La recidiva nel carcinoma prostatico Criteri terapeutici

La recidiva nel carcinoma prostatico Criteri terapeutici Gorgo al Monticano, Villa Foscarini,, 15 Maggio 2010 Dott. Daniele Bernardi Direttore UOC Oncologia ULSS 10 Veneto Orientale

PSA Kinetics and Failure After RP/RT D Amico et al, 2004; Zagars & Pollack 1997

Incremento del PSA dopo RP Domande: Recidiva locale o a distanza? Timing dell incremento del PSA PSA doubling time Trattamento immediato o ritardato?? Radioterapia di salvataggio?? Soppressione androgenica?

Incremento del PSA dopo Prostatectomia Radicale Una dissezione apicale non ottimale e la presenza di tessuto prostatico benigno possono dare un livello misurabile di PSA Test per la determinazione del PSA molto sensibili permettono di evidenziare la progressione biochimica in uno stadio molto precoce 0.2 ng/ml è una soglia ragionevole (2 determinazioni consecut) Un incremento lento del PSA dopo chirurgia radicale determina recidive cliniche anche 9 anni dopo il primo incremento E importante stratificare i pazienti in base al potenziale di recidiva locale o sistemica: Incremento del PSA entro 1-2 anni dopo chirurgia radicale: malattia sistemica Incremento del PSA dopo 2 anni: malattia locale Pound et al, 1997; Partin et al, 1994; Pound et al, 1999; Freedland et al, 2003; Witherspoon et al, 1997; Haese et al, 1999

Important clinical and pathohistological parameters predicting local and systemic relapse following radical prostatectomy Parameter Interval to PSA relapse < 1 year 1-2 years > 2years >3 years PSA doubling time Gleason Score 2-4 5-6 7 8-10 Pathologic stage Organ confined (<pt2b) pt3a, R0 pt3b ptxpn1 Local Recurrence 7% 10% 61% 74% 11.7 months 0% 55% 39% 11% 40% 54% 16% 7% Systemic recurrence 93% 90% 39% 26% 4.3 months 0% 45% 61% 89% 60% 46% 84% 93%

PSA dopo prostatectomia radicale o radioterapia 1136 patienti con ca. prostata localizzato dal registro del Connecticut Periodo 1990-1992 Trattati con chirurgia o radioterapia deprivazione androgenica Analizzati per decesso da ca. prostata Riduzione significativa nella disease-specific survival se il PSA DT è < 12 mesi Albertsen et al, J Urol 2004

PSA dopo prostatectomia radicale o radioterapia Pazienti in cui il PSA doubling time post-trattamento prima dell inizio della sospensione dell androgeno è inferiore a 1 anno sono ad ALTO RISCHIO di morire di tumore prostatico entro 10 anni dalla diagnosi Pazienti con una recidiva del PSA che ha un tasso di raddoppio superiore a 1 anno sono BASSO RISCHIO di morire di tumore prostatico entro 10 anni dalla diagnosi Albertsen et al, J Urol 2004

Incremento del PSA post-trattamento: Summary Per pazienti sottoposti a trattamento radicale un PSA doubling time < 12 mesi è un indicatore prognostico sfavorevole di mortalità disease-specific e per altre cause. Un incremento precoce del PSA dopo trattamento radicale è verosimilmente associato a malattia sistemica Un incremento tardivo del PSA dopo trattamento radicale è associato a recidiva locale Treat the patient, not his PSA!

Trattamento delle recidive con solo innalzamento del PSA dopo RP!" #$$%& # ' ( Osservazione Radioterapia Terapia ormonale

Proposed Algorithm for the Use of HM on PSA Failure After Radical treatment PSA failure PSA DT 12 months PSA DT 12 months PSA nadir 1.5 PSA nadir < 1.5 Gleason 7-10 Gleason 2-6 Gleason 7-10 Gleason 2-6 HM Consider HM Consider observation Immediate HM Observation Cannon et al, Urology 2003

Terapia ormonale: Androgen Deprivation Therapy

Il carcinoma prostatico è una malattia ormono-sensibile (noto dal 1941) L ormonorefrattarietà è un fenomeno costante Il carcinoma prostatico metastatico è una malattia non guaribile Il trattamento del carcinoma prostatico metastatico ha solo obiettivi di palliazione, pur consentendo un modesto aumento della sopravvivenza

Terapia ormonale / Deprivazione androgenica Pietra miliare del trattamento standard attuale del cancro prostatico Orchiectomia bilaterale Analoghi LH-RH Anti-androgeni Blocco Androgenico Completo (CAB) Blocco Androgenico Intermittente LHRH - antagonisti Indicazioni Terapia di prima linea nel ca. prostata metastatico Terapia adiuvante con la radioterapia per malattia ad alto rischio o localmente avanzata Terapia successiva alla prostatectomia radicale per malattia con linfonodi positivi Benefici della continuazione di ADT in CRPC: sconosciuti ma raccomandata

