PREFORMULAZIONE Francesco Lai Tecnologia Farmaceutica Applicata Dipartimento di Scienze della Vita e dell

PREFORMULAZIONE Francesco Lai Tecnologia Farmaceutica Applicata Dipartimento di Scienze della Vita e dell Ambiente Università degli Studi di Cagliari

Biodisponibilità/dimensioni particelle

ADME - farmacocinetica PRINCIPIO ATTIVO a livello del sito di somministrazione ASSORBIMENTO (entrata) PRINCIPIO ATTIVO nel plasma DISTRIBUZIONE PRINCIPIO ATTIVO nei tessuti METABOLISMO metaboliti nei tessuti PRINCIPIO ATTIVO e/o metaboliti nelle urine, feci, bile ecc. ESCREZIONE

PREFORMULAZIONE È lo studio che precede l allestimento (formulazione) della forma farmaceutica finale. Durante questo studio vengono determinate le principali proprietà chimico-fisiche dei potenziali farmaci. Proprietà chimico-fisiche Intrinseche Derivate

Proprietà intrinseche Proprietà Saggio Requisiti campione Solubilità in acqua e solventi non acquosi UV Cromoforo pka UV, titolazione potenziometrica Gruppo acido o basico P/ logp UV, TLC,HPLC cromoforo Igroscopicità DSV, TGA Nessuno in particolare Stabilità (idrolisi, proteolisi, ossidazione) HPLC, condizioni di conservazione Nessuno in particolare

Solubilità La solubilità è la quantità di sostanza per unità di volume che passa in soluzione ad una data temperatura costante in una soluzione satura (equilibrio tra solido disciolto e corpo di fondo). Preformulazione: Acqua 0.1 M HCl 0.1 M NaOH

Unità di misura della concentrazione Percentuale in peso % p/p g di soluto in 100 g di soluzione Percentuale peso/volume % p/v g di soluto in 100 ml di soluzione Percentuale in volume % v/v ml di soluto in 100 ml di soluzione Grammi per litro g/l g di soluto per litro di soluzione Molarità M Moli di soluto per litro di soluzione Molalità m Moli di soluto per 1000 g di solvente Frazione molare x Rapporto tra le moli del soluto e la somma delle moli di soluto e solvente Densità d Peso dell unità di volume: g/ml

Medicinale tappe fondamentali

Prove farmaco-biologiche (sostanze pure formulazioni) Indagini tossicologiche e istopatologiche Screening farmacologico primario Approfondimento farmacologico e indagini metaboliche Screening e approfondimento microbiologico (antibatterici-antifungini) Preparazioni liquide (solubilità in acqua almeno 1 mg/ml)

Fattori che influenzano solubilità Temperatura Struttura molecolare del soluto Natura del solvente Caratteristiche del cristallo (polimorfismo e solvatazione) Dimensioni del cristallo ph Effetto ione a comune Formazione di complessi Agenti solubilizzanti

Temperatura

Struttura molecolare del soluto Fenolo Solubilità in acqua 84g/l Benzene Solubilità in acqua 1,4 g/l

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss Sale HA + NaOH NaA+ H 2 O NaA Na + + A - H + Na + OH - A - A - Na + Na + NaA ph> 1-3 Cs OH - H + H + Stomaco H + A - H + + H + ph 1-3 HA Fine precipitato fortemente idratato che si dissolve velocemente HA Parete dello stomaco Forma indissociata in soluzione Sangue A - +H 2 O HA+ OH - In questo caso il ph dello strato di saturazione è indipendente dal ph del mezzo (ambiente gastrico)

Struttura molecolare del soluto Solubilità in acqua 2 g/l Solubilità in acqua 1 g/ml

Fattori che influenzano solubilità Temperatura Struttura molecolare del soluto Natura del solvente (Cosolventi) Caratteristiche del cristallo (polimorfismo e solvatazione) Dimensioni del cristallo ph Effetto ione a comune Formazione di complessi Agenti solubilizzanti

