ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE 100 mg compresse Trovafloxacina (come mesilato) 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 123,2 mg di trovafloxacina mesilato equivalenti a 100 mg di trovafloxacina. 3. FORMA FARMACEUTICA. Le compresse da 100 mg sono film-rivestite, da una pellicola blu ed hanno una forma rotonda. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche La trovafloxacina è un agente antibatterico sintetico chinolonico ad ampio spettro indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni: Polmonite: Polmonite Acquisita in Comunità e Polmonite Nosocomiale (lieve, moderata e grave) N.B.: Non è stata stabilita l efficacia nei pazienti con grave polmonite nosocomiale ed in particolari infezioni causate da patogeni meno sensibili (p.es Pseudomonas aeruginosa). Vedere anche la sezione 4.2. Esacerbazioni Acute della Bronchite Cronica Sinusite acuta Infezioni Intraddominali Complicate e Infezioni Pelviche Acute Salpingite Uretrite e Cervicite Gonococcica Non Complicate Cervicite da Chlamydia Infezioni Complicate della Cute e dei Tessuti Molli Dovranno essere prese in considerazione le eventuali linee guida ufficiale sull uso appropriato degli agenti antibatterici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti La tabella riportata qui di seguito illustra in dettaglio i dati relativi ai dosaggi consigliati per le infezioni indicate. I pazienti che iniziano la terapia con la forma farmaceutica endovenosa possono poi passare al trattamento orale con le compresse da 200 mg, purché clinicamente indicato: 2

3 Infezione Polmonite Acquisita in Comunità Polmonite Nosocomiale Esacerbazioni Acute della Bronchite Cronica Dose (singola giornaliera) e Via di Somministrazione 200 mg per via orale o E.V. seguiti da 200 mg per via orale nelle infezioni lievi-moderate. Per le infezioni gravi può essere necessaria una dose iniziale da 300 mg E.V. 300 mg E.V. seguiti da 200 mg per via orale 200 mg per via orale per 5 giorni Sinusite Acuta 200 mg per via orale Infezioni Intraddominali Complicate e 300 mg E.V. seguiti da 200 mg per via orale Infezioni Pelviche Acute Salpingite 200 mg per via orale Uretrite e Cervicite Gonococcica Non 100 mg per via orale per 1 giorno Complicate Cervicite da Chlamydia 200 mg per via orale per 5 giorni Infezioni Complicate della Cute e dei 200 mg per via orale o E.V. seguiti da 200 mg per via Tessuti Molli orale La durata della terapia è generalmente di 7-14 giorni a seconda della gravità dell infezione, salvo le diverse indicazioni riportate nella precedente tabella. Per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi meno sensibili come lo Pseudomonas aeruginosa può essere necessaria una terapia combinata. Pazienti in età pediatrica: L uso della trovafloxacina nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita non è raccomandato (vedere Sezione 4.3). Come con altri farmaci appartenenti a questa classe, è stata osservata l'insorgenza di artropatia e condrodisplasia in animali immaturi quando il farmaco è stato somministrato a dosaggi elevati (vedere Sezione 5.3). Anziani: Non è necessaria una modificazione del dosaggio. Compromissione della Funzionalità Renale: Non è necessaria una modificazione del dosaggio. Compromissione della Funzionalità Epatica: Non è necessaria una modificazione del dosaggio o della durata del trattamento nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh A). Quando si prende in considerazione la somministrazione del prodotto nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B) si dovrà tenere conto dell eventuale incremento della AUC dovuto alla ridotta eliminazione del farmaco. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) (vedere Sezione 4.3). Somministrazione: Le compresse di devono essere somministrate per via orale. Le compresse possono essere assunte sia a stomaco vuoto che a stomaco pieno. Le compresse frantumate possono essere somministrate attraverso un sondino nasogastrico facendo attenzione a somministrare il farmaco nello stomaco e non nel duodeno (vedere Sezione 5.2). 3