PSA dopo l inizio di terapia ormonale Dovrebbe scendere a livelli estremamente bassi se: La maggioranza delle cellule prostatiche sono sensibili agli androgeni Vengono raggiunti adeguati livelli di castrazione del testosterone Il tumore produce PSA Un incremento del PSA dopo terapia ormonale: Di solito significa fuga dal controllo ormonale Tipicamente si verifica entro 2-3 anni dall inizio della terapia Può richiedere un tempo lungo per raggiungere significatività clinica

Prostate Cancer Terminology Castrate-resistant prostate cancer: tumor progression despite castrate levels of androgens Often responds to second-line hormonal treatment Hormone-refractory prostate cancer: tumors no longer respond to hormone therapy Androgen-independent prostate cancer: tumors no longer depend on the androgen receptor or androgen signaling for growth and survival

Definizione di CRPC: Progressione CRPC si sviluppa praticamente in tutti i pazienti che ricevono ADT Definizione: incremento del PSA con lesioni linfonodali o viscerali o crescita di malattia misurabile nonostante livelli di testosterone da castrazione [1] Un tumore prostatico che progredisce nonostante livelli di testosterone da castrazione viene classificato come CRPC In base alle linee guida del 2008 del Prostate Cancer Clinical Trials Working Group, vengono utilizzati vari criteri per definire la progressione [2] 2 lesioni ossee Ricomparsa del tumore primitivo prostatico nella loggia prostatica dopo chirurgia Nuove lesioni in altre sedi di metastasi

Fuga dal controllo ormonale: Seconda Manipolazione ormonale Aggiunta di un anti-androgeno alla castrazione? Risposta nel 20-40% dei pazienti Kucuk Urology 58:53-58, 2001 Aumentare la dose di anti-androgeno nel blocco androgenico completo? Assenza di studi clinici Aggiunta della castrazione alla monoterapia con anti-androgeno? Circa 50% di risposte Boccardo et al ASCO abstract 2002

risposte=25-30% Durata 3-4 mesi risposte=10% risposte=10%!

Hormone Resistant Prostate Cancer: Ulteriori manipolazioni ormonali Steroidi Bifosfonati Radioterapia metabolica Chemioterapia Altre opzioni palliative Management Convertire una condizione precedentemente debilitante in una malattia cronica, gestibile, con una migliore qualità della vita indipendentemente dal PSA.

Quando è appropriata la chemioterapia nel paziente con CRPC? Sì, questo paziente dovrebbe ricevere chemioterapia Malattia linfonodale senza evidenza di malattia ossea o viscerale (fegato, polmone) Malattia ossea senza interessamento linfonodale o viscerale Metastasi viscerali con o senza altre sedi di metastasi No, questo paziente non dovrebbe ricevere chemioterapia Tumore con progressione locale senza malattia metastatica Incremento del PSA e malattia metastatica non evidenziabile (rising PSA-castrate)

Chemioterapia: opzioni terapeutiche

Docetaxel superiore a Mitoxantrone in CRPC In 2004, the standard of care for CRPC changed from mitoxantrone/ prednisone to docetaxel/prednisone based on results from 2 phase III studies Study and Arm* TAX-327 [1] (N = 1006) +,-./.0!.1!2!.-)3!%!"# $%&"$'()*! Median OS, mos HR Other Outcomes Docetaxel 75 mg/m 2 every 3 wks 19.2 0.79 3-yr survival: 18.6% Docetaxel 30 mg/m 2 /wk 17.8 0.87 3-yr survival: 16.8% Mitoxantrone 5 mg twice daily 16.3 -- 3-yr survival: 13.5% SWOG 99-16 [2] (N = 674) Docetaxel 60 mg/m 2 on Day 2 of 21 plus estramustine and dexamethasone 17.5 0.80 Median TTP: 6.3 mos Mitoxantrone 12 mg/m 2 on Day 1 of 21 15.6 -- Median TTP: 3.2 mos

SWOG 99-16: Docetaxel vs Mitoxantrone Docetaxel/estramustine/dexamethasone produced superior PFS and OS vs mitoxantrone/prednisone in patients with androgen-independent prostate cancer (N = 674) $5 $6 )!*+, *7 82!. 9!. -!-.; "78.-0. 9:!.-!:-.;.!*+, "78.-0. 91.-!-.; *782!. 91.-!-.; - - $%&"'()*!2%)4 *..0..*!%,)..1!