La cella unitaria Reticolo cristallino (ioni o molecole) Cella Unitaria Na + Cl - NaCl cella unitaria cubica Lunghezza cella 0.5641 nm 4 ioni Na + e 4 ioni Cl -

Le celle unitarie (reticoli di Bravais) 7 celle unitarie primitive 7 variazioni sulle celle unitarie primitive Farmaci: triclina, monoclina, ortorombica

L abito cristallino L abito cristallino definisce l apparenza esterna, la forma del cristallo nel suo complesso in termini generali (aspetto macroscopico). Per uno stesso tipo di abito possono esistere diverse combinazioni delle forme cristallografiche. Acidulare (aghiforme) Prismatico Piramidale Laminare Equidimensionale Colonnare Lamellare A piastra Stessa forma cristallografica (esagonale) ma diverso abito Stesso abito ma diversa forma cristallografica

Stessa cella diverso abito cristallino y y Cella elementare (cubica) x x z Cubo y z Lamellare x z Aghiforme Da una stessa unità elementare si possono ottenere abiti cristallini diversi

L abito cristallino Un farmaco con diversi abiti cristallini presenta: Biodisponibilità confrontabili Differenze tecnologiche Cristalli a piastra sono più facili da iniettare rispetto a cristalli aghiformi Cristalli a piastra di tolbutamide formano archi e ponti nella camera di compressione

GRADO DI SCORREVOLEZZA Si sfrutta un metodo statistico basato sulla misurazione dell ANGOLO DI RIPOSO. Tg = sen /cos = h/r minore di 25 = scorrevolezza eccellente = a 25-30 = scorrevolezza buona 30-40 = scorrevolezza media maggiore di 40 = scorrevolezza scarsa h r

LE CONDIZIONI IDEALI PER UNA ELEVATA SCORREVOLEZZA SUPERFICIE LISCIA SFERICITA DELLE PARTICELLE ALTO PESO SPECIFICO DIMENSIONI (>100 µm)

Cristallizzazione 1. Sovrasaturazione della soluzione (raffreddamento, evaporazione, aggiunta agente precipitante, variazione ph) 2. Formazione dei nuclei cristallini (primaria o secondaria) 3. Crescita dei cristalli intorno ai nuclei Equazione sulla velocità di cristallizzazione dm = AD(C ss -C s ) dt δ A=area della superficie del cristallo D=coefficiente di diffusione del soluto δ= spessore dello strato di diffusione C ss = concentrazione del soluto alla sovrasaturazione C s = concentrazione del soluto alla saturazione C s = concentrazione del soluto alla saturazione C ss = concentrazione del soluto alla sovrasaturazione Cristallo in formazione

Polimorfismo I polimorfi di un farmaco sono cristalli di farmaco con celle elementari diverse (diversa geometria del cristallo) ed un contenuto di energia libera diversa. I polimorfi hanno proprietà fisiche e chimiche differenti (esempio stabilità, punto di fusione, solubilità, densità, solubilità, tensione superficiale, tensione di vapore, calore di fusione, proprietà ottiche ed elettriche) Sprironolattone

Polimorfismo

Polimorfismo polimorfo B polimorfo B+A polimorfo A Livelli serici di Cloramfenicolo palmitato dopo somministrazione orale di una dose di 1.5 g sotto forma di diversi polimorfi

Polimorfismo Polimorfi: Forma stabile (forma a più bassa energia/un attività termodinamica minore) Instabile (se la trasformazione da forma instabile a forma stabile è lenta, il solido polimorfo instabile è detto metastabile). Quando un composto non possiede una propria struttura interna, cioè quando non è presente una cella elementare che si ripete nelle tre direzioni, il composto è definito amorfo..