4 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità alla alatrofloxacina/trovafloxacina o ad altri chinoloni oppure ai composti correlati. Pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Gravidanza e allattamento (vedere anche Sezione 4.6). Uso nei pazienti pediatrici fino alla conclusione della fase di crescita. Anamnesi positiva per tendinopatie da fluorochinoloni. Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d impiego Come gli altri chinoloni, anche la trovafloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi psichiatrici o a carico del SNC, accertati o presunti, come l'epilessia o altri fattori predisponenti ai disturbi psichiatrici o alle convulsioni. Negli studi clinici il capogiro o una leggera vertigine (generalmente di grado lieve, transitori e che si risolvono con il proseguimento della terapia) sono stati gli effetti indesiderati più ricorrenti. Questi effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nelle donne. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di questi effetti indesiderati e devono essere consapevoli del modo in cui reagiscono a questo medicinale prima di mettersi alla guida o di usare macchinari (vedere sezione 4.7). Come con altri chinoloni, durante il trattamento con la trovafloxacina i pazienti dovranno evitare l'esposizione prolungata ai raggi solari o alle radiazioni UV di forte intensità. In associazione al trattamento con gli antibatterici chinolonici si verificano tendinite e/o rottura dei tendini (in particolare del tendine di Achille). Queste reazioni sono state osservate in particolare nei pazienti anziani e in quelli in trattamento con corticosteroidi. Alla comparsa della prima sintomatologia dolorosa o dei sintomi dell infiammazione i pazienti dovranno interrompere il trattamento con la trovafloxacina e dovranno lasciar riposare l arto interessato. Se i sintomi coinvolgono il tendine di Achille, dovranno essere prese le opportune precauzioni per evitare che si verifichi la rottura di entrambi i tendini (p.es. i tendini dovranno essere sostenuti da un tutore adeguato). Come con gli altri agenti antibatterici ad ampio spettro, nei pazienti in trattamento con trovafloxacina sono stati riportati rari casi di colite pseudomembranosa. É quindi importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in seguito alla somministrazione di tutti gli agenti antibatterici. La trovafloxacina non è stata studiata nei pazienti granulocitopenici e bisogna tenerne conto quando si prende in considerazione la somministrazione del prodotto in questi pazienti. La sicurezza d uso della trovafloxacina è stata stabilita solo per i dosaggi raccomandati. L uso prolungato o la somministrazione di dosaggi più elevati di quelli raccomandati può determinare un aumento degli effetti indesiderati. Durante uno studio di confronto in cui la trovafloxacina orale è stata somministrata per 28 giorni è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti in trattamento con trovafloxacina. Queste alterazioni si sono risolte nella maggior parte dei casi nel corso del follow-up effettuato nelle 10 settimane successive alla sospensione del prodotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere La somministrazione concomitante dei seguenti farmaci non ha evidenziato interazioni significative: teofillina, warfarin, digossina, omeprazolo, cimetidina e ciclosporina. 4

5 Il cibo non altera l assorbimento della trovafloxacina. I medicinali qui di seguito elencati possono alterare l assorbimento della trovafloxacina: Antiacidi: La somministrazione concomitante per via orale di trovafloxacina e antiacidi, in particolare di prodotti contenenti alluminio e magnesio, riduce l'assorbimento della trovafloxacina. É necessario lasciare trascorrere un intervallo di almeno 4 ore tra la somministrazione di questi farmaci. Sucralfato: La somministrazione concomitante per via orale di trovafloxacina e sucralfato riduce l assorbimento della trovafloxacina. É necessario lasciare trascorrere un intervallo di almeno 2 ore tra la somministrazione dei due farmaci. Preparati contenenti sali di ferro: La somministrazione concomitante per via orale di trovafloxacina e sali di ferro riduce l assorbimento della trovafloxacina (p.es. per chelazione). I sali di ferro devono essere assunti almeno due ore dopo la trovafloxacina. Morfina: La somministrazione concomitante di morfina e trovafloxacina provoca una riduzione della biodisponibilità della trovafloxacina. La trovafloxacina non altera la farmacocinetica della morfina o del suo metabolita. I pazienti in trattamento con la morfina o con altri oppiacei dovranno assumere la trovafloxacina ad almeno 2 ore di distanza. 4.6 Uso durante la gravidanza e l allattamento La trovafloxacina è controindicata durante la gravidanza (vedere sezione 4.3) La trovafloxacina viene escreta nel latte materno e pertanto la somministrazione durante l allattamento è controindicata. La sicurezza d uso della trovafloxacina nella gravidanza umana non è stata valutata. Evidenze di fetotossicità (p.es. aumento della mortalità e riduzione del peso corporeo) sono state riscontrate nel corso di studi sugli animali. Sempre nel corso di studi sugli animali sono stati osservati nei neonati alcuni casi di malformazione dello scheletro assiale, rappresentati da fusione ed agenesia di alcune vertebre e coste. Anche in seguito all impiego di altri chinoloni si sono verificate alterazioni dello scheletro assiale (vedere Sezione 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine La trovafloxacina può provocare effetti indesiderati come capogiro o leggera vertigine (generalmente di grado lieve, transitori e che si risolvono con il proseguimento della terapia). Negli studi clinici questi effetti indesiderati sono stati osservati più frequentemente nelle donne. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di questi effetti indesiderati e devono essere consapevoli del modo in cui reagiscono a questo medicinale prima di mettersi alla guida o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici condotti con dosaggi multipli sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati per i quali è stata stabilita una correlazione possibile, probabile o sconosciuta con la trovafloxacina: DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO: Capogiro (o leggera vertigine), cefalea, parestesia, tremore, vertigini e vampate di calore. DISTURBI GASTROINTESTINALI: Nausea, diarrea e vomito, dolore addominale, stipsi, dispepsia, flatulenza, gastrite e raramente colite pseudomembranosa. GENERALI: Astenia, affaticamento. DISTURBI DELL APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO: Tendinite DISTURBI PSICHIATRICI: Anoressia, nervosismo, insonnia, sonnolenza, confusione. DISTURBI DELLA CUTE: Eruzioni cutanee, prurito, orticaria, fotosensibilità. ORGANI DI SENSO: Dolori oculari, fotofobia, disturbi della vista, alterazione del gusto. 5

