Predisposizioni legate alla razza e malattie ereditarie dell occhio del cane Patologie genetiche Corso di Laurea TAAEC Giovanni Barsotti Dipartimento di Scienze Veterinarie- Università di Pisa Dopo l uomo il cane è la specie dove sono state identificate più malattie su base genetica Le malattie oculari sono le patologie genetiche più frequenti nel cane seguite da: Ø Malattie metaboliche Ø Nefropatie Ø Neuropatie Ø Malattie cardiovascolari Ø Patologie scheletriche 1
Le malattie oculari su base genetica possono essere: 1. Malattie ereditarie : identificata la mutazione genica che causa la patologia 2. Malattie familiari o con predisposizione di razza: quando si suppone la base genetica 3. Malattie congenite*: sono presenti alla nascita e si suppone l origine ereditaria * Meglio definite congenite con predisposizione di razza per distinguerle dalle forme congenite non su base genetica Su cosa ci basiamo??? La maggior parte delle conoscenze scientifiche in questo ambito sono raccolte in questi due volumi 2
Le malattie genetiche oculari sono aumentate perché: 1. È aumentato il grado di controllo medico 2. Restrizione del flusso genetico tra le razze (consanguineità) Caratteristiche principali delle oculopatie ereditarie 1. Variabilità categorica (sano, portatore, malato) 2. Caratteri controllati prevalentemente da un solo gene (monogeniche) 3. L espressione fenotipica del carattere dipende solo dal genotipo (non sono influenzate da fattori ambientali) 4. Per molte malattie oculari si suppone la base genetica ma non si conosce la modalità di trasmissione e non è stata individuata la mutazione Trasmissione genetica delle oculopatie Aa = malato fenotipo evidente AA = malato fenotipo evidente Autosomica dominante: aa = sano Ø Animale malato ha almeno un genitore malato Ø Sono colpiti entrambi i sessi Ø Il figlio di un malato ha il 50% di possibilità di essere malato Autosomico recessivo: Ø I malati sono di solito figli di non malati Aa = sano portatore AA = sano aa = soggetto malato Ø Aumento della prevalenza della malattia con la consanguineità Ø Colpiti entrambi i sessi Legata al sesso (X-linked): Ø Malati i maschi Ø Genitori sono sani XXa = sano portatore XX = sano XaY = soggetto malato Ø Le femmine possono essere malate se si accoppia padre malato con femmina eterizigote 3
Trasmissione autosomica recessiva Trasmissione autosomica dominante 4
Trasmissione legata al sesso X-linked di tipo recessivo Principali complicazioni nell eredità patologica delle oculopatie 1. Insorgenza tardiva di alcune oculopatie 2. Penetranza incompleta (il genotipo non si manifesta nel fenotiopo in una certa % di soggetti) 3. Espressività variabile (gravità della forma clinica variano da soggetto a soggetto) 5
Più importanti oculopatie ereditarie o con predisposizione di razza congenite 1. Glaucoma 2. Persistenza del vitreo primario iperplastico/ tunica vasculosa lentis (PHPV/PHTVL) 3. Displasia retinica 4. Collie eye anomaly 5. Cataratta ereditaria congenita Più importanti oculopatie ereditarie o con predisposizione di razza 1. Cataratta non congenita 2. Lussazione della lente 3. Degenerazione retinica ereditaria In Italia presente un programma di prevenzione delle oculopatie di probabile origine genetica nel cane sostenuto da FSA-SOVI Il programma prevede visite oculistiche periodiche (ogni 12 mesi) nei riproduttori eseguite da medici veterinari accreditati In caso di diagnosticata patologia di presunta origine genetica l orientamento è: 1. Riproduzione opzionale per le malattie che non hanno impatto sul benessere 2. No riproduzione: è una malattia che altera il benessere animale e il soggetto non deve essere riprodotto 3. No riproduzione: come sopra ma non deve essere riprodotto il soggetto affetto, i suoi parenti o la sua progenie 6
MALATTIE DELLE PALPEBRE Sono malattie con modalità di trasmissione di tipo poligenico; in alcuni casi i difetti sono contemplati dalla standard di razza; Sono associate alla conformazione della testa del cane Entropion Entropion superiore/trichiasi Ectropion Ectropion /fessura palpebrale troppo lunga Entropion Razze più colpite: chow-chow, shar-pei, San Bernardo, Mastino napoletano, Cocker, Labrador; Rottweiler Riproduzione opzionale, no riproduzione nelle forme gravi 7
