Ablazione dell esofago di Barrett con radiofrequenza

Ablazione dell esofago di Barrett con radiofrequenza L Esofago di Barrett (BE) è il precursore dell adenocarcinoma esofageo (ACE), attraverso la progressione da metaplasia intestinale (MI) a displasia (a basso e ad alto grado). Il BE displastico e la neoplasia intramucosa (IMC) possono benificiare del trattamento endoscopico mediante tecniche di resezione (EMR e ESD) e metodiche ablative. La Radiofrequenza (RA) garantisce un'elevata efficacia clinica e scarsa incidenza di complicanze, rappresentando pertanto uno strumento fondamentale per l eradicazione della malattia. Barrett s esophagus (BE) is the main risk factor for esophageal adenocarcinoma (EAC), in a multiphasic advance from Intestinal Metaplasia (IM) to LowGrade (LGD), HighGrade Dysplasia (HGD) and Intramucosal Cancer (IMC). Endoscopic treatment gained the primary role in complete eradication of lesions, either by resective (EMR, ESD) or ablative techniques. Radiofrequency Ablation (RA) has shown the best results in effective and longlasting ablation of BE, LGD, HGD and IMC with acceptable complication rate. Parole chiave: Esofago di Barrett, ablazione endoscopica, ablazione con Radiofrequenza, terapia endoscopica Key words: Barrett's esophagus, ablative therapies, radiofrequency ablation, endoscopic therapy Gianpaolo Cengia Vincenzo Villanacci Luigi Minelli Dario Moneghini Guido Missale Renzo Cestari U.O. Chirurgia Endoscopica Digestiva A.O. Spedali Civili di Brescia Dipartimento di Anatomia Patologica A.O. Spedali Civili di Brescia Corso Integrato di Malattie dell'apparato Digerente Università degli Studi di Brescia Introduzione L Esofago di Barrett (BE) è il principale fattore di rischio per adenocarcinoma esofageo (ACE), con incremento di circa il 600% negli U.S.A. tra il 1975 e il 2001 e con incidenza di 423 casi /millione (1). La storia naturale del BE, in caso di reflusso persistente, prevede la progressione dalla metaplasia intestinale (MI) alla Displasia a Basso Grado (LGD) e Alto Grado (HGD), al cancro intramucoso (IMC). Il principale marcatore di progressione nel BE è rappresentato dalla displasia, come dimostrato dalle scarse probabilità di evoluzione del BE non displastico (NDBE) sia verso HGD (0.5% circa) che ad ACE (0.30.6%) (2); altri Autori, per contro, riportano progressione a LGD nel16.1%, ad HGD nel 3.2% ed a IMC nel 2% (3). Anche la propensione della LGD a progredire ad ACE risulta estremamente variabile, in relazione alla scarsa concordanza nella diagnosi istologica, con rischio dello 0,77% annuo, mentre in caso di conferma da parte di due patologi dedicati, tale evento può variare dal 3 al 15% (4). Univocamente riconosciuta è, invece, l'incidenza di cancro in portatori di HGD, compresa tra il 15 e il 60% (3). Al fine di stratificare i pazienti in relazione al rischio neoplastico, ad oggi, nessun parametro clinico né endoscopico (età, sesso, obesità, fumo, dieta, lunghezza dell BE, presenza di ernia jatale) sembrerebbe predirne l evoluzione, mentre il riscontro di lesioni visibili (ulcere, Giorn Ital End Dig 2013;36:279284 279

280 Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RA nodulazioni, discromie depresse, rilievi polipoidi) rappresenta un reale fattore di rischio (5). La potenzialità neoplastica del BE giustifica pertanto sia l applicazione di programmi di sorveglianza per selezionare i soggetti a maggior rischio, sia un trattamento endoscopico in fase precoce, mediante tecniche resettive e/o ablative, per l asportazione del tessuto patologico, consentendo così la riepitelizzazione squamosa esofagea (2). Le tecniche resettive in uso (Mucosectomia EMR, Dissezione Sottomucosa ESD), applicabili in caso di lesioni visibili, consentono una valutazione istopatologica adeguata e garantiscono una corretta stadiazione della malattia, con variazioni diagnostiche dal 25 al 40% (6,7), evidenziando altresì lesioni ad interessamento sottomucoso (SM), ad alto rischio di localizzazioni linfonodali (1530%) che necessitano pertanto di trattamento chirurgico (8). Il limite