CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE APEX 10mg E DENOMINAZIONI ASSOCIATE

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1 ALLEGATO I ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLAREI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI 1

2 CETIRIZINE DIHYDROCHLORIDE APEX 10mg E DENOMINAZIONI ASSOCIATE Stato membro Belgio Lussemburgo Paesi Bassi Autorizzazione all'immissione in commercio Titolare Docpharma N.V. Ambachtenlaan 13 H B-3001 Heverlee Belgium Docpharma N.V. Ambachtenlaan 13 H B-3001 Heverlee Belgium Apex Pharmaceuticals Ltd. 2nd Floor, Devlin House 36 Saint George Street Mayfair W1S 2FW London United Kingdom Nome di fantasia Dosaggi Forma farmaceutica Via di somministr azione Doccetiri 10 mg Compressa film rivestita Uso orale Doccetiri mg Compressa film rivestita Uso orale Cetirizine dihydrochloride - APEX 10mg 10 mg Compressa film rivestita Uso orale 2

3 ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA SOSPENSIONE DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO PRESENTATI DALL EMEA 3

4 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI APEX CETIRIZINA DICLORIDRATO E DENOMINAZIONI ASSOCIATE 1. Introduzione e antefatti La cetirizina è un agente antistaminico ad azione prolungata di seconda generazione. È indicata nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale o perenne e dell orticaria cronica idiopatica ed è commercializzata in diversi Stati membri dell Unione europea sotto forma di compresse rivestite contenenti cetirizina dicloridrato. Il medicinale Apex cetirizina dicloridrato e le denominazioni associate sono prodotti medicinali generici, le cui autorizzazioni all immissione in commercio (AIC) sono state concesse in conformità con l articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche, attraverso la procedura di mutuo riconoscimento, con i Paesi Bassi impegnati come Stato membro di riferimento (RMS). Tra il 2000 e il 2002 i Paesi Bassi hanno inoltre concesso alcune autorizzazioni nazionali all immissione in commercio. Per questo genere di domande generiche è richiesto che venga dimostrata la bioequivalenza del medicinale generico rispetto al medicinale di riferimento, sulla base di studi adeguati di biodisponibilità. La maggior parte degli studi sulla bioequivalenza vengono eseguiti da organismi di ricerca a contratto (CRO), nonostante siano i titolari dell AIC ad assumersi la responsabilità finale della qualità e dell integrità dei dati presentati a sostegno della domanda. Nel caso di Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate, le autorizzazioni si fondavano su uno studio di bioequivalenza (03/INNO/99) in cui il prodotto medicinale generico era stato confrontato con il medicinale di riferimento Zyrtec. Nel corso di una procedura di mutuo riconoscimento con uso ripetuto, avviata nel settembre 2004 per uno dei prodotti medicinali generici con cetirizina dicloridrato reciprocamente autorizzati, il Regno Unito (UK), in qualità di Stato membro interessato (CMS), ha sollevato seri dubbi sulla conformità alla buona pratica clinica e alla buona pratica di laboratorio (GCP/GLP) di questo primo studio di bioequivalenza (03/INNO/99). I risultati di questo studio erano criticabili perché non era possibile stabilire la conformità alla GCP/GLP, dal momento che il CRO aveva eliminato tutti i dati grezzi e tutti i dati fonte dallo studio. A fronte di questi dubbi lo Stato membro di riferimento ha richiesto ai titolari dell AIC di presentare un secondo studio sulla bioequivalenza in grado di confermare i risultati dello studio originale. Nell ottobre 2004 i titolari dell AIC hanno presentato un secondo studio di bioequivalenza (CZE/2004/133), che era stato eseguito da un altro CRO. Questo secondo studio di bioequivalenza non solleva grossi timori dal punto di vista dei risultati scientifici. Tuttavia, essendo sconosciuto lo stato della GCP/GLP del primo CRO interessato, è sembrato opportuno avviare un ispezione congiunta di GCP/GLP di questo secondo studio di bioequivalenza da parte delle autorità francesi e olandesi competenti. L entità e l importanza dei risultati delle ispezioni contenute nelle conclusioni finali di questa ispezione di GCP/GLP per il secondo studio di bioequivalenza, messo a disposizione dell autorità competente olandese nel marzo 2006, fanno emergere l insufficienza delle misure di controllo e assicurazione della qualità adottate all epoca in cui lo studio è stato eseguito; tali osservazioni ostacolano quindi l ammissibilità dei risultati del secondo studio di bioequivalenza. Sulla base delle conclusioni finali dell ispezione, l autorità olandese competente ha ritenuto che anche il secondo studio di bioequivalenza (CZE/2004/133) dovesse essere respinto per l inosservanza della GCP/GLP e ha espresso il parere che gli elementi presentati a supporto della domanda, ai sensi dell articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche, non fossero affidabili e fossero quindi errati. Dopo aver stabilito che fosse necessario sospendere le autorizzazioni all immissione in commercio per Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate (cfr. l allegato I) per motivi di protezione della salute pubblica, il 26 aprile 2006 i Paesi Bassi hanno 4

