REVIEWS MINERVA MED 2010;101:285-93 NIMESULIDE: 25 YEARS LATER The first marketing authorization for nimesulide was approved in Italy in 1985. After one quarter of a century we evaluate its peculiar characteristics compared with other NSAIDs. Nimesulide is the only NSAID related to the arylsulfonamide class and is a COX-2 preferential NSAIDs, because despite having a prevalent effect on COX-2, has a balanced action on both cyclooxygenase. The gastrointestinal absorption is rapid and complete and explains the short onset of action. Nimesulide is rapidly distributed in the synovial fluid, where it persists longer than in the blood, thus contributing to effectiveness of the drug in pain control. From the standpoint of safety, nimesulide arises NSAIDs with lower risk of upper gastrointestinal bleeding thanks to its preferential activity on COX-2. In relation to the risk of severe hepatic reactions, the benefit/risk profile of nimesulide was considered by european regulatory authorities similar to other NSAIDs. Respecting international guidelines, the use of nimesulide in pain management, as that of other NSAIDs, must be considered as an alternative therapy when paracetamol is ineffective, or where the pain is caused or supported by an inflammatory process. Key words: Nimesulide - Anti-inflammatory agents, non-steroidal - Analgesia. Nimesulide 25 anni dopo C. MATTIA, S. CIARCIA, A. MUHINDO e F. COLUZZI Unità Operativa Complessa di Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore, Medicina Iperbarica Dipartimento Scienze Anestesiologiche, Medicina Critica, Terapia del Dolore ICOT - Polo Pontino Sapienza Università di Roma, Roma, Italia Non è abituale che un farmaco di nuova sintesi venga introdotto per la prima volta nel mondo proprio in Italia. Questo è avvenuto nel 1985, esattamente 25 anni fa, con nimesulide, un Farmaco Antiifiammatorio Non Steroideo (FANS). Nimesulide, infatti, fu scoperta in USA, da George G. I. Moore, nel 1971, ma il suo brevetto venne acquistato successivamente dalla Helsinn, in Svizzera, che ne iniziò lo sviluppo clinico e la commercializzazione. La prima immissione in commercio venne autorizzata proprio nel nostro Paese nel 1985, con il nome di Aulin. A distanza di un quarto di secolo, vale la pena di valutare quali sono le caratteristiche peculiari di nimesulide rispetto ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Per capirlo dobbiamo risalire agli studi di Sir John Vane ed alla sua scoperta, che gli valse il Premio Nobel nel 1982, che i FANS esercitano il loro effetto antiinfiammatorio ed analgesico essenzialmente attraverso l inibizione della cicloossigenasi (COX), Finanziamenti. Gli autori non hanno ricevuto finanziamenti per la realizzazione di questo articolo Pervenuto il 7 luglio 2010. Accettato il 27 luglio 2010. Autore di contatto: C. Mattia, Unità Operativa Complessa di Anestesia, Rianimazione, Medicina del Dolore, Medicina Iperbarica, Dipartimento Scienze Anestesiologiche, Medicina Critica, Terapia del Dolore. ICOT - Polo Pontino Sapienza Università di Roma, Via F. Faggiana 1543, 04100 Latina, Italia. E-mail: consalvo.mattia@uniroma1.it Vol. 101 - No. 4 285
MATTIA NIMESULIDE 25 ANNI DOPO un enzima che permette la trasformazione dell acido arachidonico in prostaglandina H2, precorritrice di tutte le prostaglandine (PG), sostanze chimiche deputate al controllo di numerosi processi fisiologici e patologici. Le PG sintetizzate e rilasciate causano i fenomeni di vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare tipici della reazione infiammatoria ed aumentano la sensibilità dei recettori periferici del dolore a stimoli meccanici o chimici (bradichinina, istamina, TNF-α, sostanza P). Proseguendo le ricerche sull infiammazione e sui suoi meccanismi, nel 1990 sono state identificate due isoforme delle ciclossigenasi: la 1 e la 2 o, più semplicemente, COX-1 e COX-2, che vengono codificate da due differenti geni, localizzati sui cromosomi 9 e 1. Questi due enzimi agiscono contemporaneamente e, quando sono in equilibrio, attivano tutte le vie dell acido arachidonico Entrambe le COX sono configurate in modo tale che il loro sito attivo di legame è posizionato al termine di un lungo canale idrofobico, che i FANS occupano completamente, impedendo in tal modo all acido arachidonico di raggiungere il sito catalitico cicloossigenasico, con conseguente inibizione della biosintesi dei prostanoidi. Anche se l inibizione delle COX deve essere considerato il meccanismo prevalente d azione dei FANS, questi farmaci interagiscono anche con altri recettori e sistemi attivi in caso di infiammazione e dolore, tra i quali