TAX-327: Docetaxel vs Mitoxantrone Median OS significantly longer (P =.004) with docetaxel plus prednisone vs mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic HRPC (N = 1006) Neither age nor baseline PSA level affected survival rates # "73&% "73&% *7 : /!"# #2!32-..4,-%<)%,)..1!

Overall Survival-TAX 327 1.0 Probability of Surviving 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Median survival Hazard (mos) ratio P-value Combined: 18.2 0.83 0.03 D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009 D wkly: 17.3 0.91 0.3 Mitoxantrone 16.4 0 6 12 18 24 30 Months Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone

Alternative dopo fallimento di Docetaxel Regimi Docetaxel-based riservati terapia di salvataggio per CRPC metastatico [1] Strategie di trattameto a fallimento di Docetaxel Mitoxantrone/prednisone Ixabepilone Derivati del Platino Immunoterapia (sipuleucel-t) Farmaci con target biologico ''2)0!.)%2.9=;

Il livello di PSA da solo dovrebbe influenzare l inizio della Chemioterapia? No! Considerare altri fattori PSA doubling time Metastasi linfonodali o viscerali (lesioni ostruttive o dolenti) Compressione spinale or di un nervo cranico di nuova insorgenza che richieda trattamento Peggioramento del performance status Lesioni ossee dolenti Recente radioterapia sull osso con dolore persistente >?

Patient Factors Affecting Treatment Choice Age Younger than 60 yrs 60-80 yrs Older than 80 yrs Performance score 0-1, 2, or 3 PSA doubling time < or > 3 mos Pain classification None Moderate Severe Comorbidities None Elevated LFTs Diabetes Cardiac disease Neuropathy Anemia/cytopenias

Fattori che condizionano la scelta terapeutica: PSA Doubling Time Pazienti con un lento PSA doubling time e malattia sintomatica esclusivamente ossea dovrebbero ricevere una seconda manipolazione ormonale + radioterapia palliativa e acido zoledronico [1] Pazienti asintomatici con lento PSA doubling time di solito vengono posti in sola osservazione Pazienti sintomatici con un rapido PSA doubling time dovrebbero ricevere chemotherapia docetaxel-based Anche studi clinici sono appropriati per pazienti con rapido PSA doubling time [2] Docetaxel è appropriato per pazienti con malattia sintomatica o metastasi viscerali />(0?:: *!$#<?:9.022;

Fattori che condizionano la scelta terapeutica: Dolore Il dolore è quasi sempre presente in pazienti con CRPC metastatico Fattore prognostico per la sopravvivenza [1] Mitoxantrone/corticosteroidi trattamento standard palliativo L aggiunta di mitoxantrone al prednisone migliora il sollievo del dolore [2] Regimi contenenti Docetaxel: resultati in conflitto SWOG 99-16: mitoxantrone/prednisone dà palliazione di docetaxel/estramustina [3] migliore TAX 327: docetaxel (sett. o trisett.) dà migliore palliazione di mitoxantrone/prednisone [4],-.),:: @&>:: %"A @&>'()*!

Pain Predicts Survival in CRPC Pain frequent in CRPC patients with bone metastases Assessed using Wisconsin Brief Pain Inventory scale Pooled analysis of 3 phase III CRPC studies (N = 599) Significant association between pain interference scores and risk of death (P <.001) Pain inversely associated with likelihood of PSA decline, response, time to bone progression #2!32-..4,-%<)%,)..1! /!## 00 $.6: 9-!:-.; $. : 9-!-.; : -

Fattori che condizionano la scelta terapeutica: Comorbidità Situazioni di comorbiditià sono molto comuni nell ambito del ca. prostata Malattia cardiovascolare e COPD tra le comorbidità più frequenti Presenza di comorbidità è il più importante fattore prognostico di sopravvivenza a 3 anni in pazienti < 70 anni [1] 2 comorbidità conferisce un rischio significativamente più alto di morte [2] Il trattamento ormonale del CRPC può essere associato con un rischio aumentato di sindrome metabolica, malattia cardiovascolare, diabete [3] Le linee guida NCCN raccomandano di valutare I pazienti che riceveranno ADT per > 1 anno per identificare e ridurre il rischio di queste comorbidità [4] I pazienti che ricevono ADT dovrebbero essere monitorati per modificazioni di colesterolo, trigliceridi, e per l insorgenza di diabete B $.$.". 0-#1 -: A%C'0.:::: ''2)0!.2.= 333)

Trattamento ormonale di I linea LH-RH CAB Antiandrogeno Trattamento ormonale di II linea Trattamenti locali Radioterapia TUR Cateterismo Compressione midollare Chirurgia ortopedica Chemioterapia Radiofarmaci Steroidi Estrogeni Trattamenti medici Analgesici Bifosfonati Calcio e vitamina D3 Trattamento della CID Corticosteroidi