Entropion/trichiasi palpebra superiore Riproduzione opzionale, no riproduzione nelle forme gravi Ectropion Boxer, Alano, San Bernardo, Cocker Spaniel. Riproduzione opzionale 8
Ectropion-macroblefaria Bloodhound, San Bernardo, Alano Riproduzione opzionale DISTICHIASI Riproduzione opzionale 9
Prolasso della ghiandola della terza palpebra: occhio a ciliegia Predisposizione di razza nei brachicefali, probabilmente di origine genetica; lassità del legamento che unisce la ghiandola alla periorbita La ghiandola non deve essere amputata Riproduzione opzionale CHERATITE SUPERFICIALE CRONICA Forma infiammatoria bilaterale e progressiva della cornea che può essere causa di perdita della funzione visiva. È una patologia immunomediata e influenzata dalle radiazioni ultraviolette. Evolve fino a interessare tutta la cornea che secondariamente si pigmenta causando perdita del visus. 10
Elevata prevalenza nel Pastore Tedesco dove è stata suggerita una trasmissione autosomica recessiva con espressione variabile Età d insorgenza 1-6 anni, prima insorge e peggiore è la prognosi per la funzione visiva Altre razze predisposte: Airedale Terrier, Pastore Belga, Dalmata, Greyhound, Pointer inglese, Pinscher, Siberian Husky No riproduzione dei soggetti affetti PLASMOMA DELLA TERZA PALPEBRA Forma infiammatoria bilaterale e progressiva della terza palpebra. È una patologia immunomediata. Predisposizione di razza nel Pastore Tedesco, nel Pastore Belga nel Borzoi e nello Springer Spaniel inglese Riproduzione opzionale 11
DISTROFIE CORNEALI Anatomia della cornea: Epitelio Stroma (90%) Membrana del Descemet Endotelio Tre tipi di distrofie: Distrofia dell epitelio corneale/membrana basale Distrofia dell endotelio corneale Distrofia stromale cristallina Distrofia dell epitelio corneale/membrana basale Determina la cosiddetta ulcera indolente o erosione corneale persistente Lo strato corneale colpito è quello epiteliale e soprattutto la zona di giunzione tra lo strato basale dell epitelio e la sua membrana basale: carenza di emidesmosomi La lesione che ne consegue è un erosione epiteliale che non tende a guarire spontaneamente 12
Le razze predisposte sono: Boxer, WHWT, Boston terrier, Bulldog inglese, Cocker, Fox terrier, Pastore Tedesco, Golden retriever, Barboncino, Rottweiler, Samoiedo e altre. Riproduzione opzionale Distrofia dell endotelio corneale Il difetto corneale è localizzato a livello endoteliale: alterata permeabilità dell endotelio che determina un progressivo edema corneale che esita in perdita più o meno totale della funzione visiva Razze predisposte: Boston Terrier, Boxer, Chihuahua, American cocker spaniel (probabile autosomico dominante), Pinscher No riproduzione 13
Distrofia stromale cristallina Il danno corneale è nei fibroblasti dello stroma anteriore nei quali si depositano colesterolo e fosfolipidi. Ne esita un opacità corneale a sede centrale o paracentrale solitamente non progressiva, in assenza di qualsiasi segno di flogosi corneale. Razze predisposte: collie a pelo lungo, siberian husky (autosomico recessivo con espressione variabile); beagle; golden retriever e altre Riproduzione opzionale GLAUCOMA Il glaucoma è un aumento della pressione intraoculare con valori pressori superiori a quelli compatibili al normale mantenimento fisiologico dell occhio e della sua attività. Determina perdita della funzione visiva Il glaucoma ereditario (anomalia anatomica) insorge come monolaterale. L occhio controlaterale sviluppa glaucoma nel 50% dei casi entro 2 anni Nella maggior parte dei casi è causato da un anomalia dell angolo irido-corneale già presente alla nascita, l aumento della pressione però si manifesta nei soggetti adulti Autosomico dominante nel Welsh springer spaniel; non definito nelle altre razze Autosomico recessivo nel Beagle: glaucoma ad angolo aperto No riproduzione soggetti affetti 14
