ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI PER IL RIFIUTO PRESENTATI DALL EMEA

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1 ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI PER IL RIFIUTO PRESENTATI DALL EMEA

2 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE Il 26 luglio 2007 il richiedente Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH ha presentato all Agenzia europea per i medicinali (EMEA) domanda di autorizzazione all immissione in commercio, tramite procedura centralizzata, per Sovrima, che l 8 marzo 2004 era stato designato come medicinale orfano (EU/3/04/189). Sovrima è designato medicinale orfano per la seguente indicazione: trattamento dell atassia di Friedreich (FRDA). La prevalenza calcolata di tale condizione nell Unione europea (UE) è pari a 5 su una popolazione di soggetti. Il richiedente ha presentato domanda per la seguente indicazione: trattamento dell atassia di Friedreich nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti, oppure negli adulti con diagnosi negli ultimi 5 anni. Sovrima è inoltre indicato nei pazienti adulti con atassia di Friedreich e cardiomiopatia. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), esaminati i dati presentati, ritiene che la qualità, la sicurezza e l'efficacia del medicinale non siano state adeguatamente e sufficientemente comprovate dal richiedente e pertanto raccomanda il rifiuto del rilascio dell autorizzazione all immissione in commercio per Sovrima. SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI SOVRIMA Qualità La qualità del prodotto è giudicata accettabile. Gli aspetti fisicochimici e biologici importanti ai fini di una performance clinica uniforme del prodotto sono stati studiati e vengono monitorati in maniera soddisfacente; inoltre, non sussistono importanti questioni irrisolte in merito alla qualità del prodotto che potrebbero avere ripercussioni negative sul rapporto rischi/benefici. Cionondimeno l inclusione del colorante azoico nella formulazione delle compresse continuava a costituire, al momento del parere, una questione non risolta. Farmacologia e tossicologia non cliniche In base ai dati preclinici forniti, risultava che l idebenone fosse privo di effetti avversi significativi e che negli animali avesse ridotta tossicità orale acuta. Gli unici effetti avversi osservati interessavano il prestomaco di topi e ratti. Il prestomaco è un organo specifico dei roditori e tale risultanza è considerata di scarsa rilevanza clinica. L idebenone viene ampiamente metabolizzato, dando origine a numerosi metaboliti riscontrati nel plasma a concentrazioni significativamente più alte rispetto alla sostanza originaria, l idebenone. Non è noto in quale misura i metaboliti contribuiscano agli effetti farmacodinamici osservati e alla tossicità. Tuttavia, in considerazione della bassa tossicità osservata, si è ritenuto che tali elementi di incertezza fossero accettabili, in particolare in relazione all indicazione prevista. Il richiedente è stato invitato a effettuare un analisi di fase II sul destino ambientale e gli effetti sulla base del documento orientativo EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Efficacia Il richiedente ha presentato i risultati di uno studio di fase II della durata di 6 mesi effettuato su pazienti con atassia di Friedreich trattati con dosi di Sovrima superiori a quelle precedentemente utilizzate negli studi pubblicati. Il numero dei pazienti inclusi nello studio era limitato (n=48). Per quanto riguarda l endpoint primario, ovvero variazioni in un proposto marker surrogato di stress ossidativo dal basale ai 6 mesi, non sono stati osservati effetti. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, ovvero valutazione neurologica secondo le scale di valutazione ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale) e FARS (Friedreich s Ataxia Rating Scale), sono emerse tendenze ad avere esiti più favorevoli con le dosi medie ed elevate di Sovrima, tuttavia le differenze rispetto al placebo non erano statisticamente significative. Per le misure dell ipertrofia cardiaca, il richiedente ha presentato, con il documento di risposta al 120 o giorno, un analisi riveduta. L analisi finale indica un effetto statisticamente significativo della dose media di Sovrima su una misura dell ipertrofia cardiaca (LVMI - indice di massa ventricolare sinistra) e su un parametro di esito funzionale cardiaco, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Rispondendo all elenco delle questioni non risolte al 180 giorno, il richiedente ha fornito un qualche ulteriore sostegno all indicazione richiesta in

