Richiedente Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica. Metoprololtartrat/Felodipinratiopharm. Retardtabletten. Mefecomb 50 mg/5 mg depottabletti

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1 ALLEGATO I ELENCO DEI NOMI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEL DOSAGGIO DEI MEDICINALI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI E DEI TITOLARI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI 1

2 Stato membro Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Richiedente Nome di fantasia Dosaggio Forma farmaceutica Via di somministrazione Danimarca ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Germania Mefecomb 50 mg/5 mg 50/5 mg Compressa a rilascio prolungato orale Germania ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Germania Metoprololtartrat/Felodipinratiopharm 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg Compressa a rilascio prolungato orale Finlandia ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Germania Mefecomb 50 mg/5 mg depottabletti 50/5 mg Compressa a rilascio prolungato orale Lussemburgo ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Germania Felodipin/Metoprololtartratratiopharm 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg Compressa a rilascio prolungato orale 2

3 ALLEGATO II CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA SOSPENSIONE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO E DEL RIFIUTO DELL AUTORIZZAZIONE O DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 3

4 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI Mefecomb e denominazioni associate (cfr. allegato I) Non sono stati svolti studi di bioequivalenza conformemente al Documento orientativo sull esame di biodisponibilità e bioequivalenza (CPMP/EWP/QWP/1401/98) per dimostrare la sostanziale similarità tra il medicinale oggetto della domanda e Mobloc/Logimax usato come medicinale di riferimento. In particolare, non è stato fornito uno studio di bioequivalenza farmacocinetica. Il richiedente ha presentato dati relativi soltanto a un equivalenza farmacodinamica (PD), in cui il medicinale di prova e il medicinale di riferimento sono stati paragonati alla combinazione in dose fissa (FDC). Lo studio PD era uno studio monocentrico in cross-over, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, condotto su 72 pazienti con ipertensione arteriosa costante da lieve a moderata. Il principale parametro dell efficacia era la misurazione della pressione arteriosa in laboratorio nelle 24 h (ABPM). Lo studio è stato avviato con un periodo di run-in di quattro settimane con placebo. Ha completato la fase di runin un totale di 63 pazienti (40 uomini, 23 donne, età media: 51,1 ± 10,2 anni, 173,5 ± 9,4 cm di altezza, indice di massa corporea 26,85 ± 3,09), che sono stati quindi randomizzati al trattamento. Lo studio è stato condotto nell arco di tre cicli di trattamento di quattro settimane l uno, durante i quali i pazienti sono stati suddivisi in blocchi randomizzati con disegno a quadrato latino per il trattamento con combinazioni fisse di metoprololo e felodipina (medicinale di prova/di riferimento) e/o placebo. Durante i cicli (prova/riferimento, riferimento/placebo e placebo/placebo) tutti i pazienti hanno ricevuto due compresse, da assumere giornalmente per via orale. Scopo principale dello studio era paragonare l efficacia clinica del prodotto in valutazione con il medicinale di riferimento in soggetti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata. Il presupposto primario era che il trattamento di prova fosse equivalente al trattamento di riferimento nella riduzione della pressione diastolica (DBP) nelle 24 h e nelle h successive alla somministrazione. L equivalenza terapeutica si considerava dimostrata se l intervallo di confidenza al 90% a due code scendeva interamente entro il range di accettazione di ±5 mmhg e se entrambi i trattamenti attivi dimostravano un efficacia significativamente superiore al placebo nel ridurre la DBP. Il principale parametro dell efficacia era la DBP media nelle 24 ore successive all assunzione del medicinale di studio e nelle ore dopo la somministrazione in ciascun gruppo trattato. Come parametri secondari dell efficacia sono stati assunti la DBP media diurna e la pressione sistolica (SBP) media diurna, media notturna e media nelle 24 h. Un braccio trattato con placebo è stato usato in questo studio in cross-over a scopi di valutazione, utilizzando le misurazioni dell ABPM alla fine di ciascun ciclo di trattamento di 4 settimane. Le riduzioni medie della DBP (0-24h) sono state di 9,0 mmhg dopo il trattamento con il medicinale di riferimento e di 8,3 mmhg dopo il trattamento con il medicinale di prova, rispetto a un aumento di - 0,7 mmhg dopo il trattamento con placebo. La differenza dopo i due trattamenti attivi è risultata statisticamente significativa rispetto al placebo (p<0,0001). Non sono emerse differenze statisticamente significative tra il farmaco di prova e il farmaco di riferimento (p=0,38). L intervallo di confidenza del 90% rientrava pienamente nel range di ± 5 mmhg (IC: -2,07 fino a 0,64). Risultati analoghi sono stati osservati per la DBP notturna (IC: -2,43 fino a 0,72). A causa prevalentemente del disegno, lo studio è stato considerato inadeguato a fornire prove sufficienti di un equivalenza in termini di sicurezza ed efficacia rispetto al medicinale di riferimento. Benché il Documento orientativo sull esame di biodisponibilità e bioequivalenza (CPMP/EWP/QWP/1401/98) e il Documento orientativo sulle forme di dosaggio a rilascio modificato per via orale e transdermica (CPMP/EWP/280/96) contemplino l esecuzione di studi alternativi per dimostrare l equivalenza terapeutica, tali studi devono avere un disegno e una potenza adeguati per permettere di trarre conclusioni in termini di equivalenza terapeutica. Lo studio dell equivalenza terapeutica presentato non è considerato adeguato per i seguenti motivi: (1) Range di accettazione: con la FDC è possibile che nemmeno differenze significative a livello di biodisponibilità dei singoli componenti siano state individuate con lo studio PD presentato. Un piano di analisi statistica accettabile, comprensivo di range di accettazione per gli endpoint secondari, non è stato specificato in anticipo. Il Documento orientativo sulla valutazione clinica dei medicinali nel trattamento dell ipertensione (CPMP/EWP/238/95 2nd rev.) adduce come esempio il valore di 2 mmhg per un effetto clinicamente rilevante sulla DBP. Una differenza di 4