Polimorfismo Polimorfismo: Enantiotropo (polimorfi sono stabili a temperature e pressioni diverse e la transizione da un polimorfo all altro al variare delle condizioni di T e P, è reversibile) Monotropo (una sola forma cristallina è stabile mentre le altre sono metastabili in tutto l intervallo delle condizioni della loro esistenza. Quindi la transizione avviene spontaneamente solo dalla forma metastabile a quella stabile)

Tecniche di analisi Le strutture polimorfe vengono studiate ricorrendo a varie tecniche: Diffrazione ai raggi x Microscopia ottica ed elettronica Spettroscopia I.R. Analisi termica differenziale o calorimetria differenziale, Dilatometria (differenze di densità fra le varie forme cristalline). Piroxicam III Piroxicam I

Idrati cristallini (solvati) Sono cristalli che contengono solvente di cristallizzazione (solvati) ed in particolare acqua (idrati) Solvati polimorfi (il solvente partecipa alla formazione del reticolo cristallino) (sono molto stabili, il solvente è difficilmente eliminabile e la sua eliminazione determina la distruzione del cristallo di partenza ed una nuova cristallizzazione del farmaco) Solvati pseudopolimorfi (il solvente occupa semplicemente degli spazi vuoti del reticolo ma non contribuisce alla sua formazione (sono meno stabili, l eliminazione del solvente è più semplice e non determina distruzione del cristallo di partenza)

Idrati cristallini (solvati) Ampicillina anidra Ampicillina triidrata Ks A c ¾ A aq A.xH 2 O ¾¾ Ksh A aq + xh 2 O Livelli serici ottenuti dopo somministrazione orale di una sospensione contenente 250 mg di ampicillina

Polimorfismo Polimorfi: Forma stabile (forma a più bassa energia/un attività termodinamica minore) Instabile (se la trasformazione da forma instabile a forma stabile è lenta, il solido polimorfo instabile è detto metastabile). Quando un composto non possiede una propria struttura interna, cioè quando non è presente una cella elementare che si ripete nelle tre direzioni, il composto è definito amorfo.

Solubilità/dimensioni particelle solido L effetto delle dimensioni particellari sulla solubilità si ha quando le dimensioni sono <1 micron. lg s ( nano ) so ( macro ) = M m 2, 303RT 2g pr S= solubilità nanoparticelle di raggio r S0= solubilità particella grossolana M= peso molecolare del solido υ= energia interfacciale R= costante dei gas T= temperatura termodinamica p= densità del solido

Solubilità/dimensioni particelle solido

Biodisponibilità/dimensioni particelle

Effetto ione a comune Cloridrati nello stomaco hanno solubilità minore che in acqua AgCl Û Ag + + Cl - Kps= [Ag + ] [Cl - ]

Velocità di dissoluzione EQUAZIONE DI NOYES-WHITNEY dc = D A (C s -C t ) dt h A = Area superficiale specifica del solido Cs= concentrazione del solido nello strato di diffusione Ct =Concentrazione nel solvente circostante D= coefficiente di diffusione h= spessore dello strato di diffusione Velocità di dissoluzione di un solido Ct Ct Cs

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA S sp= A V L area superficiale specifica è l area totale delle particelle di materiale contenute nell unita di massa o di volume. Per un Cubo di lato l S sp= 6 l 2 l 3 = 6 l l

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA

Spessore dello strato di diffusione h

Correlazione tra ph e solubilità e solubilità intrinseca C s : solubilità totale (somma delle concentrazioni delle due specie, ionizzata e non ionizzata, nella soluzione satura) C Si : solubilità della forma non ionizzata (ossia solubilità intrinseca) Acidi HA «H + + A - K a = éh ë + ù é ë HA û A- [ ] ù û

Correlazione tra ph e solubilità e solubilità intrinseca Basi

Correlazione tra ph e Solubilità nello stomaco ph= 1 ph-pka= 1-3= -2 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si 1+10-2 ( ) = C æ Si ç1+ 1 è C S C Si 1 10 ö =C Si 1,01 100 ø ph pk a ( ) @ C Si Acido acetil salicilico pk a = 3 nell'intestino ph=5,5 ph-pka= 5,5-3= 2,5 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si ( 1+10 2,5 )= C Si ( 1+316,22)= C Si 317,22 ( ) @ 317,22 C Si C S C Si [A ] nel plama ph= 7,4 ph-pka= 7,4-3= 4,4 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si ( 1+10 4,4 )= C Si ( 1+25118,86)= C Si 26118,86 ( ) @ 27118,86 C Si