endocannabinoidi, ossido nitrico e vie monoaminergiche e colinergiche, a livello sia centrale, che dei siti di infiammazione, che dei vasi sanguigni. Queste azioni, attualmente in fase di rivalutazione e di approfondimento, potrebbero spiegare meglio sia la loro azione benefica che gli effetti collaterali 1. Numerose evidenze scientifiche hanno rivelato, infatti, la complessità del fenomeno infiammatorio e dei processi con i quali i tessuti vascolarizzati rispondono ad una lesione. Sono stati identificati numerosi mediatori che scatenano, mantengono e amplificano la risposta infiammatoria. Tra le molecole con attività proinfiammatoria che intervengono in tali processi, resta centrale il ruolo esercitato dalle prostaglandine (in particolare PGE2); recenti evidenze, tuttavia, hanno messo in rilievo anche l importanza di altri fattori, tra cui citochine, radicali dell ossigeno e neuropepetidi. È stato dimostrato, inoltre, che l infiammazione non è soltanto un fenomeno periferico, ma può arrivare a coinvolgere, attivamente ed in modo rilevante, anche il sistema nervoso centrale, in particolare per quanto riguarda i fenomeni di iperalgesia che si associano agli stati infiammatori periferici. In tal senso, si evidenzia, che, durante un processo infiammatorio, i livelli di alcuni mediatori pro-infiammatori risultano aumentati non solo a livello periferico, ma anche nel SNC, dove innescano, a loro volta, una complessa serie di eventi 2. Alcuni di questi mediatori, infatti, sarebbero in grado di attivare non solo le cellule neuronali, ma anche quelle della glia, considerate, oggi, non più semplicemente come un sostegno delle cellule da sempre considerate nobili : i neuroni. Le cellule della glia, infatti, svolgono un importante funzione nei fenomeni di iperalgesia, tramite il rilascio di sostanze iperalgesiche, di cui la sostanza P (SP) è la rappresentante più significativa 3. A loro volta citochine ed interleuchine rilasciate dalla glia possono potenziare la trasmissione dello stimolo doloroso a livello centrale, agendo sui recettori del glutammato, contribuendo così ad iniziare ed a mantenere l iperalgesia. I farmaci antinfiammatori non steroidei possono ridurre l attivazione di questi sistemi anche a livello centrale, contribuendo così all analgesia 4. Se da un lato il meccanismo di inibizione delle COX è legato alla spiccata efficacia dei FANS nel processo flogistico, dall altro influisce sul profilo di sicurezza di questa classe di farmaci. A questo proposito è stato evidenziato che una maggiore selettività per l una o l altra delle isoforme si può accompagnare a uno squilibrio dell omeostasi fisiologica e correlarsi, di conseguenza, con un profilo di tollerabilità e di sicurezza non favorevole. I FANS con elevata selettività 286 August 2010
NIMESULIDE 25 ANNI DOPO MATTIA per le COX-1 sono associati a maggior frequenza e gravità di eventi avversi gastrointestinali 5, 6, mentre un elevata selettività per le COX-2 determina un rischio maggiore di gravi complicanze cardiovascolari 7, 8. Nell ambito delle reazioni avverse da FANS, le gastrointestinali sono tra le più frequentemente correlate all uso di questi farmaci. In particolare, i FANS tradizionali, che agiscono prevalentemente sulle COX- 1 (o, per alcune molecole, su entrambe le forme della COX), riducono la formazione di prostaglandine, quindi, l infiammazione e conseguentemente il dolore, ma producono anche una serie di effetti collaterali dannosi sulla mucosa gastrica, giacché alcune PG riducono la secrezione acida, stimolano la produzione di muco e bicarbonato e favoriscono l irrorazione sanguigna della mucosa, garantendo in ultima analisi l integrità della parete dello stomaco. Per evitare questi effetti dannosi, a livello gastrointestinale, alla fine degli anni 90 sono stati introdotti gli inibitori selettivi delle COX-2, i cosiddetti coxib. Dopo un iniziale entusiasmo, sono giunte molte segnalazioni di effetti collaterali, in particolare a carico dell apparato cardiovascolare e renale. 