principale di tali metodiche riguarda l estensione dell area da trattare, con tassi di recidiva fino al 30%, anche in relazione alla persistenza di anomalie genetiche cellulari nel tessuto rigenerato e/o alla persistenza di foci cellulari metaplastici o neoplastici sottomucosi (buried glands); va considerata inoltre l'incidenza di complicanze stenotiche (per resezioni estese oltre 1/3 della circonferenza, dal 48% al 49.7%) e perforative (4%) (9,10). Tra le tecniche ablative utilizzate per il trattamento del BE (Terapia otodinamica, Coagulazione con Argon Plasma, Laserterapia, Crioterapia), la Radiofrequenza (RA) ha dimostrato di possedere numerosi vantaggi, quali l efficacia clinica elevata, la relativa facilità d impiego e la ridotta incidenza di complicanze stenotiche e perforative. Sistema per Radiofrequenza La terapia con RA prevede l applicazione di corrente elettrica alternata, con frequenza variabile da 550 mhz a 1 MHz, che determina ipertermia (100 C), danno cellulare ed effetto essicativo. In commercio dal 2005 (approvazione.d.a.), il sistema BARRX (Covidien AG) per RA endoscopica comprende un generatore di R (RA lex quello di ultima generazione, in grado di accoppiare tutti gli accessori in uso) (figura 1), con potenza standard predeterminata (40 W/cm 2 ), erogazione automatizzata con comando a pedale e due gruppi di cateteri, circolari e focali, impiegabili in relazione alla morfologia e all estensione del tessuto patologico da trattare. In caso di patologia a sviluppo circonferenziale, viene impiegato il catetetere RA Barrx 360 (figura 2), una sonda a palloncino di 4 cm di lunghezza, dotata di 60 elettrodi bipolari raggruppati su una superficie di 3 cm, in Procedura con sonda circolare (Barrx 360 ) Calibrazione esofagea mediante impiego di palloncino calibratore filoguidato (figura 2) con misurazione media del lume esofageo, parametro indispensabile per la scelta del diametro della sonda da utilizzare; l adesione completa del catetere ablativo al lume esofafigura 1: RA lex Barrx Generatore di energia: utilizzabile con tutti i cateteri in uso, sia per ablazione circonferenziale e focale; dotato di pedaliera per l erogazione di energia ablativa e di cavo connettore per catetere. grado di erogare energia a 360 ; il corpo catetere è di 7 mm di diametro, 85 cm di lunghezza, mentre il diametro della sonda ablativa varia da 18 a 31 mm in relazione al diametro del viscere da trattare. La densità di energia applicata è variabile (1012 J/cm 2 ), con effetto ablativo limitato in profondità (700µm). Ogni trattamento (anche focale) prevede una doppia applicazione di R su ogni area da trattare. In presenza di BE ad estensione non circonferenziale (anche in esiti di pregresse resezioni endoscopiche), è consigliabile un trattamento ablativo focale, mediante un sistema costituito da cappuccio cilindrico trasparente, applicabile al terminale dell endoscopio, dotato di sonda di lunghezza variabile, utilizzabile con strumenti standard (figura 3). Tale gamma di prodotti comprende: cateteri Barrx 90, Barrx Ultra Lungo 90, Barrx 60 e, di recente introduzione, Barrx TTS (Through The Scope), sonda rotante, miniaturizzata, in grado di eseguire ablazioni molto settoriali. Il principale ostacolo nell impiego di tali accessori è rappresentato dal transito faringoesofageo, che può risultare difficoltoso, in relazione alla presenza di anomalie anatomiche, disturbi della deglutizione o riduzioni del lume esofageo. Ablazione con RA: tecnica La fase preliminare alla procedura ablativa, sia per procedure cironferenziali che focali, consiste nella valutazione endoscopica accurata, previa detersione del lume (acetilcisteina 1%), integrata da cromoendoscopia ottica (indaco di carminio, acido acetico) o elettronica (NBI ICE iscan ), al fine di evidenziare i reperi anatomici necessari per la classificazione del BE (CM secondo Praga) ed eventuali lesioni visibili. Al termine della fase ispettiva, in caso di ablazione circolare, si procede a posizionamento endogastrico di filo guida 0.03538 inches e rimozione dell endoscopio.