Equazione di Henderson-Hasselbalch Acidi HA «H + + A - K a = éh ë + ù é ë HA û A- [ ] ù û log K a = log [H + ]+log[a - ]-log[ha] -log K a = -log [H + ]-log[a - ]+log[ha] [ ] pk a = ph + log HA éa ë - ù û é ù ë ph= pk a +log A- û HA [ ] Equazione di Henderson-Hasselbalch é ë ù log A- û HA [ ] = ph- pk a

Equazione di Henderson-Hasselbalch Basi BH + Û B+H + K a = [ ] é ë H + ù û B é ë BH + ù û log K a = log [H + ]+log[b]-log[bh + ] -log K a = -log [H + ]-log[b]+log[bh + ] é ù ë pk a = ph + log BH+ û [ B] [ ] ph= pk a +log B Equazione di Henderson-Hasselbalch é ë BH + ù û

Equazione di Henderson-Hasselbalch nello stomaco ph= 1 é ù ë log A- û [ HA] = ph- pk a é ë ù log A- û = 1-3= -2 [ HA] é ë A - ù û HA - [ ] = anti log (-2)= 0,01 A [ HA] = 1 nell'intestino ph=5,5 é ù ë log A- û = 5,5-3= 2,5 [ HA] é ë A - ù û HA é ë ù û 100 - [ ] = anti log (2,5) @ 316 A [ HA] @ 316 1 é ë ù û nel plama ph= 7,4 é ë ù log A- û = 7,4-3= 4,4 [ HA] é ë A - ù û HA Acido acetil salicilico pk a = 3 - [ ] = anti log (4,4) @ 27000 A [ HA] @ 27000 1 é ë ù û

Coefficiente di ripartizione Liquidi immiscibili o poco miscibili Solido solubile nei due solventi olio C o = concentrazione del solido in olio H 2 O C a = concentrazione del solido in H 2 O K i (costante)= Co Ca Coefficiente di ripartizione (intriseco)

Coefficiente di ripartizione Vale solo per soluzioni diluite Varia con la temperatura ( e ph) È indipendente dalle quantità di soluto nelle due fasi K i = Co Ca (1-a) Se il soluto è parzialmente dissociato in acqua K i = Co Ca Se il soluto è associato in specie bimolecolari in olio Coefficiente di Ripartizione Intrinseco K i e Coefficiente di Ripartizione Apparente K a

Log P æ logp = logç è [ soluto ] ö olio = log soluto soluto ø [ ] acqua [ ] olio - log[ soluto ] acqua

Utilità Coefficiente di ripartizione Esistono delle Correlazioni tra il coefficiente di ripartizione e : Assorbimento (biodisponibilità) Attività Distribuzione Metabolismo nel fegato Eliminazione nelle urine Utilizzo tecnologico Studio della ripartizione di conservanti, edulcoranti, antiossidanti coloranti ecc. Studio per incrementare il rilascio del farmaco da fase non acquosa (creme, unguenti, emulsioni supposte ecc.) Meglioramento caratteristiche organolettiche formulazioni ecc

Legge di Fick v= dq = DAK (Ce - Ci) dt h Esterno D= Coefficiente di diffusione (cm 2 /s) del farmaco nella membrana A= Area della membrana K= Coefficiente di ripartizione (o/a) del farmaco (log k ideale?) h= Spessore della membrana Interno Ce Ci= differenza di concentrazione ai due lati della membrana P= DAK Costante di Permeabilità o Coefficiente globale h

