli rossi fetali eventualmente penetrati nella circolazione materna durante il parto, ricoprendoli e impedendo loro di stimolare il sistema immunitario materno. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 26

4) Adattamento ed evoluzione: il filo conduttore: Che un organismo sia capace di difendersi dalle continue aggressioni di microbi pericolosi è certamente un bel vantaggio selettivo su coloro che invece sono vulnerabili. La selezione naturale favorisce la sopravvivenza e la riproduzione di organismi in grado di proteggersi da questi nemici invisibili. Tuttavia un sistema immunitario raffinato come il nostro è una conquista evolutiva piuttosto recente. Benché gli invertebrati possiedano cellule fagocitarie e altri meccanismi per resistere agli agenti infettivi, le loro difese mancano della elevata specificità delle difese degli organismi superiori. Sistemi immunitari che producono anticorpi specifici e risposte cellulari si trovano solo nei vertebrati; anche tra questi ultimi si nota comunque un notevole aumento di complessità lungo la scala zoologica, che raggiunge attualmente il suo massimo negli uccelli e nei mammiferi. 04.10.2005 IL SISTEMA IMMUNITARIO 27

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