9 L incidenza di infarto del miocardio in pazienti a rischio che assumono coxib è risultata aumentata, probabilmente per un meccanismo di mancata protezione sull endotelio vascolare. Questo ha portato al ritiro dal mercato, nel 2004, del rofecoxib, dopo che lo studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) aveva mostrato un aumento di 2 volte per il rischio cardiovascolare dopo l impiego di rofecoxib a 25 mg/die, rispetto al placebo. Questi effetti, all epoca, non erano stati riscontrati ancora con gli altri inibitori selettivi COX-2. Una successiva meta-analisi secondaria, condotta su 6 studi clinici per complessivi 12.780 pazienti, ha confrontato il numero di infarti miocardici tra i pazienti trattati con celecoxib, diclofenac, ibuprofene, paracetamolo e placebo 10. È emerso, così, un rischio di 1.88 volte superiore tra i pazienti trattati con celecoxib e l FDA ha imposto un black box warning nella scheda tecnica del celecoxib. D altra parte, anche per alcuni FANS tradizionali, che agiscono prevalentemente sulle COX-1, si è visto che la loro assunzione per un lungo periodo può provocare importanti danni e il loro uso è raccomandato alla dose minima efficace per il minor tempo possibile. Il ketorolac in compresse, ad esempio, è indicato solo nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore postoperatorio ed i giorni si riducono a due nel caso si utilizzino le fiale. Il ketorolac, infatti, inibendo fortemente le PG attraverso un azione prevalente sulle COX-1, può causare un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale (e cutanea) rispetto agli altri FANS 11. Ma, ritornando al farmaco oggetto di questa review, come agisce nimesulide e, in particolare, come si comporta nei riguardi di queste due isoforme delle COX? La 4 NItro-2 phenoxymethane-sulphonanilide, da cui il nome di nimesulide, è l unica molecola tra i FANS ad avere questa composizione chimica e le sue proprietà antinfiammatorie sono legate al potere lipofilico ed alle proprietà acide del nitro-gruppo, che è posizionato in posizione para. L assorbimento di nimesulide è rapido e completo ed avviene a livello gastrointestinale 12 ; la scarsa acidità del gruppo sulfonanilidico determina, rispetto ad altri FANS caratterizzati spesso da funzioni acide nette, un minore effetto di irritazione locale della mucosa gastrointestinale 13. Nimesulide viene ampiamente metabolizzata; in particolare, sono stati identificati 16 metaboliti di cui il principale, il para-idrossi derivato, è un metabolita con caratteristiche farmacologiche simili al prodotto parentale. La principale via di eliminazione, anche dei suoi metaboliti, è quella renale (62,5%), seguita dalla via fecale (36,2%). Nimesulide si distribuisce rapidamente nei fluidi sinoviali, dove persiste molto più a lungo che nel sangue e questo aspetto, unito alla sua azione anche sulle metalloproteinasi, contribuisce alla rapidità ed all efficacia del farmaco nel controllo del dolore infiammatorio a carico delle articolazioni 14. Vol. 101 - No. 4 287
MATTIA NIMESULIDE 25 ANNI DOPO Il profilo farmacocinetico di nimesulide, sia dopo somministrazione di dosi singole che ripetute, è stato valutato anche nei soggetti anziani; in questa particolare popolazione di pazienti, i principali parametri farmacocinetici non subiscono modificazioni significative con l età e, quindi, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nel paziente anziano 15. La porzione metil-sulfonamidica che nimesulide, unica tra i FANS, possiede nella sua struttura molecolare, penetra inoltre all interno di una seconda tasca sul sito recettoriale delle COX e questa particolarità potrebbe spiegare la sua particolare azione, che è preferenziale sulle COX-2, pur essendo presente, comunque, anche sulle COX-1 16. Nimesulide viene infatti definita un FANS COX-2 preferenziale, perché ha un azione, complessivamente, ancora sufficientemente bilanciata su entrambe le ciclossigenasi, seppure con un effetto prevalente sulle COX2. A concentrazioni terapeutiche, infatti, nimesulide inibisce significativamente l 88% dell attività delle COX-2 ed il 45% di quella delle COX-1. Inoltre, mentre l azione sulle COX-1 sparisce dopo 24 ore, quella sulle COX-2 si mantiene più a lungo 17 e questa differenza di attività si mantiene tale anche in caso di somministrazioni ripetute 18. Questo peculiare meccanismo d azione, che giustifica la scarsa incidenza di problemi gastrici e, in contrasto con i coxib, l assenza di significativa tossicità cardiovascolare 19, è stata rivalutata di recente e può spiegarne, forse, il successo presso i pazienti, che ne apprezzano anche la rapidità d inizio d azione (onset breve), che permette un rapido controllo del dolore. Pazienti adulti, anche anziani, tollerano bene nimesulide e proprio il suo profilo farmacodinamico, come detto, sembra spiegare la ridotta incidenza di effetti collaterali gastrointestinali. Anche la ridotta azione sulle piastrine di nimesulide può essere spiegata da questa sua preferenzialità, poiché le COX-1 sono le sole forme di COX espresse nelle piastrine. L acido acetilsalicilico, invece, blocca completamente ed irreversibilmente le COX-1. L impossibilità per le piastrine di sintetizzare COX, estende, poi, questo blocco a tutta la durata della vita delle piastrine stesse, inibendone l attività di formazione del trombo. 