Coefficiente di ripartizione/assorbimento

BRAIN UPTAKE Rapporto tra lipofilia di una sostanza e velocità di uptake snc

Coefficiente di ripartizione e proprietà biologiche È possibile correlare il coefficiente di ripartizione con i parametri farmacocinetici (assorbimento, distribuzione, metabolismo nel fegato, eliminazione renale ecc.) e la attività biologica di un farmaco o meglio di una classe di farmaci. log 1 C = A 1(log K) 2 + A 2 logk + A 3 Farmaco Coeff. di ripartizione % dose eliminata immodificata nelle urine log 1 =attività bilogica C C= concentazione Tiopentale 102 0,3 Amminofenazone 73 3 Pentobarbitale 28 1 A= costanti Chinina 57 7-15 K= coefficiente di ripartizione Barbitale 2 65-90 Sulfagunidina 0,03 60 Rapporto tra lipofilia di una sostanza e velocità di uptake snc

Omologia Lineare e Ciclica Influenza sulla farmacocinetica (K, solubilità in H 2 O) composti anticolinergici a struttura di sali d'ammonio quaternari di dialchilammino etil esteri dell'acido benzilico

3 lipofilia 1 2 idrofilia

log P ideale?

Misura di K e scelta dei solventi Equilibrazione delle fasi Termostatazione e agitazione delle fasi Aggiunta del soluto Separazione delle Fasi Analisi della concentrazione (Metodo analitico) Solventi: Fase polare: H 2 O tamponi Fase lipidica: n-ottanolo n-eptano cicloesano etere etilico olio di ricino olio di arachidi raffinato

Coefficiente di ripartizione I coefficienti di ripartizione hanno carattere additivo Si può calcolare facilmente il coefficiente di ripartizione teorico di una moleola quando siano noti i contributi individuali di singoli gruppi funzionali della molecola stessa A-A-A-A-A-A-B A-A-A-A-A-A V = K 1 K 2 V = contributo da parte di un gruppo funzionale (-B) K 1 = Coefficiente di ripartizione della molecola contenente il gruppo funzionale (A-A-A-A-B) K 2 = Coefficiente di ripartizione della molecola senza il gruppo funzionale (A-A-A-A)

Esempio steroidi Betametasone alcool Prednisolone palmitato V (palmitato) = K betametasone palmitato K betametasone alcool = 5050 6, 25 = 808 Prednisolone alcool V (palmitato) = K prednisolone palmitato K prednisolone alcool = 808 K prednisolone palmitato = 808 K prednisolone alcool

CLOGP è un programma che usa un piccolo numero di composti per definire una serie di valori da attribuire ai frammenti. Bromometilbenzene N-(2-metilfenil)-acetamide Il coefficiente di ripartizione viene calcolato sommando i valori appropriati per ogni frammento e applicando gli opportuni fattori di correzione

Coefficiente di ripartizione forma indissociata/dissociata [ ] o [ ] a K T = indissociato indissociato 1-α α α (K T ) coefficiente di ripartizione riferito alla sola forma indissociata K= Co Ca (1-a) K s = [ ind] o ind [ ] a + [ diss ] a (K S ) coefficiente di ripartizione riferito ad entrambe le forme indissociata e dissociata la frazione indissociata è 1 ind a diss ind a a [ [ diss ] a + [ ind] a = ind ] a ( 1-a) K S = [ ind] o ind [ = ind ] o ( 1-a) = K T 1-a [ ] a + [ diss ] a [ ind] a ( ) ( ) K S = K T 1-a Relazione tra il coefficiente di ripartizione riferito alla forma indissociata (K T ) e il coefficiente di ripartizione riferito alla forma indissociata e disssociata (K S )

Coefficiente di ripartizione/ph ACIDI Questa equazione consente di calcolare K T determinando sperimentalmente K S a un ph della fase acquosa fissato usando un tampone, e conoscendo il pk a.

Coefficiente di ripartizione/ph BASI 1-a = 1+10 ph-pk a -1 1+10 ph-pk a æ K S = K T ç è 10 ph-pk a 1+10 ph-pk a ö ø Questa equazione consente di calcolare K T determinando sperimentalmente K S a un ph della fase acquosa fissato usando un tampone, e conoscendo il pk a.