figura 2: accessori per RA circonferenziale geo durante l erogazione di R è infatti il prerequisito per il successo tecnico della metodica. Il tratto da misurare inizia 5 cm prossimalmente all apice craniale del BE e termina in sede cardiale, con valutazioni centimetriche. La misurazione viene effettuata automaticamente mediante insufflazione generata da una pedaliera e visualizzazione sul display del generatore (figura 1). Scelta del catetere di calibro adeguato (figura 2) in relazione al valore minimo ottenuto nella calibrazione. Ablazione (doppia applicazione): si esegue solitamente sotto visione endoscopica, ed inizia dal margine prossimale del BE per estendersi distalmente ogni 3 cm, mantendo una sovrapposizione tra le aree trattate di circa 510 mm fino al completo trattamento dell'area patologica, con densità di energia variabile (1012 J/cm 2 ) (figura 4 e 5). Recentemente è stata abbandonata la detersione mucosa interablativa con strumenti a 360, con risparmio di tempi. Palloncino per calibrazione esofagea Barrx 360; compatibile con generatore RA lex Catetere a palloncino RA Barrx 360 per ottimizzare l adesione del viscere agli elettrodi ablativi; l'ablazione dell'area viene quindi ripetuta, dopo detersione mucosa con cappuccio distanziatore (figura 6). Post trattamento Lunghezza del palloncino: 4cm Diametro nominale del palloncino non vincolato: 47.5mm (3psi) Diametro corpo catetere: 7mm LUnghezza utile corpo catetere: 85cm Misure di diametri disponibili 18mm: 3204118 28mm: 3204128 22mm: 3204122 31mm: 3204131 25mm: 3204125 Lunghezza del palloncino: 4cm Lunghezza dell'elettrodo: 3cm Diametro corpo catetere: 7mm Lunghezza utile corpo catetere: 85cm Procedura ablativa con sonda focale La procedura viene condotta previa scelta della sonda più adeguata e assemblaggio sul terminale dell endoscopio; l erogazione presettata di RA (101215 J/cm 2 ), mediante pedaliera, viene eseguita previa aspirazione del lume, Il paziente viene mantenuto in terapia con IPP ad alte dosi al fine di minimizzare la sintomatologia dolorosa postablativa (generalmente controllabile con Paracetamolo) e consentire la completa e rapida riepitelizzazione squamosa dell'esofago trattato. figura 3: accessori per RA focale Endoscopi consigliati 8.612.8 mm Catetere focale RA Barrx TM 90: 909100 Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 12.8mm Elettrodo: 20mm lungh. 13mm largh. Lunghezza corpo catetere: 160cm Diametro corpo catetere: 4mm Catetere focale RA extra lungo Barrx TM : 909200 Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 9.8mm Elettrodo: 40mm lungh. 13mm largh. Lunghezza corpo catetere: 160cm Diametro corpo catetere: 4mm Catetere focale RA extra lungo Barrx TM : 909200 Misure di endoscopi consigliate: da 8.6mm a 9.8mm Elettrodo: 15mm lungh. 10mm largh. Lunghezza corpo catetere: 160cm Diametro corpo catetere: 4mm Cappuccio per detersione mucosa Catetere focale RA TTS Barrx Elettrodo 15.7mm x 7.15mm ROTANTE Giorn Ital End Dig 2013;36:279284 281

figura 4: ablazione circonferenziale Calibrazione esofagea Posizionamento sotto visione Ablazione figura 5: ablazione circonferenziale Ispezione Posizionamento sonda 360 Effetto post ablativo Effetto finale figura 6: ablazione focale Ispezione e scelta della sonda I Ablazione Cappuccio per detersione II Ablazione Risultato dopo detersione mucosa 282 Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RA La dieta soffice va mantenuta per almeno 1 settimana. A distanza di 810 settimane si procede alla rivalutazione endoscopica per verificare l'efficacia del trattamento eseguito e a biopsie standard per la conferma di riepitelizzazione squamosa ed esclusione di cripte ghiandolari sepolte nella tonaca sottomucosa (buried glands) (figura 7); in caso di tessuto patologico residuo 2cm, la II ablazione verrà eseguita con strumento a 360 o con sonda focale. Il paziente viene quindi inserito in un programma di sorveglianza, con cadenza diversa in relazione al grado di displasia pretrattamento, secondo Linee Guida Internazionali (3612 mesi). figura 7: risultato a 10 settimane dopo ablazione focale Tessuto di granulazione e assenza di displasia a 10 settimane (H&E x 20)