16 Complessivamente, quindi, l effetto antinfiammatorio ed analgesico di Nimesulide. può essere così riassunto, nei suoi aspetti preminenti: inibizione della sintesi di COX ( COX-2 preferenziale ) e lipossigenasi; inibizione dei radicali liberi; riduzione nella concentrazione di sostanza P (SP); prevenzione della chemiotassi dei neutrofili. Ciò conduce anche ad una riduzione nella formazione di edema infiammatorio. Nella terapia dell infiammazione, è stato rivalutato il ruolo di sostanze che agiscono sia sul target delle COX sia su altri mediatori dell infiammazione. Come anticipato brevemente, l inibizione delle COX non rappresenta l unico meccanismo di azione di nimesulide: negli anni, infatti, sono state identificate molteplici azioni farmacologiche indipendenti dall azione diretta sulle COX. Ancor prima della scoperta delle due forme della ciclossigenasi, era noto che la sua particolare struttura chimica conferiva a nimesulide un attività di radical scavenger, importante per l azione antinifiammatoria 19 ; alla fine degli anni 80 si documentò, poi, l efficacia di nimesulide nel ridurre la formazione, da parte dei fagociti, degli anioni superossido, molecole coinvolte nel danno tissutale causato dai processi infiammatori 20. Tra gli altri meccanismi che intervengono nell attività antiinfiammatoria di nimesulide, risulta di particolare interesse le capacità della molecola di ridurre in modo significativo il rilascio di: TNF-α 21, IL-6, citochine e SP 22. Tutti questi mediatori, infatti, sono presenti nella sede di un processo flogistico e svolgono un ruolo attivo nei processi infiammatori e nella trasmissione e amplificazione delle sensazioni dolorose. La multifattorialità del meccanismo d azione di nimesulide, COX-dipendente e COXindipendente, si traduce clinicamente in una efficace e rapida modulazione del complesso ed articolato processo flogistico e/o algico. Sul piano clinico, nimesulide è indicata, quindi, per il trattamento del dolore acuto, 288 August 2010
NIMESULIDE 25 ANNI DOPO MATTIA per il trattamento sintomatico dell osteoartrite (osteoartrosi) dolorosa e della dismenorrea primaria. Il trattamento con nimesulide, così come quello con qualunque altro FANS, deve essere considerato come alternativa terapeutica al trattamento sintomatico del dolore quando un analgesico semplice sia risultato inefficace o nei casi in cui il dolore sia causato o sostenuto da un processo infiammatorio. Tale approccio terapeutico, del resto, è del tutto coerente con le raccomandazioni delle principali linee guida, nazionali ed internazionali, per la gestione delle diverse forme di dolore, che indicano di utilizzare paracetamolo come trattamento di prima scelta 23-28. Il paracetamolo, che non agisce sulle ciclossigenasi periferiche e, dunque, non ha un effetto antinfiammatorio, ha un azione molto complessa a livello centrale, di potenziamento di vie inibitorie discendenti e, per questo, deve raggiungere una concentrazione liquorale sufficiente per svolgere la propria azione. Ciò richiede un dosaggio adeguato ed un intervallo di somministrazione congruo (1 g per tre volte al giorno), per poterne sfruttare tutte le potenzialità 29. Quando ci troviamo, però, in presenza di flogosi, i mediatori infiammatori, prostaglandine in testa, attivano i recettori periferici del dolore, causando una sommazione di stimoli a livello centrale, riconosciuta come dolore. È necessario, perciò, agire anche a questo livello, bloccando la sintesi di questi mediatori, attraverso l inibizione delle ciclossigenasi, per ottenere un buon controllo del dolore; questi aspetti giustificano, quindi, il ricorso a farmaci come i FANS, pur tenendo in debito conto il rapporto rischio/beneficio. Questo rapporto è, come noto, il punto di partenza nell impiego di tutti i farmaci, e la sua valutazione, per una sostanza così largamente impiegata come è nimesulide, è stato, come doveroso, sempre molto attenta da parte delle autorità regolatorie europee. Profilo di sicurezza Nell ultimo decennio, la comunità scientifica ha approfondito gli aspetti di sicurezza dell intera classe dei FANS, facendo adottare diverse misure allo scopo di favorire un impiego sempre più sicuro di questa classe di farmaci. Come evidenziato da numerosi studi epidemiologici, il sistema gastrointestinale è l apparato maggiormente coinvolto negli effetti avversi da FANS. In particolare, l incidenza di ospedalizzazione per sanguinamento o perforazione indotti da FANS è stimata in circa 400 casi per 100 000 persone/ anno, a fronte, invece, di una incidenza di epatopatia