Coefficiente di ripartizione/ph nello stomaco ph=1 pka- ph= 3-1 = 2 K K S S K K T T 10 1 10 10 1 10 pk ph a pk ph nell' intestino ph = 5,5 pka- ph= 3-5,5 = - 2,5 pk ph a a pk ph a = K = K T T æ K S = K T ç è 2 10 1 10 10 1 10 2 2,5 10 pk a-ph 1+10 pk a-ph = K 2,5 T = K T ö ø 100 K 101 T 0,0031 0,0030 K 1,0031 T Acido acetil salicilico pk a = 3 K s = [ ind] o ind [ ] a + [ diss ] a [ ] o [ ] a K T = indissociato indissociato nel plama ph= 7,4 pka- ph= 3-7,4 = - 4,4 K S K T 10 1 10 pk ph a pk ph a = K T 10 1 10 4,4 4,4 = K T 0,00004 0,00004 KT 1,00004

EQUAZIONI SOLUBILITÀ 1.Dipendenza dalla temperatura 2.Dipendenza dalla forma polimorfa 3.Dipendenza dal ph (caso HA) 4.Dipendenza dal ph (caso BOH) 5.Dipendenza dal raggio particellare ln X T1 = DH æ FUS 1-1 ö ç X T 2 R èt 2 T 1 ø m m * * a = m( L) + * * b = m( L) + C S = C Si C S = C Si RTlnX RTln X ln X (micro) X (macro) = V m RT a b 1+10 ph-pk a ( ) 1+10 pk a ( -ph ) 2g r (micro) poiché G α <G β e μ * α<μ * β allora

EQUAZIONI 1.Velocità di dissoluzione dc = D A (C s -C t ) dt h 2.Equazione di Henderson-Hasselbalch (Acidi) 3.Equazione di Henderson-Hasselbalch (Basi) 4.Coefficiente di ripartizione 5.Relazione K T e K S é ù ë ph= pk a +log A- û [ HA] ph= pk a +log é ë BH + ù û K i = Co Ca [ B ] K S = K T ( 1-a) 6.Dipendenza K da ph di acidi deboli æ K S = K T ç è 10 pk a-ph 1+10 pk a-ph ö 10 ph-pk a e basi deboli K S = K T ç ø æ è 1+10 ph-pk a ö ø

Strategie per modificare la (solubilità) velocità di dissoluzione Temperatura Agitazione Viscosità del mezzo dc = D A (C s -C t ) dt h Salificazione Utilizzo di sali come eccipienti Formazione di esteri (farmaci che si degradano nello stomaco-mascheramento sapore sgradevole) Dimensioni delle particelle Utilizzo di polimorfi più solubili o solidi amorfi Utilizzo di idrati o solvati in genere Cosolventi Dispersioni solide (soluto solido disperso molecolarmente nel solvente solido) Complessi (caffeina+benzoato di sodio) Tensioattivi (solubilizzazione micellare e bagnabilità polvere) Complessi molecolari (ciclodetrine) Eccipienti

Salificazione La salificazione di una base debole o di un acido forte determina un aumento della solubilità e quindi della velocità di dissoluzione. La solubilità del sale è indipendente dal ph. Acido debole (base debole) + base Forte (Acido forte) Sale Acido debole (Base debole) + Base debole (Acido debole) Sale Elettroliti forti: Cloridrati (per basi deboli) 43% Sali sodici (per acidi deboli) 62% Solfati (basi deboli)

Salificazione-esempio ph Soluzione satura Solubilità mg/ml Clordiazepossido (Base debole) 8,30 2,0 Salificato con HCL (acido forte) 2,53 165 Salificato con Maleato (acido debole) 3,36 57,1 Salificato con Tartrato 4,90 17,9

Salificazione-esempio Sali ottenuti utilizzando acidi o basi forti sono, molto spesso, fortemente igroscopici (instabilità p.a. e instabilità della preparazione) Sali ottenuti utilizzando acidi o basi deboli hanno solubilità minore ma sono meno igroscopici. Valutazione ph della soluzione (iniettabili ph 3-9, uso orale, aerosol).