6 ALTERAZIONI DEI PARAMETRI DI LABORATORIO: Aumenti transitori e asintomatici delle transaminasi epatiche (vedere la sezione 4.4 per le avvertenze). 4.9 Sovradosaggio I dati sul sovradosaggio sono limitati. Dosi singole fino a 1000 mg sono state somministrate a volontari sani senza osservare l'insorgenza di effetti indesiderati significativi. Può essere appropriato eseguire una lavanda gastrica subito dopo la somministrazione per via orale. La dialisi non elimina la trovafloxacina in modo efficace. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo ed essere sottoposti a trattamento sintomatico e di supporto. 6

7 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agente antibatterico: Fluorochinoloni. Codice ATC: J01M A Meccanismo di azione: La trovafloxacina ha un attività in vitro ed un'efficacia clinica nei confronti di una vasta gamma di microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi, aerobi, anaerobi e microrganismi atipici alle concentrazioni che vengono raggiunte nel siero dopo la somministrazione delle dosi consigliate. Il meccanismo d azione deriva dall'interferenza con l'enzima DNA girasi, un enzima essenziale coinvolto nella replicazione, trascrizione e riparazione del DNA batterico, e con la Topoisomerasi IV, enzima noto per l attività che esplica sulla suddivisione dei cromosomi batterici. La concentrazione minima battericida (MBC) è generalmente sovrapponibile alla concentrazione minima inibente (MIC) e di solito il rapporto MBC:MIC non è superiore a 2. Gli studi in vitro hanno dimostrato effetti aggiuntivi quando la trovafloxacina viene somministrata in associazione ad altri agenti antibatterici come i beta-lattamici, gli aminoglicosidi, la clindamicina, la vancomicina o il metronidazolo. L insorgenza di sinergia con i beta-lattamici (ceftazidime, ampicillina/sulbactam o imipenem), con la gentamicina o l'amikacina è stata riportata solo in presenza di pochi ceppi di enterococchi, di Pseudomonas. aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia. Effetti sulla flora intestinale nell uomo: In uno studio di farmacodinamica condotto su volontari sani la somministrazione di dosi multiple di trovafloxacina (200 mg al giorno) per un periodo fino a 10 giorni non ha provocato effetti clinicamente rilevanti sulla flora intestinale. Tuttavia, raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa in pazienti trattati con regimi terapeutici di trovafloxacina. Sensibilità: Sono suggeriti i seguenti breakpoint preliminari per le MIC, che dividono le specie sensibili da quelle con una sensibilità intermedia e le specie con una sensibilità intermedia da quelle resistenti: S 1 mg/l, R>2 mg/l La prevalenza della resistenza acquisita di determinate specie può variare in funzione dell area geografica e del tempo e sarebbe auspicabile avere informazioni sulla resistenza locale, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni forniscono solo una indicazione orientativa sulla probabilità con cui i diversi microrganismi saranno sensibili alla trovafloxacina. Gli spettri di resistenza delle singole specie per le quali è accertata una variazione nell ambito dell Unione Europea sono qui di seguito riportati: 7