5 deferito la questione all EMEA, in conformità con l articolo 36, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche. 2. Discussione Il CHMP, dopo aver valutato i motivi del deferimento avviato dai Paesi Bassi, ha chiesto ai titolari dell AIC, nel corso della riunione plenaria dell aprile 2006, di analizzare l impatto dell ispezione dello studio CZE/2004/133 sulla qualità e l affidabilità della documentazione presentata a sostegno delle autorizzazioni all immissione in commercio concesse per Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate. In particolare, è stato chiesto ai titolari dell AIC di fare in modo che i requisiti legali per la concessione di un autorizzazione all immissione in commercio fossero soddisfatti e stabiliti in maniera soddisfacente, conformemente all articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche, e quindi di far sì che il mantenimento delle autorizzazioni all immissione in commercio per Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate fosse giustificato. Nelle loro risposte, i titolari dell AIC hanno fornito i risultati di un terzo studio di bioequivalenza (UK/05/015), avviato all epoca in cui si erano resi disponibili i risultati preliminari dell ispezione condotta sul secondo studio di bioequivalenza (CZE/2004/133). In tali risposte i titolari dell AIC hanno criticato il fatto che erano passati alcuni mesi tra la pubblicazione della relazione della prima ispezione del secondo studio di bioequivalenza e l avvio di un deferimento ai sensi dell articolo 36, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche. Tenendo conto di questo, il CHMP ha fatto notare che i risultati dell ispezione preliminare del secondo studio di bioequivalenza (CZE/2004/133) erano stati messi a disposizione nell agosto 2005 e che già questi risultati davano adito a seri dubbi sulla conformità alla GCP/GLP dello studio sulla bioequivalenza (CZE/2004/133). L autorità competente olandese aveva comunicato tali perplessità a tutti i CMS e ai titolari dell AIC, specificando che si trattava soltanto di risultati preliminari e che la relazione ispettiva sarebbe stata ultimata dagli ispettori soltanto dopo essere stata trasmessa ai soggetti sottoposti a ispezioni (il CRO interessato), per dare a costoro la possibilità di ovviare a tutte le lacune individuate dall ispezione. Soltanto allora, dopo l ultimazione della relazione di ispezione, l autorità competente olandese avrebbe potuto trarre le sue conclusioni sul secondo studio di bioequivalenza (CZE/2004/133). Le conclusioni finali di tale ispezione di GCP/GLP sono state messe a disposizione dell autorità competente olandese nel marzo 2006; quest ultima ha concluso che l entità e l importanza dei risultati delle ispezioni fanno emergere l insufficienza delle misure di controllo e di assicurazione della qualità adottate all epoca dello studio clinico (CZE/2004/133) da parte del CRO interessato e che tali osservazioni ostacolano l ammissibilità dei dati di questo studio clinico. Il 26 aprile 2006 l autorità competente olandese, ritenendo che sussistono potenziali conseguenze per la salute pubblica, ha avviato un deferimento all EMEA ai sensi dell articolo 36, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE, e successive modifiche. Dopo la valutazione dei risultati del terzo studio sulla bioequivalenza (UK/05/015), il CHMP ha ritenuto che non fossero emersi aspetti preoccupanti dal punto di vista scientifico. Tuttavia, per la mancanza di informazioni sulla conformità alla GCP/GLP nel sito del terzo studio e considerando che il terzo studio sulla bioequivalenza (UK/05/015) non è stato oggetto di un ispezione di GCP/GLP da parte di nessuno degli Stati membri dell Unione europea, il CHMP è del parere che sia necessario dar corso a un ispezione di GCP/GLP del CRO prima di poter trarre conclusioni sui risultati relativi alla bioequivalenza di questo terzo studio (UK/05/015). Inoltre, non essendo stato possibile stabilire la conformità alla GCP/GLP del primo studio sulla bioequivalenza su cui si è fondata la concessione delle autorizzazioni all immissione in commercio, e poiché il secondo studio presentato a sostegno delle domande di autorizzazione non era conforme alla GCP/GLP, il CHMP ha ritenuto che non fosse possibile stabilire la qualità e l affidabilità degli studi sulla bioequivalenza presentati dai titolari dell AIC a corredo della domanda di autorizzazione. 5