indotta da FANS di circa 30 casi per 100 000 persone/anno 30. L eziologia dei danni gastrici indotti dai FANS è da ricercarsi, come abbiamo detto, soprattutto nell inibizione della forma costitutiva delle cicloossigenasi: la COX-1. Studi epidemiologici dimostrano che esiste un differente grado di gastrolesività dei FANS a seconda della maggiore o minore selettività delle singole molecole per le due isoforme della COX. Nimesulide, in tal senso, si pone tra i FANS con il miglior profilo di sicurezza gastrointestinale, grazie alla preferenzialità per le COX-2 ed al minor effetto di irritazione locale, diretta, della mucosa 31. In uno studio di farmacoepidemiologia sono state analizzate, nel periodo 1988-2000, tutte le segnalazioni spontanee associate ad uso dei FANS e provenienti dalle regioni Veneto e Trentino. La frequenza di reazioni avverse, riportate per un dato FANS, a carico del sistema gastrointestinale, ha mostrato per nimesulide una casistica significativamente inferiore (10,4%) rispetto a quella registrata per tutti gli altri FANS, per i quali tali segnalazioni sono risultate quasi doppie (21,7% per ketoprofene, 21,2% per diclofenac e 18,6% per piroxicam) 32. La segnalazione spontanea è sicuramente uno strumento importante per l identificazione di segnali di una eventuale tossicità legata all utilizzo di un farmaco; tuttavia, un altro parametro che deve sempre essere tenuto in considerazione è l esposizione della popolazione al farmaco. In questo senso, nimesulide ha mostrato la frequenza più bassa di eventi avversi a carico del sistema gastrointestinale, nonostante Vol. 101 - No. 4 289
MATTIA NIMESULIDE 25 ANNI DOPO il suo utilizzo, stimato nello stesso territorio, in un arco temporale di 3 anni (1996-1999), sia risultato essere circa sei volte maggiore rispetto al ketoprofene, che, al contrario di nimesulide, è stato il FANS con la maggiore frequenza di eventi avversi gastrointestinali (nimesulide 59,78 milioni DDD, diclofenac 27,31 milioni DDD, piroxicam 16,37 milioni DDD e ketoprofene 11,35 milioni DDD). I dati di questo studio 32 sono stati confermati, successivamente, da uno studio multicentrico, caso-controllo, che ha sottolineato come il rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, nei pazienti che assumono nimesulide, sia fra i più bassi nell ambito dei FANS considerati dallo studio 33. Nel 2002, in seguito alla decisione da parte della Finlandia di sospendere la commercializzazione di nimesulide, per il sospetto di una maggiore frequenza di reazioni epatotossiche, l European Medicine Agency (EMA, in precedenza conosciuta come EMEA) attivò una rivalutazione del profilo di sicurezza di questo principio attivo. Al termine di tale processo, l EMA concluse che il profilo beneficio/rischio di nimesulide, in relazione alle reazioni epatiche severe, era positivo, confermando anche che la frequenza di reazioni epatiche era paragonabile a quella descritta per gli altri FANS 34. In seguito alle segnalazioni della Finlandia, l Italia ritenne necessario approfondire il problema con uno studio epidemiologico, coordinato dall Istituto Superiore di Sanità (ISS), e focalizzato sul rischio di epatotossicità associato all uso dei FANS, con particolare attenzione a nimesulide 30. I risultati mostrarono un rischio limitato di aumento delle epatopatie per tutti i FANS, compresa nimesulide. Nella prescrizione di un FANS, quindi, il principale rischio da considerare continuava ad essere legato alle possibili complicanze gastroduodenali. Nel maggio del 2007 uno studio di coorte, retrospettivo, pubblicato successivamente, nel settembre 2008, su Pharmacoepidemiology and Drug Safety, a firma di Sarah Walker et al. 35 accese nuovamente l attenzione della comunità scientifica internazionale e delle autorità regolatorie europee su possibili danni epatici da nimesulide. Questa raccolta dati, focalizzata sul possibile nesso causale tra assunzione di nimesulide nei 6 mesi precedenti ed insufficienza epatica acuta, era giustificata dalla presenza di singoli report, che negli anni precedenti avevano ipotizzato una simile associazione, senza giungere, tuttavia, a conclusioni univoche. Più in dettaglio, tale lavoro ha esaminato tutti i pazienti sottoposti in Irlanda a trapianto di fegato per insufficienza epatica acuta da causa sconosciuta, nell arco dei precedenti 13 anni. Dei 32 casi identificati in totale, 6 riguardavano pazienti che avevano alle spalle una storia di assunzione di nimesulide nei sei mesi precedenti il trapianto. In questi 6 casi, è emersa per nimesulide una correlazione con il danno epatico valutata come probabile. Sempre nel lavoro citato, nella