3 termini di dati pubblicati. Inoltre il richiedente ha informato il CHMP in merito a due studi in corso di fase III, lo studio MICONOS e lo studio IONIA. Attualmente non esistono dati sufficienti né sulla farmacocinetica né sull efficacia a sostegno della posologia in base al peso. Gli attuali dati sulla farmacocinetica non suffragano una posologia in base al peso. Negli studi MICONOS e IONIA in corso viene effettuato il campionamento per un analisi farmacocinetica di popolazione. A seconda della distribuzione dei pesi negli studi in corso, potrà essere possibile in futuro concludere per la presenza o l assenza di una correlazione tra peso corporeo e clearance dell idebenone non coniugato e forse anche includere un peso di cut-off (limite massimo) maggiormente giustificato. Per concludere, la documentazione sull efficacia di Sovrima nel trattamento dell FRDA si basa principalmente su uno studio cardine di fase II di 6 mesi condotto su 48 pazienti. Non sono emersi effetti per quanto riguarda l endpoint primario di efficacia [ovvero la variazione dal basale ai 6 mesi del livello plasmatico di 8-idrossi-2 -deossiguanosina (8OH2 dg), un marker surrogato dello stress ossidativo]. Una tendenza a ottenere effetti positivi alle dosi medie ed elevate di Sovrima è stata osservata in base alle scale di valutazione neurologica incluse quali endpoint secondari di efficacia. Quanto ai parametri cardiaci, nell analisi riveduta del richiedente è emerso un effetto statisticamente significativo della dose media di Sovrima sulle misure dell ipertrofia e della funzionalità cardiaca. Per quanto riguarda altri parametri secondari, compreso l SF-10 e l impressione clinica globale di cambiamento, non sono emersi effetti statisticamente significativi. Pertanto il CHMP ha ritenuto che l efficacia di Sovrima nel trattamento dell FRDA non fosse stata dimostrata in modo convincente. Anche se i dati presentati suggeriscono che vi potrebbe essere un modesto effetto benefico alle dosi medie ed elevate di Sovrima sui sintomi neurologici e cardiaci nei pazienti con FRDA, è necessario che i risultati siano confermati per un numero sufficiente di pazienti. Occorre attendere i risultati degli studi di fase III in corso, MICONOS e IONIA. Il CHMP ha considerato la possibilità di approvare il prodotto in circostanze eccezionali, tuttavia ciò non è praticabile in quanto per gli studi di fase III è in corso il reclutamento e i risultati forniranno ulteriori informazioni sull efficacia del composto. Analogamente è stata considerata non praticabile una autorizzazione condizionata, inserendo gli studi in corso tra le condizioni. Infatti un autorizzazione di questo tipo richiede che sia accertata l esistenza di un rapporto rischi/benefici favorevole, che in questo caso non è prevedibile poiché la documentazione sull efficacia è limitata e non conclusiva. Sicurezza La possibilità in generale di valutare la farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale ed epatica è ostacolata dal fatto che non esistono dati sull idebenone non coniugato. Tuttavia, in considerazione del suggerimento del richiedente di controindicare il prodotto nei pazienti con grave compromissione epatica e il fatto che l escrezione renale dell idebenone non coniugato è molto bassa, l inserimento nelle informazioni sul prodotto di una raccomandazione di prudenza sarebbe stata ritenuta sufficiente in caso di parere favorevole. Il richiedente non ha effettuato studi, né clinici né non clinici, sull interazione farmacodinamica tra farmaci. Per