6 Gli elementi necessari che il richiedente è tenuto a fornire ai sensi dell articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE sono stati pertanto considerati non corretti e i requisiti di legge di cui all articolo 10, paragrafo 1, non soddisfatti. Il CHMP, alla luce della mancanza di informazioni sulla conformità alla GCP/GLP del terzo studio, ha stabilito che è necessaria un ispezione europea di GCP/GLP dello studio per poter capire se la qualità e l affidabilità di questi dati soddisfano i requisiti legali imposti dall articolo 10, paragrafo 1. Pertanto, il CHMP ha raccomandato la sospensione dell autorizzazione all immissione in commercio per Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate, per motivi di protezione della salute pubblica. Il CHMP è dell idea che un ispezione europea di GCP/GLP del terzo studio sulla bioequivalenza sia un presupposto indispensabile per la concessione dell autorizzazione all immissione in commercio e che tale ispezione debba essere effettuata a livello nazionale e ultimata entro e non oltre 12 mesi. I titolari dell AIC, non condividendo la decisione di sospendere le autorizzazioni all immissione in commercio, hanno richiesto un riesame del parere. 3. Procedura di riesame Il 28 luglio 2006 i titolari dell AIC hanno presentato all EMEA motivazioni dettagliate per la richiesta di riesame. Le motivazioni presentate sono prevalentemente di natura legale. Il CHMP, essendo un organo scientifico, ha preso nota di tutti i motivi sottesi alla domanda di riesame presentata dai titolari dell AIC, ma si è limitato a valutare i motivi di carattere scientifico e tecnico. I motivi di natura tecnica e scientifica e la loro discussione da parte del CHMP possono essere sintetizzati nei seguenti punti: Il terzo studio sulla bioequivalenza UK/05/015 Nei loro motivi per la richiesta di riesame i titolari dell AIC dichiarano che il CHMP ha ritenuto di non considerare il nuovo studio sulla bioequivalenza. La relazione finale dello studio è stata nuovamente analizzata nell ambito del riesame e il CHMP ha concluso che i risultati dello studio confermano la bioequivalenza. Tuttavia, alla luce dei precedenti risultati, ha ritenuto che sia necessario dimostrare la conformità alla GCP/GLP per poter confermare la validità dei risultati dello studio. Il CHMP ha inoltre fornito spiegazioni ai titolari dell AIC confermando che il lotto del medicinale di riferimento utilizzato nello studio sulla bioequivalenza era un medicinale effettivamente commercializzato nell Unione europea Nei loro motivi per la richiesta di riesame i titolari dell AIC dichiarano che l Accutest del CRO era stato ispezionato da FDA, OMS e dalle autorità sudafricane e che, poiché FDA e OMS impongono standard elevati di GCP/GLP, il CHMP non aveva motivo di rifiutarsi di riconoscere ciò che è stato approvato dall OMS o dall FDA. Il CHMP ha considerato i seguenti punti nell ambito della procedura di riesame, ma rimane del parere che un ispezione di GCP da parte dell Unione europea sia ciò nonostante necessaria per il terzo studio sulla bioequivalenza, dal momento che: Non esiste un accordo di mutuo riconoscimento (MRA) sulle ispezioni di GCP in atto tra l Unione europea e gli Stati Uniti o il Sudafrica. La direttiva 2001/20/CE, articolo 15, recita che "[tale] ispezione viene effettuata da ispettori della Comunità adeguatamente qualificati". Ciò è postulato al fine di ottenere risultati dell ispezione di un livello qualitativo sul quale l Unione europea possa fare affidamento, in maniera tale che le ispezioni vengano riconosciute da tutti gli Stati membri. Da tutte le relazioni ispettive allegate ai motivi corredanti la richiesta di riesame emerge con chiarezza che vi sono stati problemi con l integrazione dei cromatogrammi in tutti gli studi sottoposti a ispezione. Non vi sono elementi che indicano che tali problemi, che sono fondamentali per riconoscere la validità dei dati riferiti, sono stati risolti nel terzo studio sulla bioequivalenza UK/05/015. 6