tabella riassuntiva dei singoli casi attribuibili a nimesulide emerge, però, che questi pazienti avevano assunto nei 6 mesi precedenti, oltre a questo e spesso contemporaneamente, anche molti altri farmaci potenzialmente epatotossici, per i quali la correlazione con una epatotossicità è stata valutata come probabile/possibile. In due pazienti, inoltre, sono state identificate altre possibili cause di epatotossicità. L insieme dei dati di questo lavoro, pertanto, non rende possibile stabilire una chiara relazione causale tra l insufficienza epatica e l assunzione di nimesulide nei 6 mesi precedenti. Occorre aggiungere, a questo punto, che in un ampia monografia su nimesulide 36, si conclude che le reazioni epatiche appaiono legate, in molti casi, all associazione con altri farmaci potenzialmente epatotossici, o a condizioni preesistenti e presdisponenti all insufficienza epatica. Il meccanismo esatto non viene identificato, perché le prove che i responsabili siano i metaboliti di nimesulide (e.g., nitroso- or hydroxylamine- derivati), oppure una relativamente minore via di metabolizzazione del suo nitrogruppo, non vengono considerate sufficientemente convincenti. Anche un più recente articolo di autori italiani 37, non riesce a chiarire del tutto 290 August 2010
NIMESULIDE 25 ANNI DOPO MATTIA questi aspetti, evidenziando solo il possibile ruolo nel meccanismo di epatotossicità di fattori genetici, magari genere-correlati, che si aggiungono a fattori di tipo ambientale. Nello stesso articolo, però, gli autori sottolineano altri dati comunque importanti, anche se non dirimenti rispetto a quanto detto finora: il tempo di recupero dall epatotossicità indotta da nimesulide, ad esempio, è risultato significativamente inferiore rispetto a quello dall epatotossicità indotta da tutti gli altri farmaci considerati nello studio (rispettivamente, 4 verso 8 settimane dalla sospensione del farmaco; P<0,001). Altro dato degno di nota, sempre secondo gli autori, è l usuale reversibilità dell epatotossicità indotta da nimesulide, che solo occasionalmente può progredire verso l insufficienza epatica. Ancora, lo stesso Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell EMEA, dopo aver avviato una attenta e doverosa procedura di revisione, ha dovuto riconoscere che non è noto il meccanismo che determina gli effetti epatici della nimesulide e che ciò rende difficile prevedere il nesso causale tra paziente che assuma il farmaco e rischio di sviluppare reazioni epatiche. Tale fenomeno, comunque, è risultato ridotto in regime di appropriatezza terapeutica, come quello che, del resto, si è manifestato nelle abitudini prescrittive della classe medica italiana. Il CHMP ha segnalato, poi, la necessità di ridefinire le modalità di impiego di nimesulide, specificando che questo farmaco non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci che ugualmente possano causare danno epatico e non va impiegato in pazienti con danni epatici preesistenti. Il CHMP, infine, ha raccomandato di adottare ulteriori misure di sorveglianza, di condurre studi per valutare il rischio di danno epatico nei pazienti che assumono nimesulide e di diffondere una nota informativa agli operatori sanitari per sottolineare le corrette modalità di utilizzo della nimesulide. È consigliabile, ai medici, dunque, basare la propria decisione di prescrivere nimesulide su una valutazione dei rischi complessivi del singolo paziente (come andrebbe fatto, del resto, con ogni farmaco). Tali raccomandazioni sono state recepite dall AIFA a partire da marzo 2009 anche se, va detto, erano già state in un qualche modo anticipate nell editoriale apparso sulla sua pubblicazione Reazioni nel 2007 38. In questo editoriale, però, si sottolineava, altresì, che pur essendoci varie alternative terapeutiche alla nimesulide, va considerato che, a fronte di un profilo di tollerabilità epatica migliore, altre molecole sono caratterizzate da problemi di sicurezza a carico di altri organi o apparati (per esempio gastrolesività, effetti cardiovascolari eccetera). Nel febbraio 2010, infine, l AIFA ha inviato a tutti i medici italiani, sotto forma di Dear Doctor Letter, una Nota Informativa Importante (NII), dedicata a nimesulide, nella quale si legge che Il parere espresso dal CHMP è stato confermato il 16 ottobre 2009 dalla Commissione Europea, che, considerando il profilo beneficio/rischio di nimesulide come favorevole, ha confermato la validità del mantenimento delle autorizzazioni all immissione in commercio. La Commissione Europea ha confermato le misure di minimizzazione del rischio proposte dal CHMP, ma ha raccomandato che per ridurre