La razza Beagle è l unica nella quale è stata accertata l origine genetica del glaucoma: scoperta la mutazione genica del glaucoma ad angolo aperto; in tutte le altre razze si suppone che il problema sia genetico CATARATTA La cataratta è un opacità della lente che insorge a seguito di cambiamenti patologici nella composizione delle proteine del cristallino o in una rottura della disposizione delle fibre La cataratta ereditaria (detta anche giovanile perché solitamente compare prima di 6 anni di vita) è la forma più comune di cataratta nel cane e nella maggior parte dei casi è bilaterale anche se talvolta con progressione asimmetrica Esiste una forma di cataratta ereditaria di tipo congenito in alcune razze (osservabile prima delle 8 settimane di vita) Le forme più comuni sono quelle non congenite 15
Nella maggior parte delle razze la modalità di trasmissione non è definita. Si presume che sia prevalentemente autosomica recessiva. No riproduzione nei soggetti affetti 16
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Nel cane circa 100 razze possono essere affette da cataratta primaria Fino ad oggi è stato identificato un solo gene implicato nello sviluppo di cataratta in alcune razze di cani HSF4 Staffordshire bull terrier (autosomica recessiva) Boston terrier (forma precoce) (autosomica recessiva) French bulldog (autosomica recessiva) In queste razze esiste un test del DNA per testare i riproduttori Test del DNA c è anche per l Australian Shepherd ma: ci sono cani con la mutazione che non hanno cataratta ci sono cani con la cataratta che non hanno la mutazione LUSSAZIONE DELLA LENTE La forma ereditaria è conseguente all alterazione strutturale dei legamenti che mantengono in posizione la lente Elevata frequenza nei Terrier (4-5 anni) Modalità di trasmissione: autosomico recessiva Determina glaucoma secondario 18
Per molte razze oggi esiste il test del DNA da effettuare sui riproduttori Attenzione!!! una piccola % (2-20%) dei CARRIER eterozigoti sono a rischio di manifestare malattia Gli AFFETTI svilupperanno la malattia nella grande maggioranza se vivono fino a 9 anni, alcuni tuttavia no AFFETTO/ALTO RISCHIO di sviluppare la malattia CARRIER/BASSO RISCHIO di sviluppare la malattia Non in tutte le razze affette c è la stessa mutazione!!! Primary Lens Luxation (PLL) TEST: Jack Russell Terrier Miniature Bull Terrier Sealyham Terrier Welsh Terrier West Highland White Terrier Chinese Crested Parson Russell Terrier Russell Terrier Jagd Terrier Tibetan Terrier Australian Cattle Dog Lancashire Heeler Volpino italiano Border collies Shar pei Lhasa Apso Cocker Brittany spaniel Testati i soggetti affetti ma risultati normali al test; hanno probabilmente un altra mutazione 19
COLLIE EYE ANOMALY (CEA) Patologia congenito-ereditaria bilaterale, spesso asimmetrica, caratterizzata da: abnorme differenziazione del mesoderma con alterazioni a carico della sclera, della coroide, della retina, del nervo ottico e dei vasi retinici Alterazione più frequente: ipoplasia della coroide Alterazione più grave: coloboma del nervo ottico Colpisce i Rough Collie, Smooth Collie, Shetland Sheepdog, Border Collie, Pastore Australiano Prevalenza molto alta soprattutto nei Rough Collies Fondo normale Fondo con CEA 20
Come viene trasmessa la patologia? Ereditarietà è di tipo autosomico recessivo semplice Secondo una recente ipotesi l ipoplasia della coroide e il coloboma sarebbero ereditati come tratti separati o attraverso una trasmissione poligenica E estremamente raro osservare coloboma in assenza di ipoplasia della coroide Classificazione Si può riscontrare: 1.Ipoplasia della coroide; 2.Ipoplasia della coroide + coloboma 3.2+ distacco di retina 4.3+ emorragie intraoculari 21