7 Un livello accettabile di conformità alla GCP/GLP è confermato expressis verbis soltanto nella relazione ispettiva dell OMS, ma con la limitazione che non sia possibile trarre una conclusione definitiva sulla bioequivalenza dal momento che la reintegrazione manuale del 27% dei cromatogrammi non era riferita nella relazione dello studio clinico e doveva quindi essere rivalutata. I titolari dell AIC hanno inoltre ribadito che l Accutest del CRO è stato sottoposto ad alcune verifiche interne ed esterne con esito positivo. Il CHMP ha preso atto delle relazioni, ma è giunto alla conclusione che le verifiche interne non sostituiscono un ispezione di GCP per le seguenti ragioni: Un ispezione è un attività svolta da o per conto delle autorità regolamentari, allo scopo di fornire a queste ultime una conferma sulla conduzione di un certo studio clinico. Come già si è avuto modo di spiegare, l ispezione è un atto obbligatorio ai sensi della direttiva 2001/20/CE. Le verifiche vengono condotte secondo le procedure degli sponsor relative a cosa e a come eseguire le verifiche (ICH-GCP ) e sono un attività svolta da o per conto dello sponsor. Per definizione le verifiche sono esami indipendenti delle attività correlate a uno studio (ICH- GCP 1.6). Tuttavia, gli esecutori della verifica sono vincolati finanziariamente o in altro modo alle parti che vengono sottoposte alla verifica, a differenza degli ispettori dell Unione europea, che dovrebbero essere liberi da qualsiasi vincolo finanziario o di altra natura con le parti sottoposte a ispezione. Si deve notare inoltre che il responsabile della verifica dello studio sulla bioequivalenza summenzionato è anche l autore della relazione degli esperti presentata dai titolari dell AIC nell ambito della procedura di deferimento. Per tale motivo la verifica non può essere considerata come una verifica realmente indipendente. Rischio per la salute pubblica La bioequivalenza di una specialità medicinale rispetto al medicinale di riferimento è estremamente importante nella valutazione complessiva di un medicinale generico dal punto di vista di qualità, sicurezza ed efficacia. I dati sulla bioequivalenza vengono richiesti prevalentemente per i medicinali generici per i quali il richiedente non ha condotto studi farmacocinetici, farmacodinamici o clinici propri di base. La non conformità o il mancato rispetto delle linee guida nella conduzione degli studi sulla bioequivalenza non consentirebbe di decidere se il medicinale generico per il quale è richiesta l autorizzazione possiede la stessa efficacia e sicurezza del medicinale di riferimento e quindi di escludere che esso ponga un rischio per la salute pubblica. La conformità alla GCP/GLP del primo studio sulla bioequivalenza presentato a sostegno della domanda di autorizzazione all immissione in commercio (03/INNO/99) non è stata dimostrata, poiché il CRO (SPC Biokinetic Study Centre) aveva eliminato tutti i dati grezzi e i dati fonte utilizzati per questo studio. L entità e l importanza dei risultati dell ispezione hanno messo in luce l insufficienza delle misure di controllo e di assicurazione della qualità adottate all epoca in cui il secondo studio clinico (CZE/2004/133) è stato eseguito dalla società Synchron Research Services Pvt. Ltd. Tali osservazioni impediscono quindi di considerare ammissibili i dati ottenuti da questo studio clinico. Il CHMP ha espresso il parere che la qualità e l affidabilità di questi studi sulla bioequivalenza presentati dai titolari dell AIC non potessero essere confermate a sostegno delle autorizzazioni all immissione in commercio. Dopo la valutazione dei risultati del terzo studio sulla bioequivalenza (UK/05/015), il CHMP ha ritenuto che non fossero emersi aspetti preoccupanti dal punto di vista scientifico. Tuttavia, per la mancanza di informazioni sulla conformità alla GCP/GLP nel sito del terzo studio e considerando che 7