ulteriormente il rischio di danno epatico la prescrizione di nimesulide deve essere ristretta a trattamento di seconda linea per il dolore 39. Questa raccomandazione, del resto, come accennato precedentemente, è del tutto coerente con quanto riportato nelle principali linee guida, nazionali ed internazionali, relative al trattamento di diverse forme di dolore. In queste direttive, infatti, si raccomanda di utilizzare come prima scelta per il trattamento sintomatico del dolore un analgesico come il paracetamolo ed, in caso di inefficacia del trattamento di prima linea, ricorrere all uso dei FANS. La seconda raccomandazione della NII, invece, sottolinea l importanza della durata complessiva della terapia. Quest ultima gioca un ruolo particolarmente importante nel rapporto beneficio/rischio dei FANS; per nimesulide, in particolare, è stato stabilito in 15 giorni il tempo massimo di terapia continuativa. Vol. 101 - No. 4 291
MATTIA NIMESULIDE 25 ANNI DOPO La NII riepiloga anche alcune controindicazioni all impiego di nimesulide, quali l uso concomitante di farmaci potenzialmente epatotossici e la dipendenza da alcool o droghe: risulta chiaro, infatti, che l uso concomitante di due o più farmaci potenzialmente epatotossici costituisce un aumentato fattore di rischio per i danni epatici da farmaci. Tra le raccomandazioni riepilogate nella NII, figura pure la controindicazione di impiego nel caso in cui siano presenti sintomi che possano mascherare una insufficienza epatica latente, come avviene in caso di febbre e/o sintomi simil-influenzali: in tal caso, il trattamento con nimesulide deve essere evitato. Dopo 25 anni, dunque, per nimesulide si ribadisce un rapporto beneficio/rischio favorevole, se il farmaco viene usato secondo le indicazioni e nei limiti di dose e temporali di sicurezza; Come sempre, però, di ciascun farmaco dobbiamo conoscere a fondo caratteristiche farmacologiche e usi clinici. La sensibilità e l esperienza di ciascun medico lo metterà in grado di scegliere il farmaco giusto, alla dose efficace, per il tempo corretto, per ciascun paziente. Riassunto La prima immissione in commercio di nimesulide venne autorizzata in Italia nel 1985. A distanza di un quarto di secolo valutiamo le sue caratteristiche peculiari rispetto ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). È l unico FANS a far parte della classe delle Arilsolfonammidi ed è un FANS COX-2 preferenziale, perché, pur avendo un effetto prevalente sulle COX2, ha un azione bilanciata su entrambe le ciclossigenasi. L assorbimento a livello gastrointestinale è rapido e completo e spiega la rapidità d inizio d azione (onset breve). Nimesulide si distribuisce rapidamente nei fluidi sinoviali, dove persiste molto più a lungo che nel sangue, contribuendo così all efficacia del farmaco nel controllo del dolore articolare. Dal punto di vista della safety, grazie proprio alla preferenziale attività sulle COX-2, nimesulide si pone tra i FANS con più basso rischio di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. In relazione al rischio di reazioni epatiche severe, il profilo beneficio/rischio di nimesulide è stato giudicato dalle autorità regolatorie europee paragonabile a quello descritta per gli altri FANS. Nel trattamento del dolore l utilizzo di nimesulide, così come quello di qualunque altro FANS, deve essere considerato, rispettando le Linee Guida internazionali, come alternativa terapeutica quando il Paracetamolo sia risultato inefficace, o nei casi in cui il dolore sia causato o sostenuto da un processo infiammatorio. Parole chiave: Nimesulide - Agenti anti-infiammatori non steroidei - Analgesia. Bibliografia 1. Hamza M, Dionne RA. Mechanisms of non-opioid analgesics beyond cyclooxygenase enzyme inhibition. Curr Mol Pharmacol 2009;2:1-14. 2. Samad TA, Sapirstein A, Woolf CJ. Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing therapeutic targets.trends Mol Med 2002;8:390-6. 3. Watkins LR, Maier SF. Immune regulation of central nervous system functions: from sickness responses to pathological pain. J Intern Med 2005;257:139-55. 4. Burian M, Geisslinger G. COX-dependent mechanisms involved in the antinociceptive action of NSAIDs at central and peripheral sites. Pharmacol Ther 2005;107:139-54. 5. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR. Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:7563-8. 6. Laporte JR, Ibanez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug Safety 2004;27:411-20. 7. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetam C, Levy G et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclooxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-infiammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005;365:475-81. 