I cuccioli andrebbero visitati tra 6-8 settimane di vita per il fenomeno del go normal I cani andrebbero poi rivisitati all anno di vita per l esclusione del coloboma I soggetti esenti da patologia e quelli con patologia di grado 1 possono essere utilizzati come riproduttori Dal grado 2 in poi i soggetti devono essere esclusi dalla riproduzione Oltre alle visite oftalmologiche i soggetti affetti e portatori della ipoplasia della coroide possono essere identificati tramite il test del DNA AFFEZIONI EREDITARIE DELLA RETINA Displasia retinica Anomala differenziazione della retina accompagnata dalla proliferazione di uno o più dei sui elementi costitutivi può essere: 1. multi(focale) senza alterazione della funzione visiva; riproduzione opzionale tranne in alcune razze 2. geografica aree vaste di alterazione di sviluppo e deficit visivo; no riproduzione 3. totale con distacco di retina e quindi perdita della funzione visiva, no riproduzione 22
La modalità di trasmissione è di tipo autosomico recessivo (sospettato nella maggior parte dei casi) Le razze coinvolte sono: Bedlington terrier; Sealyham terrier; Yorkshire terrier; Rottweiler; English springer spaniel; American cocker spaniel; Labrador retriever; Beagle e altre Descritta anche con una certa frequenza nel Cavalier King Charles Spaniel e nel Golden Retriever Nel Labrador Retriever e nel Samoiedo la displasia retinica è descritta anche in combinazione ad anomalie scheletriche Esiste il test del DNA (RD/OSD): 1. Soggetti esenti 2. Soggetti eterozigoti: manifestano la displasia retinica ma non quella scleletrica 3. Soggetti omozigoti: manifestano alterazioni oculari e ossee Modalità di trasmissione: dominanza incompleta È una patologia osservata negli Stati Uniti, in Italia per adesso rare segnalazioni: soggetti affetti e portatori no riproduzione 23
Degenerazione retinica La classificazione dei disordini retinici ereditari del cane è in continua evoluzione Inizialmente, venivano indifferentemente definite atrofie retiniche attualmente, sono definite degenerazione retinica primaria o sindrome dell atrofia retinica progressiva Degenerazione retinica ereditaria (spra) Displasia dei fotorecettori Degenerazione precoce dei fotorecettori Degenerazione tardiva dei fotorecettori 24
3 MODALITA DI TRASMISSIONE EREDITARIA 1. Autosomica recessiva 2. Autosomica dominante 3. X linked Degenerazione retinica primaria: alcuni esempi Forma Razza Gene Setter irlandese rcd 1 A comparsa precoce Collie rcd 2 -autosomica Norvegian elkhound rd recessiva Norvegian elkhound erd Schnauzer nano pd A comparsa tardiva -autosomica recessiva Barboncino Cocker americano Cocker inglese Labrador retriever prcd prcd prcd prcd A comparsa tardiva - legata al sesso Siberian husky samoiedo XL PRA XL PRA Autosomica dominante Mastiff Bullmastiff Gene della rodopsina 25
Sono forme bilaterali e pressoché simmetriche che determinano la perdita completa della funzione visiva in tempi più o meno lunghi No riproduzione per i soggetti affetti, i loro parenti e la progenie normale affetto Esistono numerosi test del DNA per identificare i soggetti malati e portatori di degenerazione retinica primaria A proposito dei test del DNA!!!!!! Attenzione: diffidare dei laboratori che fanno test genetici a prezzi bassi: spesso eseguono test indiretti che sono poco attendibili 26
I test del DNA non sostituiscono la visita oftalmologica 1. Soggetti normali per il test del DNA per una data malattia possono manifestare quella malattia causata da un altra mutazione genica 2. Soggetti affetti per il test del DNA possono non manifestare mai la malattia per cui sono stati testati Ad esempio degenerazione retinica del Golden Retriever prcd-pra test GR_PRA 1 test GR_PRA 2 test Le tre forme non differiscono tra loro dal punto di vista fenotipico Ad esempio cataratta nell Australian Shepherd HSF4 test Soggetti omozigoti per la mutazione non hanno mai manifestato la cataratta Soggetti esenti dalla mutazione hanno manifestato cataratta 3. Non esistono test del DNA per tutte le oculopatie genetiche 4. Nell ambito della singola oculopatia non esiste il test genetico per tutte le razze che la possono manifestare Da non dimenticare!!! 1. Il test del DNA e la visita oculistica non si escludono vicendevolmente 2. Devono essere sempre abbinate per migliorare la profilassi 3. Le visite oculistiche devono essere ripetute ogni anno almeno nei riproduttori 27