Dal Microinfusore verso il Pancreas Artificiale: Limiti e Prospettive Lelio Morviducci Diabetologia Az. Osp. S. Camillo-Forlanini
BIOSTATOR
IL FUTURO Pancreas artificiale Automatico esterno/ Impiantabile 1980 nasce il microinfusore 2002 nascono Smart Pumps 2010 Pancreas semiartificiale 2005 SISTEMA INTEGRATO 1990 nasce il CGMS 2004 CGMS diventa real time
Limiti dell insulin delivery 1 Infusione insulina intraperitoneale : dell assorbimento insulinico, velocità a raggiungere i picchi e al ritorno al basale, livelli di insulina periferici simili a quelli normali, ripristino della risposta del glucagone in risposta ad ipo o esercizio. problemi di aggregazione insulinica, aumentata produzione di anticorpi anti-insulina, i costi associati a questa tecnologia.
Limiti dell insulin delivery 2 continuous subcutaneous insulin infusion (CSII): sicurezza, miniaturizzazione, raffinata definizione dell infusione, utilizzo di analoghi, smart pumps. patch pumps, ritardo nell azione causato dall assorbimento, non costante assorbimento sottocutaneo, iperinsulinemia periferica. Se la ridotta insulinizzazione epatica alteri la produzione epatica di glucosio significativamente è ancora incerto.
CSII With Rapid-Acting Analog Morning Afternoon Evening Night Insulin effect Bolus Bolus Bolus Basal Infusion Bedtime Breakfast Lunch Dinner
CSII vs MDI: 2012 Meta-Analysis Children/adolescents with T1DM Adults with T1DM Adults with T2DM Yeh HC, et al. Ann Intern Med. 2012;157:336-347.
SEVERE NOTTURNE LIEVI/MODERATE
Limiti degli attuali glucose sensor 1 differente dal compartimento ematico l interstizio : condizioni che cambiano bruscamente, e.g., dopo pasto o durante ipoglicemia, calibrazione (stabilità glicemia relativa). 2 lag time (4 15 min ma una latenza complessa più che costante latenza) 3 transitoria perdita della sensibilità, casuali artefatti confondenti i dati CGM. Quindi per il closed-loop c è bisogno di filtri che riducano questi fattori..
CGM vs SMBG: 2012 Meta-analysis CGM vs SMBG CGM + CSII vs MDI + SMBG Yeh HC, et al. Ann Intern Med. 2012;157:336-347.
La funzione Bolus Calculator Calcola il bolo necessario al paziente, basandosi su una serie di informazioni pre-inserite dal medico nei microinfusori.
La funzione Bolus Calculator Il paziente inserisce: 1. il valore della Glicemia 2. la quantità di Carboidrati assunti Il Bolus Calculator calcola automaticamente il bolo di insulina basandosi su una serie di parametri preinseriti dal medico: Obiettivi glicemici Rapporti CHO/insulina Sensibilità insulinica Inoltre considera l Insulina attiva da precedenti boli!
Percentuale di Insulina Attiva nel tempo 100 Percent Remaining 80 60 40 20 Rapid Regular 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (hrs)
% EXCURTION TIME LOW p= 0,03 C. Tubili, L.Morviducci, A.Clementi in press
Il Sistema Integrato di ultima generazione Il primo ed unico sistema ad ansa semi-chiusa OBIETTIVO: RIDURRE LA FREQUENZA E LA DURATA DEGLI EPISODI DI IPOGLICEMIA SEVERA Grazie alla catena degli allarmi su valori e sulle tendenze del glucosio è possibile prevenire più efficacemente gli episodi ipoglicemici. La sospensione in caso di grave ipoglicemia rappresenta un livello di protezione aggiuntivo anche quando il paziente sta dormendo.