8 Categoria Intervallo Europeo di resistenza (quando la variazione è accertata) Specie sensibili Aerobi Gram-positivi: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* 15-40% Enterococcus faecium 15-40% Staphylococcus aureus* - sensibile alla meticillina Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter calcoaceticus subs. Anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* 0-20% Escherichia coli* 0-20% Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* 0-15% Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 10-65% Anaerobi: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium spp.* Gardnerella vaginalis* 8

9 Categoria Intervallo Europeo di resistenza (quando la variazione è accertata) Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp.* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Altri microrganismi: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Specie dotate di una sensibilità intermedia (sensibilità moderata in vitro) Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus epidermidis* inclusi i ceppi meticillino-resistenti Aerobi Gram-negativi: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaerobi: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Specie resistenti Aerobi Gram-positivi: Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Staphylococcus aureus meticillinoresistente Aerobei Gram-negativi: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia Altri microrganismi Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium complex * L efficacia clinica è stata dimostrata per i ceppi sensibili che rientrano nelle indicazioni cliniche approvate. Resistenza 9

10 Gli studi in vitro indicano che la resistenza alla trovafloxacina si sviluppa lentamente attraverso una mutazione a fasi multiple. La resistenza alla trovafloxacina in vitro avviene generalmente ad una frequenza che va da 1x10-7 a 1x10-9. Il meccanismo di azione è diverso da quello di altre classi di agenti antibatterici come le penicilline, le cefalosporine, gli aminoglicosidi, i macrolidi e le tetracicline. Non si osserva alcuna resistenza crociata tra la trovafloxacina e questi agenti. É probabile che si verifichi una resistenza crociata tra i chinoloni ed i microrganismi Gramnegativi. Alcuni microrganismi Gram-positivi ed anaerobici resistenti ad altri chinoloni possono essere sensibili alla trovafloxacina. Come con tutte le terapie antibiotiche, la scelta empirica della terapia antibatterica deve includere una valutazione dei dati epidemiologici sugli spettri di resistenza dei potenziali patogeni. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La trovafloxacina viene bene assorbita nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta è pari a circa l'88%. L'assorbimento non viene alterato dal cibo. Le concentrazioni sieriche aumentano in proporzione alla dose e l'emivita di eliminazione è di circa 11 ore. Le massime concentrazioni sieriche in seguito alla somministrazione orale vengono raggiunte dopo 1-2 ore. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte entro la terza dose giornaliera. Dopo somministrazione orale di dosi multiple, sono state osservate delle AUC sovrapponibili negli uomini e nelle donne, indipendentemente dal peso. Mentre dopo la somministrazione di dosi multiple nelle donne in seguito alla correzione del peso è stata osservata una C max maggiore (fino al 21%), negli uomini non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa. Al contrario, la C max dopo la somministrazione di dosi singole è stata generalmente maggiore nelle donne (fino al 41%). Quando la trovafloxacina viene somministrata sotto forma di compresse frantumate attraverso un sondino nasogastrico inserito nello stomaco si osserva una biodisponibilità identica a quella delle compresse somministrate per via orale. La somministrazione concomitante di soluzioni di alimentazione enterale non provoca effetti sull assorbimento della trovafloxacina. Quando la trovafloxacina viene somministrata nel duodeno sotto forma di compresse frantumate si osserva una riduzione della biodisponibilità del 31% rispetto alla biodisponibilità raggiunta quando le compresse frantumate vengono somministrate nello stomaco. Concentrazioni plasmatiche associate ai dosaggi di trovafloxacina: Dose (mg) Via di Concentrazione di somministrazi one picco (dose singola) (mg/l) Concentrazione di picco (dose multipla) (mg/l) 100 Orale Orale E.V E.V Concentrazione minima (24 ore) (mg/l) Distribuzione La trovafloxacina si distribuisce ampiamente in tutto l'organismo. La distribuzione rapida della trovafloxacina nei tessuti determina nella maggior parte dei tessuti bersaglio concentrazioni più elevate di quelle plasmatiche o sieriche. Il rapporto tra la concentrazione tissutale e sierica nell intestino e nei tessuti dell utero varia da circa 0.5 a 1, mentre nella cute, nelle ossa e nei reni il rapporto varia da 1 a 2. Le concentrazioni nel fegato sono circa 5 volte 10