8. Mukherjee D, Nissen S, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9. 9. Mattia C, Coluzzi F. COX-2 inhibitors: pharmacological data and adverse effects. Minerva Anestesiol 2005;71:461-70. 10. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M, Shirtcliffe P, Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40. 11. AIFA. Nota Informativa Importante. Medicinali a base di Ketorolac Trometamina. Maggio 2007. 12. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharmacokinet 1998;35:247-74. 13. Rainsford KD. Nimesulide:overview of properties and applications. Drugs of Today 2001;37(Suppl.B):3-7. 14. Bianchi M, Ferrario P, Balzarini P, Broggini M. Plasma and synovial fluid concentrations of nimesulide and its main metabolite after a single or repeated oral administration in patients with knee osteoarthritis. J Int Med Res 2006;34:348-54. 15. Bernareggi A, Rainsford K.D. Pharmacokinetics of nimesulide. In: Rainsford K.D. Nimesulide actions and uses. Birkhäuser; 2005. 16. Kerola M, Vuolteenaho K, Kosonen O, Kankaanranta H, Sarna S, Moilanen E. Effects of nimesulide, acetylsalicylic acid, ibuprofen and nabumetone on cyclooxygenase-1- and cyclooxygenase-2-mediated 292 August 2010
NIMESULIDE 25 ANNI DOPO MATTIA prostanoid production in healthy volunteers ex vivo. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009;104:17-21. 17. Dallegri F, Ottonello L. Are there any Differences among Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs? Focus on Nimesulide. Clin Drug Invest 2007;27 Suppl. 1:15-22. 18. Cullen L, Kelly L, Connor SO, Fitzgerald DJ. Selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in man.j Pharmacol Exp Ther 1998;287:578-82. 19. Suleyman H, Cadirci E, Albayrak A, Halici Z. Nimesulide is a selective COX-2 inhibitory, atypical non-steroidal anti-inflammatory drug. Curr Med Chem 2008;15:278-83. 20. Bevilacqua M, Vago T, Beretta A. Nimesulide as inhibitor of superoxide anion (02 ) production by human polymorphonuclear leukocytes. Pain Reproduct 1988;31:265-72. 21. Azab AN, Kaplanski J. A reduction of tumor necrosis factor-alpha in paw exudate of lipopolysaccharide treated rats by nimesulide. Life Sci 2001;68:1667-75. 22. Bianchi M, Broggini M, Balzarini P, Franchi S, Sacerdote P. Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Int J Clin Pract 2007;61:1270-7. 23. SIAARTI Chronic Non-Cancer Pain Study Group. SIAARTI recommendations for chronic non cancer pain. Minerva Anestesiol 2006;72:859-80. 24. AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc 2002;50(6 Suppl):S205-24. 25. EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64:669-81. 26. American Pain Society 2002. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis. 27. Punzi L, Doherty M, Zhang W, Cimmino MA, Carrabba M, Frizziero L et al. Italian consensus on EULAR recommendations 2005 for the management of hip osteoarthritis. Reumatismo 2006;58:301-9. 28. Tossicità gastrointestinale da FANS: quali strategie preventive per ridurla? BIF XV N.1 2008. 29. Mattia C, Coluzzi F. What anesthesiologists should know about paracetamol (acetaminophen). Minerva Anestesiol 2009;75:644-5. 30. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti- Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18-22. 31. Bjarnason I, Scarpignato C, Takeuchi K, Rainsford KD. Determinants of the short-term gastric damage caused by NSAIDs in man. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:95-106. 32. Conforti A, Leone R, Moretti U, Mozzo F, Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001;24:1081-90. 33. Laporte JR, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf 2004;27:411-20. 34. EMEA. CPMP/1724/04. Annex II. Scientific conclusion and grounds for amendment of the summaries of product characteristics presented by the EMEA; 7 May 2004. 35. Walker SL, Kennedy F, Niamh N, McCormick PA. Nimesulide associated fulminant hepatic failure. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:1108-12. 36. Rainsford K.D. Nimesulide actions and uses. Birkhäuser; 2005. 37. Licata A, Calvaruso V, Cappello M, Craxì A, Almasio PL. Clinical course and outcomes of drug-induced liver injury: nimesulide as the first implicated medication. Dig Liver Dis 2010;42:143-8. 38. Il quadro italiano dopo la sospensione della nimesulide in Irlanda. Reazioni anno 1 - numero 4 - luglio 2007. 39. AIFA. Nota Informativa Importante. Comunicazione diretta agli operatori sanitari sul rischio di danni epatici associati all uso sistemico di medicinali a base di nimesulide. Febbraio 2010. Vol. 101 - No. 4 293