5 oltre 2mmHg tra il medicinale di prova e il medicinale di riferimento non è stata esclusa per la pressione nelle 24h, per la pressione diurna (0-18h), notturna (18 24 h) né per ciascun intervallo di dosaggio di 6 h (0-6h, 6-12h, 12-18h, 18-24h). Considerando la mancanza di range di accettazione predefiniti accettabili e giustificati, i valori indicati nel Documento orientativo sono considerati un indicazione importante. Una differenza clinicamente significativa così come definita dal Documento orientativo del CPMP non è stata esclusa per nessun parametro. (2) Sensibilità del test: differenze anche notevoli in termini di biodisponibilità tra due prodotti in FDC possono non produrre differenze marcate nei livelli di riduzione della pressione arteriosa. In una combinazione fissa una maggiore biodisponibilità di un componente e una minore biodisponibilità dell altro componente possono indurre lo stesso effetto netto sui valori pressori nelle 24 h, e ciò nonostante le notevoli differenze di tipo farmacocinetico (PK) tra i due prodotti. Non esiste un rapporto lineare chiaro tra livelli plasmatici e riduzione di DBP o SBP nella combinazione fissa, anche in caso di PK lineare. Differenze anche notevoli in termini di biodisponibilità tra due prodotti in FDC possono non produrre differenze marcate nei livelli di riduzione della pressione arteriosa. Probabilmente la bioinequivalenza può essere più facilmente rilevata con uno studio PK che utilizzi range generalmente accettati per gli intervalli di confidenza rispetto a uno studio che faccia ricorso a misurazioni della pressione. Poiché non si possono escludere differenze anche marcate in termini di biodisponibilità sulla base delle sole misurazioni pressorie, una sicurezza equivalente tra medicinale di prova e di riferimento non è stata dimostrata. Il rapporto concentrazione/risposta per un farmaco antipertensivo usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci è diverso. Se si considerano i diversi parametri primari e secondari (pressione media nelle 24h, pressione notturna, ecc.) lo studio PD presentato non è stato in grado di escludere una differenza in termini di efficacia di 2 3 mmhg tra le due formulazioni. Nel contesto di questa FDC la sensibilità di uno studio che mette a confronto gli effetti di riduzione della pressione arteriosa appare nettamente inferiore alla sensibilità di un classico studio PK. Se si tiene conto della minor sensibilità dello studio PD, non è possibile presumere la bioequivalenza per la sicurezza. (3) Durata del trattamento: il CHMP concorda che il periodo di 4 settimane era sufficiente per raggiungere un effetto massimale nello studio PD. Lo studio non è stato considerato adatto tuttavia per dimostrare la bioequivalenza con il medicinale di riferimento. Poiché i dati sulla sicurezza e l efficacia nel lungo termine del medicinale di riferimento non sono trasferibili, lo studio presentato non è di per sé sufficiente a dimostrare la sicurezza e l efficacia nel lungo termine, secondo il Documento orientativo sulla valutazione clinica dei medicinali nel trattamento dell ipertensione (CPMP/EWP/238/95 2 a rev.). In conclusione, a causa prevalentemente del disegno, lo studio risulta inadeguato a fornire prove sufficienti di un equivalenza in termini di sicurezza ed efficacia rispetto al medicinale di riferimento. I principali aspetti problematici (sensibilità del test, range di accettazione e durata del trattamento) non sono stati risolti. Sulla base dei dati trasmessi, il CHMP è del parere che non sia possibile trarre conclusioni in favore di un equivalenza in termini di sicurezza e di efficacia della FDC contenente metoprololo tartrato 50 mg/felodipina 5 mg compresse a rilascio prolungato rispetto al medicinale di riferimento. I dati forniti non sono sufficienti per esprimere un parere positivo sul rapporto rischi/benefici. MOTIVI PER IL RIFIUTO E LA SOSPENSIONE Considerato che in conformità dell articolo 10, paragrafo 2, lettera b), della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, per medicinale generico si intende un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità ; 5

6 il CHMP ha ritenuto che lo studio di biodisponibilità non abbia dimostrato la bioequivalenza tra Mefecomb e denominazioni associate e il medicinale di riferimento, il CHMP ha raccomandato il rifiuto dell autorizzazione all immissione in commercio e la sospensione dell autorizzazione all immissione in commercio per Mefecomb e denominazioni associate, se del caso con la seguente condizione: la bioequivalenza con il medicinale di riferimento è dimostrata mediante uno studio di biodisponibilità adeguato e i risultati di tale studio sono presentati all'autorità nazionale competente per ulteriore valutazione. 6

7 ALLEGATO III CONDIZIONE PER LA REVOCA DELLA SOSPENSIONE 7

8 CONDIZIONE PER LA REVOCA DELLA SOSPENSIONE La bioequivalenza con il medicinale di riferimento deve essere dimostrata mediante uno studio di biodisponibilità adeguato e i risultati di tale studio devono essere presentati all'autorità nazionale competente per ulteriore valutazione. 8