8 il terzo studio sulla bioequivalenza (UK/05/015) non è stato oggetto di un ispezione di GCP/GLP da parte di nessuno degli Stati membri dell Unione europea, il CHMP è del parere che sia necessario dar corso a un ispezione di GCP/GLP del CRO prima di poter trarre conclusioni sui risultati relativi alla bioequivalenza di questo terzo studio. Gli elementi necessari che il richiedente è tenuto a fornire ai sensi dell articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE sono stati pertanto considerati non corretti e i requisiti di legge di cui all articolo 10, paragrafo 1, non soddisfatti. Nei motivi addotti per la richiesta di riesame i titolari dell AIC hanno dichiarato che non vi sono motivi di preoccupazione per la salute pubblica in relazione all uso di Apex cetirizina e denominazioni associate, dal momento che: Lo studio sulla bioequivalenza UK/05/015 non ha dato adito a timori dal punto di vista scientifico. Non vi sono stati reclami da parte di medici o pazienti. Non sono state segnalate reazioni avverse sospette o non sospette. Il CHMP, pur valutando tutti questi aspetti, ha ritenuto che tali argomenti non bastino a fugare i timori per la salute pubblica derivanti dall esistenza di dati non affidabili sulla bioequivalenza. Fino a quando non sarà eseguita un ispezione europea della GCP/GLP del terzo studio sulla bioequivalenza UK/05/015, anche alla luce delle problematiche emerse in relazione ai precedenti due studi sulla bioequivalenza, vi sarebbe sul mercato un prodotto per il quale non sarebbe possibile confermare la bioequivalenza con il medicinale di riferimento. La qualità e l affidabilità degli studi sulla bioequivalenza presentati dai titolari dell AIC a sostegno della domanda di autorizzazione all immissione in commercio non sono state dimostrate e, poiché l efficacia e la sicurezza dichiarate del medicinale non sono state confermate da alcun dato clinico, ciò costituisce un rischio per la salute pubblica. 4. Conclusioni Il 21 settembre 2006 il CHMP, dopo aver esaminato i motivi sottesi alla richiesta di riesame e alla luce dei dati complessivi presentati nonché della discussione scientifica condotta in seno al Comitato stesso, ha pubblicato un parere definitivo, con cui conferma il parere del 1 giugno 2006 e con cui raccomanda la sospensione delle autorizzazioni all immissione in commercio per Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate di cui all allegato I, per motivi di protezione della salute pubblica. In caso di esito positivo dell ispezione del terzo studio sulla bioequivalenza, che dovrà essere svolta dalle autorità nazionali competenti nel giro di 12 mesi, la sospensione verrà ritirata. MOTIVI DELLA SOSPENSIONE DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Considerato che il Comitato ha preso in esame il deferimento richiesto ai sensi dell articolo 36, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche per Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate (cfr. allegato I); il Comitato ha valutato i motivi sottesi alla domanda di riesame presentati dai titolari dell AIC il 28 luglio 2006, le informazioni fornite dai titolari dell AIC nel corso di una spiegazione orale il 19 settembre 2006 e la discussione scientifica scaturita in seno al Comitato; il Comitato ha concluso che non è stato possibile stabilire la conformità alla GCP/GLP del primo studio sulla bioequivalenza a sostegno dell autorizzazione all immissione in commercio e 8

9 che nemmeno il secondo studio presentato a sostegno dell autorizzazione all immissione in commercio è conforme alla GCP/GLP. Gli elementi che il richiedente è tenuto a fornire ai sensi dell articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE sono stati pertanto considerati non corretti e i requisiti di legge di cui all articolo 10, paragrafo 1, non soddisfatti; il Comitato, alla luce della mancanza di informazioni sulla conformità alla GCP/GLP del terzo studio, ha stabilito che è necessaria un ispezione europea della GCP/GLP dello studio per poter capire se la qualità e l affidabilità di questi dati soddisfano i requisiti legali imposti dall articolo 10, paragrafo 1. Il Comitato ha quindi raccomandato che le autorizzazioni all immissione in commercio accordate ad Apex cetirizina dicloridrato e denominazioni associate di cui all allegato I vengano sospese per motivi di protezione della salute pubblica, alla seguente condizione: Dovrà essere eseguita a livello nazionale un ispezione europea della GCP-GLP dello studio sulla bioequivalenza (UK/05/015), che dovrà essere ultimata entro e non oltre 12 mesi. 9

10 ALLEGATO III CONDIZIONE PER LE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 10

11 CONDIZIONE PER LE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Dovrà essere eseguita a livello nazionale un ispezione europea della GCP-GLP dello studio sulla bioequivalenza (UK/05/015), che dovrà essere ultimata entro e non oltre 12 mesi. 11