Risultati Dai primi studi sperimentali (2003) ad oggi, anche in relazione alla diffusione della metodica, numerose sono le pubblicazioni scientifiche che riportano risultati molto favorevoli, avvalorati dalla creazione di Registri Nazionali (U.S.A., Europa e Italia) e da Studi di collaborazione multicentrica. L'analisi dei dati, in ogni caso, non può prescindere dalla stratificazione dei pazienti con NDBE, LGD, HGD o IMC. L'efficacia clinica di RA va inoltre valutata in integrazione con metodiche resettive (EMR), in quella che viene definita Multimodality Therapy e che sembra rappresentare la strategia più efficace nel conseguimento dell'endpoint primario del trattamento, cioè l'eradicazione completa del BE (figura 8) (2). La principale controversia riguardo l impiego di RA è l applicazione nel NDBE, in relazione alla ridotta probabilità di progressione della malattia, come riportato da diversi Autori, nell 1.5 e 3%, rispettivamente a 5 e 10 anni (11). Con tali presupposti, sembrerebbe pertanto non giustificabile l applicazione di un trattamento ablativo in soggetti a basso rischio evolutivo, mantenendo costante la sorveglianza per diagnosticare lesioni precoci. In tale contesto, l unica eccezione potrebbe essere rappresentata dai soggetti ad alto rischio (familiarità, sesso maschile, età 50 anni, reflusso scarsamente controllabile, elevato BMI), come suggerito anche da Statements Internazionali (2,12). L efficacia del trattamento ablativo in soggetti con NDBE è stata peraltro dimostrata nel Trial AIM II, con ablazione di MI del 94% e costante assenza di buried glands nei numerosi campioni istologici (> 1000) a 2,5 anni di follow up (13). Lo Studio AIM I Dysplasia Trial, condotto in soggetti figura 8: Multimodality Therapy trattamento sequenziale Ablazione di BE residuo post EMR mediante sonda TTS Posizionamento sonda I Ablazione Post Ablazione con BE displastico, dimostra tassi di eradicazione di displasia nell'86% e della MI nel 77% ad un anno e dell'85% ed 83% a 2 anni (14). La durabilità dell'effetto ablativo è confermata dagli stessi Autori, a 3 anni di followup, sia nell'eradicazione del BE nel 75%, delle lesioni neoplastiche (85%), nella riduzione della progressione della displasia (4.2% in pazienti con LGD), con persistenza di metaplasia intestinale sottomucosa (buried glands) soltanto nel 3,4% e con incidenza di complicanze stenotiche nel 7.6% (15). Tali effetti sono stati ulteriormente confermati dallo studio SUR, multicentrico e randomizzato, che conferma la significativa superiorità del trattamento con RA, rispetto alla sola sorveglianza, nella riduzione del tasso di progressione della LGD ad HGD e IMC (1.5% vs 25%) e nella riduzione del rischio relativo (94%) a 2 anni di followup (16). Nei portatori di HGD o IMC con lesioni visibili, l'indicazione primaria è la resezione endoscopica della lesione, per consentire un'adeguata stadiazione e stratificazione del rischio di localizzazioni linfonodali; un successivo trattamento con RA su mucosa piatta consente un'ablazione uniforme, estesa in profondità alla muscolaris mucosae. Tale strategia offre risultati ottimali fino al 97% dei casi, come dimostrato dallo Studio prospettico, multicentrico, EURO II,con ablazione completa e persistente a 2 anni. In tale protocollo infatti, il 90% dei pazienti (119/132) risulta eradicato, con percentuali di ablazione completa della IM e della neoplasia del 93 e 98% rispettivamente; le recidive si sono osservate nel 4% a 