poter concludere che non esistono interazioni farmacodinamiche con i medicinali comunemente prescritti in concomitanza nei pazienti con FRDA, si è ritenuta necessaria l effettuazione degli studi di interazione proposti (propranololo e glibenclamide). Per il resto, in considerazione del meccanismo di azione dell idebenone, la possibilità di interazioni farmacodinamiche appare limitata. La documentazione sulla sicurezza contenuta negli studi clinici comprende dati provenienti dagli studi sull atassia di Friedreich, dagli studi del programma statunitense per la malattia di Alzheimer e dalle esperienze maturate in fase di post-commercializzazione. Per l indicazione applicata sono raccomandate dosi di idebenone maggiori ( mg/die) rispetto alle dosi usate in precedenza. L esperienza proveniente dagli studi sulla malattia di Alzheimer ha valore limitato in quanto le dosi erano generalmente più basse e i pazienti affetti da tale malattia hanno età più avanzata e ricevono un maggior numero di trattamenti concomitanti. Nel gruppo di pazienti trattato con la dose più alta (1 080 mg/die) gli eventi avversi più comuni erano a livello gastrointestinale (nausea, vomito,

4 diarrea), sonnolenza, ansia e rash. L esperienza post-commercializzazione di idebenone è consistente, ma anche in questo caso di limitato valore in quanto, in genere, viene somministrato a basse dosi. L esperienza di post-commercializzazione di idebenone comprende alcune rare segnalazioni di gravi reazioni avverse al farmaco a livello ematico nonché segnalazioni di gravi anomalie nei valori epatici di laboratorio. Nel corso della procedura, il richiedente ha presentato un piano di gestione del rischio (RMP) che non risponde ai requisiti del CHMP. I programmi per ulteriori attività di farmacovigilanza, un follow-up prolungato e uno studio osservazionale multicentrico di coorte sarebbero stati accettati qualora l efficacia di Sovrima fosse stata dimostrata in modo convincente. Tuttavia il richiedente dovrebbe descrivere il disegno, la realizzazione pratica e la fattibilità dei rispettivi studi di farmacovigilanza in modo adeguatamente dettagliato. Vanno quindi presentati protocolli maggiormente elaborati nel quadro di un RMP rivisto che includa anche una sintesi dell RMP comunitario proposto, riveduto conformemente al modello EMEA/192632/2006. Valutazione del rapporto rischi/benefici In conclusione, il CHMP ha ritenuto che, a seguito dell esame dei dati forniti, sussistano timori in merito al rapporto rischi/benefici di Sovrima per il trattamento dell atassia di Friedreich nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti oppure nei pazienti adulti con diagnosi negli ultimi 5 anni e negli adulti con atassia di Friedreich e cardiomiopatia, per le seguenti motivazioni: 1. L efficacia di Sovrima per il trattamento dell atassia di Friedreich non è stata dimostrata. La documentazione sull efficacia si basa principalmente su uno studio in cui vengono valutati complessivamente 48 pazienti con atassia di Friedreich. Per quanto riguarda l endpoint primario, non sono stati osservati effetti statisticamente significativi. 2. L affidabilità dei risultati relativi agli endpoint secondari è dubbia. Vi erano numerosi endpoint secondari dei quali solo una parte statisticamente significativa e limitatamente a uno dei tre livelli di dose. Dati i problemi di molteplicità insiti nel considerare più endpoint e più livelli di dose, il livello di evidenza statistica non viene giudicato convincente. 3. Non esiste una giustificazione chiara per il modello dose-risposta: alla dose media (450 mg/die per pazienti con peso corporeo 45 kg e 900 mg/die per i pazienti con peso corporeo > 45 kg) Sovrima è apparentemente più efficace che non alla dose elevata (1 350 mg/die per peso corporeo 45 kg e mg/die per peso corporeo > 45 kg). 4. I dati a sostegno desunti dagli studi pubblicati sono poco convincenti. Quelli pubblicati sono per la maggior parte studi in aperto con risultati non coerenti per quanto riguarda gli endpoint importanti per stabilire l esistenza di un beneficio clinico.