Il Sistema Integrato di ultima generazione FUNZIONALITA AVANZATE: Allarmi Predittivi Allarmi per il tasso di variazione Allarmi per ipo e iperglicemia Grafici e valori in tempo reale Sospenzione automatica dell erogazione di insulina in condizione di ipoglicemia
Allerte avanzate
Sospensione per glicemia bassa OBIETTIVO: Ridurre la frequenza degli episodi di ipoglicemia severa
Schema di attivazione della Sospensione per Glicemia Bassa Sospensione per Glicemia Bassa attivata Il paziente NON risponde all allerta Il sistema sospende l erogazione e allerta Ho il diabete, richiedere intervento di emergenza sospende l erogazione per 2 h Il paziente cancella l allerta (Esc, ACT) E SCEGLIE se sospendere o riprendere l erogazione basale Se viene scelta la sospensione, il sistema interrompe l erogazione per 2h dal momento in cui è scattato l allarme Sospensione per Glicemia Bassa Dopo 2 h riprende automaticamente l erogazione della basale Dopo 2 h riprende l erogazione Se l allarme non è stato ancora cancellato 4h dopo la ripresa dell erogazione, entra di nuovo in sospensione Se viene scelta la ripresa dell erogazione, la basale è immediatamente ripristinata Il paziente può cancellare l allarme di Sospensione per Glicemia Bassa e riprendere l erogazione in ogni momento
Allerte avanzate Bode B, Gross K, Rikalo N, Schwartz S, Wahl T, Page C, Gross T, Mastrototaro J. Alarms Based on Real-Time Sensor Glucose Values Alert Patients to Hypo- and Hyperglycemia: The Guardian Continuous Monitoring System. Diabetes Technol Ther. 2004;6(2):105-113. Allerte avanzate
Prevention of Hypoglycemia by Using Low Glucose Suspend Function in Sensor-Augmented Pump Therapy. (Danne T. et al. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 13, Number 11, 2011)
La sospensione automatica dell infusione di insulina in caso di ipoglicemia: il primo pancreas semiartificiale Schema di funzionamento della sospensione automatica di insulina 200 Insulin Infusion Halted Insulin Infusion Resumed 100 Low Glucose Suspend Limit 0:00 2:00a 4:00a 6:00a 8:00a 10:00a 12:00p 2:00p 4:00p 6:00p 8:00p 10:00p 0:00
Il Pancreas Artificiale è un device, portatile, costituito e contenente solo materiali sintetici, in grado di sostituire la funzione endocrina del pancreas rilevando in continuo la concentrazione ematica del glucosio e, quindi, determinando e infondendo la quantità di insulina necessaria. David C. Klonoff del Diabetes Technology & Therapeutics Research Institute,California
Livello Glucosio Sensore Glucosio Pompa Insulinica Algoritmo di Controllo
Componenti di un algoritmo di infusione insulinica (the Non-Engineer s Approach) Quando la glicemia è alta, dare più insulina Quando la glicemia è bassa, dare meno insulina Quando la glicemia sta salendo, aumentarne l infusione Quando la glicemia sta scendendo, ridurne l infusione
Prototipo closed-loop system Segnali del sensore trasmessi ad un computer portatile che calcola velocità di somministrazione di insulina La quantità di insulina da somministrare viene trasmessa alla pompa di insulina
Block diagram of closed-loop glucose control Cobelli C et al. Diabetes 2011;60:2672-2682
PID (proportional-integral-derivative control): è puramente reattivo, rispondendo ai cambiamenti nella concentrazione di glucosio Proportional dopo che si alla sono glicemia verificati, basale soffre di limitazioni intrinseche a causa degli inevitabili ritardi nel rilevamento del glucosio Derivative sottocutaneo rapidità e dell'azione di variazione dell'insulina. della glicemia In particolare, al fine di evitare l'ipoglicemia dopo un pasto, si deve progettare un algoritmo Integrative moderatamente ripresa aggressivo, della glicemia e questo algoritmo Insulin "prudente" potrebbe non reagire prontamente ed efficacemente ai pasti. Derivative Proportional Integrative
MPC (model-predictive control): evita alcune limitazioni del metodo precedente utilizzando un modello matematico del sistema metabolico che si rifà al Minimal Model della cinetica del glucosio e dell azione insulinica. Appare più adatto a ridurre i ritardi di rilevamento del glucosio sottocutaneo e dell infusione di insulina.
Cobelli C et al. Diabetes 2011;60:2672-2682
Diabetes Care. 2012
Boris Kovatchev Journal of Diabetes Science and Technology, 2010
Closed-loop vs. hybrid control Glucose (mg/dl) 400 300 200 100 setpoint Closed Loop (N=5) meals Hybrid Closed Loop (N=5) 0 6 12 18 24 30 36 42 Mean Nocturnal Peak PP Full CL 156 (149-163) 109 (87-131) 232 (208-256) Hybrid 135 (129-141) 114 (98-131) 191 (168-215)
Perchè abbiamo bisogno del PA? We are built to make errors Lewis Thomas ma il nostro compito è di mitigarli!!!!