20 mesi di followup e nessun campione bioptico post ablazione dimostrava buried glands (17). Gondrie et al confermano che l approccio integrato (RA dopo EMR su lesioni visibili), garantisce i migliori risultati nel trattamento del BE residuo piatto ; su 44 pazienti con IMC trattati con tale metodica, il tasso di eradicazione della displasia e della MI è stato del 98%, a 12 mesi (18). Il raggiungimento dell'eradicazione richiede peraltro, nel 50% circa dei pazienti, uno o più retrattamenti con RA durante il followup (2 3 sedute) per la persistenza di MI e/o displasia; si rendono quindi necessari programmi di sorveglianza adeguati, al fine anche di diagnosticare precocemente le lesioni recidive e/o metacrone. Dalla recente analisi di Van Vilsteren et al, emerge la probabilità che l'r A sia inefficace nel 13% a 3 mesi dal primo trattamento, con persistenza della condizione patologica. La percentuale di regressione dopo il primo trattamento rappresenta così il principale indicatore di Giorn Ital End Dig 2013;36:279284 283

284 Gianpaolo Cengia et al > Ablazione BE con RA successo della metodica, e un tasso di regressione del 50% è da considerarsi indicativo di scarsa risposta al trattamento. I fattori predittivi di insuccesso, all'analisi multivariata, risultano la presenza di esofagite erosiva in corso di IPP (14% vs 4%), la rigenerazione post ablativa con tessuto cicatriziale metaplastico (24% vs 8%), la riduzione preablativa del calibro esofageo (31% vs 12%) e la durata della malattia (media 2 anni range 26). L'assenza di tali fattori espone alla probabilità di insuccesso nel 9%; la presenza di un singolo fattore nel 13%, di due nel 38% e di tutti nel 100%. A tal riguardo gli Autori propongono di considerare, in pazienti selezionati, la correzione chirurgica mediante fundoplicatio, al fine di massimizzare il controllo del reflusso (19). RA si dimostra pertanto una procedura efficace e sicura, con tassi di morbidità accettabili, le cui principali complicanze includono il dolore toracico, solitamente controllabile con i comuni antidolorifici nonoppioidi, i sanguinamenti e le stenosi. Tale complicanza, variabile dall'1 al 8.2%, è generalmente più frequente nei pazienti trattati preliminarmente con EMR e nelle aree patologiche in cui i trattamenti (resettivo e ablativo) si siano sovrapposti. Tale evenienza risulta frequentemente risolvibile mediante dilatazione endoscopica e/o, solo raramente, con il posizionamento temporaneo di stent esofageo. Conclusioni Il trattamento ablativo con RA rappresenta, ad oggi, un elemento fondamentale per il raggiungimento del principale endpoint nei portatori di BE con displasia o neoplasia intarmucosa, cioè l'eradicazione completa e duratura della patologia, anche in integrazione a metodiche resettive. Ciò nonostante, la possibilità di ripresa di malattia, seppur limitata, giustifica il mantenimento dei pazienti in programmi di sorveglianza al fine di garantire la diagnosi precoce di una recidiva suscettibile di trattamento conservativo. L'RA mantiene così un ruolo primario nel trattamento endoscopico del BE anche in relazione all'elevato profilo di sicurezza, alla scarsa incidenza di complicanze e alla relativa facilità d'impiego. Corrispondenza Gianpaolo Cengia U.O. Chirurgia Endoscopica Digestiva Azienda Ospedaliera Spedali Civili Piazza Spedali Civili, 1 25100 Brescia Tel. + 39 030 3995539 ax + 39 030 398276 email: gpcengia@libero.it Bibliografia 1. Pohl H, Sirovich B and Welch HG. Esophageal adenocarcinoma incidence: are we reaching the peak? Biomarkers Prev 2010;19(6);146870. 2. Bennett C, Vakil et al. Consensus statements for management of Barrett s dysplasia and early stage esophageal adenocarcinoma, based on a Delphi process. Gastroenterology 2012;143:33646. 3. 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