5 RIESAME DEL PARERE DEL CHMP DEL 24 LUGLIO 2008 SU SOVRIMA Il 7 agosto 2008 il richiedente ha presentato una comunicazione scritta con cui chiedeva un riesame inviando, il 19 settembre 2008, le motivazioni dettagliate di tale richiesta. Assieme alle motivazioni per un riesame il richiedente ha ribadito la propria posizione in merito alle carenze individuate nella valutazione del CHMP e ha ulteriormente analizzato i punti a motivo del rifiuto del CHMP. Il richiedente ha proposto un autorizzazione condizionata per il trattamento dei sintomi cardiaci e neurologici nei pazienti pediatrici con atassia di Friedreich alla dose di 900 mg/die (2 compresse 3 volte al giorno) ponendo come condizione da soddisfare entro la fine del 2009 i dati dello studio IONIA. Tuttavia il CHMP ha ritenuto che anche per questa indicazione ristretta la valutazione del rapporto rischi/benefici di Sovrima permanesse negativa dato che i dati non erano sufficientemente coerenti e solidi. I timori maggiori sono esposti nelle motivazioni del rifiuto del CHMP e pertanto il CHMP ha concluso che il rilascio dell autorizzazione all immissione in commercio non poteva essere raccomandato. Il CHMP ha dichiarato che occorre attendere i risultati degli studi di fase III in corso (studio IONIA sui pazienti pediatrici, studio MICONOS sui pazienti adulti). Le risposte del SAG-CNS hanno confermato la scarsità di elementi oggettivi per una revisione dell indicazione nella popolazione ristretta dei pazienti pediatrici sulla base dello studio NICOSIA. In particolare, è stata messa in dubbio la rilevanza clinica delle misure degli esiti neurologici e cardiaci stimate come endpoint secondari.

6 MOTIVI DEL RIFIUTO In conclusione il CHMP, sulla base dell esame del complesso dei dati presentati e prendendo in considerazione le risposte del SAG-CNS ha ritenuto confermate le motivazioni del rifiuto di seguito indicate. Permangono timori in merito al rapporto rischi/benefici di Sovrima nell indicazione riveduta proposta dal richiedente durante la procedura di riesame: Trattamento dei sintomi cardiaci e neurologici nei pazienti pediatrici con atassia di Friedreich L efficacia di Sovrima per il trattamento dell atassia di Friedreich non è stata dimostrata. La documentazione sull efficacia si basa principalmente su uno studio in cui vengono valutati complessivamente 48 pazienti pediatrici con atassia di Friedreich. Per quanto riguarda l endpoint primario, non sono stati osservati effetti statisticamente significativi. L affidabilità dei risultati relativi agli endpoint secondari nei 48 pazienti pediatrici è dubbia. Vi erano numerosi endpoint secondari dei quali solo una parte statisticamente significativa e limitatamente a uno dei tre livelli di dose. Dati i problemi di molteplicità insiti nel considerare più endpoint e più livelli di dose, il livello di evidenza statistica non viene giudicato convincente. I dati a sostegno desunti dagli studi pubblicati sono poco convincenti. Quelli pubblicati sono per la maggior parte studi in aperto con risultati non coerenti per quanto riguarda gli endpoint importanti per stabilire l esistenza di un beneficio clinico. Gli elementi oggettivi contenuti nel fascicolo e presentati dal richiedente nel corso della riunione sono insufficienti per documentare effetti consistenti e coerenti nei pazienti pediatrici valutati nello studio NICOSIA. Si ritengono necessari ulteriori dati provenienti dagli studi in corso. Raccomandazione In base al riesame condotto dal CHMP dei dati sulla qualità, la sicurezza e l efficacia, il CHMP ha ritenuto con decisione unanime che il rapporto rischi/benefici di Sovrima per il trattamento dell atassia di Friedreich nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti oppure nei pazienti adulti con diagnosi negli ultimi 5 anni e nei pazienti adulti con atassia di Friedreich e cardiomiopatia non fosse favorevole e pertanto non ha raccomandato il rilascio dell autorizzazione all immissione in commercio.