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss. La salificazione di una base debole o di un acido forte determina un aumento della solubilità e quindi della velocità di dissoluzione. La solubilità del sale è indipendente dal ph.. Acido acetilsalicilico Salicilato di sodio ph soluzione satura Velocità di dissoluzione (mg/min cm2) ph 1,5 (HCL 0,1 N) ph 6,8 (tampone fosfato) 2,40 1,7 27 8,78 1870 2500 PERCHE?

EQUAZIONE DI NOYES-WHITNEY dc = D A (C s -C t ) dt h A = Area superficiale specifica del solido Cs= concentrazione del solido nello strato di diffusione Ct =Concentrazione nel solvente circostante D= coefficiente di diffusione Velocità di dissoluzione di un solido Ct Ct Cs

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss Acido debole HA H + + A - HA H + A - OH - OH - H + A - HA Cs H + H + A - A - OH - H + OH - H + H + OH - In questo caso il ph dello strato di saturazione dipende dal ph del mezzo (ambiente gastrico/ambiente intestinale)

Correlazione tra ph e Solubilità nello stomaco ph= 1 ph-pka= 1-3= -2 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si 1+10-2 ( ) = C æ Si ç1+ 1 è C S C Si 1 10 ö =C Si 1,01 100 ø ph pk a ( ) @ C Si Acido acetil salicilico pk a = 3 nell'intestino ph=5,5 ph-pka= 5,5-3= 2,5 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si ( 1+10 2,5 )= C Si ( 1+316,22)= C Si 317,22 ( ) @ 317,22 C Si C S C Si [A ] nel plama ph= 7,4 ph-pka= 7,4-3= 4,4 C S =C Si 1+10 ph-pk a ( )= C Si ( 1+10 4,4 )= C Si ( 1+25118,86)= C Si 26118,86 ( ) @ 27118,86 C Si

Equazione di Henderson-Hasselbalch nello stomaco ph= 1 é ù ë log A- û [ HA] = ph- pk a é ë ù log A- û = 1-3= -2 [ HA] é ë A - ù û HA - [ ] = anti log (-2)= 0,01 A [ HA] = 1 nell'intestino ph=5,5 é ù ë log A- û = 5,5-3= 2,5 [ HA] é ë A - ù û HA é ë ù û 100 - [ ] = anti log (2,5) @ 316 A [ HA] @ 316 1 é ë ù û nel plama ph= 7,4 é ë ù log A- û = 7,4-3= 4,4 [ HA] é ë A - ù û HA Acido acetil salicilico pk a = 3 - [ ] = anti log (4,4) @ 27000 A [ HA] @ 27000 1 é ë ù û

Salificazione-aumento solubilità e velocità di diss Sale HA + NaOH NaA+ H 2 O NaA Na + + A - H + Na + OH - A - A - Na + Na + NaA ph> 1-3 Cs OH - H + H + Stomaco H + A - H + + H + ph 1-3 HA Fine precipitato fortemente idratato che si dissolve velocemente HA Parete dello stomaco Forma indissociata in soluzione Sangue A - +H 2 O HA+ OH - In questo caso il ph dello strato di saturazione è indipendente dal ph del mezzo (ambiente gastrico)

Strategie per modificare la (solubilità) velocità di dissoluzione Temperatura Agitazione Viscosità del mezzo dc = D A (C s -C t ) dt h Salificazione Utilizzo di sali come eccipienti Formazione di esteri (farmaci che si degradano nello stomaco-macheramento sapore sgradevole) Dimensioni delle particelle Utilizzo di polimorfi più solubili o solidi amorfi Utilizzo di idrati o solvati in genere Cosolventi Dispersioni solide (soluto solido disperso molecolarmente nel solvente solido) Complessi (caffeina+benzoato di sodio) Tensioattivi (solubilizzazione micellare e bagnabilità polvere) Complessi molecolari (ciclodetrine) Eccipienti

Piroxicam ODT