11 maggiori di quelle osservate nel siero. Gli studi sulla diffusione nei tessuti polmonari indicano che il rapporto tra le concentrazioni tissutali e quelle sieriche è maggiore di 2 e che l accumulo nei macrofagi broncoalveolari fornisce concentrazioni circa 20 volte maggiori di quelle osservate nel siero. I rapporti tra le concentrazioni raggiunte nei liquidi corporei e le concentrazioni sieriche sono pari a 0.25 per il liquido cerebrospinale, 0.4 per il liquido peritoneale, 1.8 per il liquido vaginale e 14.9 per la bile. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 76%. Metabolismo La trovafloxacina viene metabolizzata mediante coniugazione e il 2.5% della dose somministrata è presente nel siero sotto forma di N-acetil metabolita microbiologicamente attivo. Eliminazione Una volta assorbita, la trovafloxacina viene escreta principalmente nella bile ed in misura minore nelle urine. Circa il 50% di una dose viene escreto immodificato (il 43% nelle feci e il 6% nelle urine), mentre un ulteriore 13% viene eliminato nelle urine sotto forma di estere glucuronide ed il 9% nelle feci sotto forma di N-acetil metabolita. Sono stati identificati altri metaboliti minori (diacidi, solfati, acido idrossicarbossilico) sia nelle urine che nelle feci. Dopo somministrazione di dosi multiple da 100 mg per via orale le concentrazioni medie di trovafloxacina nelle urine variano da 4.4 mg/l (intervallo 0-2 ore) a 2.1 mg/l (intervallo ore). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato, i valori della AUC della trovafloxacina sono più elevati rispetto a quelli riscontrati nei volontari sani. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato, l'auc dopo somministrazione di dosi multiple di trovafloxacina subisce un aumento di circa il 50%, ma la concentrazione di picco resta inalterata. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica relativi ai pazienti con grave insufficienza epatica. La farmacocinetica della trovafloxacina non viene alterata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve-moderato. Le concentrazioni sieriche della trovafloxacina non vengono alterate in modo significativo nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml/min). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, le concentrazioni plasmatiche massime sono inferiori a quelle rilevate nei volontari sani, ma l AUC è sovrapponibile Dati preclinici di sicurezza Studi sulla Somministrazione Acuta e Ripetuta: I risultati preclinici sono correlati agli effetti della classe dei chinoloni, per esempio artopatia, degenerazione testicolare, effetti a carico del SNC e malformazioni scheletriche nel feto. Inoltre, nei ratti sono stati riscontrati casi di anemia. Studi sulla Funzione Riproduttiva: Gli studi eseguiti con la trovafloxacina per via orale non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno in seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 75 mg/kg nei ratti e 45 mg/kg nei conigli. Nel corso degli studi condotti con il profarmaco per via endovenosa è stata raggiunta una esposizione fetale molto più elevata; nei ratti e nei conigli sottoposti a dosaggi per via endovenosa di 20 e 50 mg/kg/die sono state osservate malformazioni a carico dello scheletro. Questi dati corrispondono agli effetti che come noto i chinoloni causano sullo sviluppo scheletrico (vedere Sezione 4.6). Evidenze di fetotossicità (p.es. incremento della mortalità e diminuzione del peso corporeo) sono state riscontrate nel corso di un test sullo sviluppo prenatale e postnatale. 11

12 Mutagenicità: Sono stati eseguiti quattro studi sulla mutagenicità in vitro ed uno studio in vivo sia con la trovafloxacina che con l'alatrofloxacina. I risultati di questi studi non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno. Cancerogenicità: Non sono stati eseguiti studi sugli animali per stabilire il potenziale cancerogeno della trovafloxacina o dell alatrofloxacina. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cellulosa Microcristallina; Sodio Croscaramelloso; Magnesio Stearato. La pellicola di rivestimento contiene: Ipromellosa; Idrossipropilcellulosa; Titanio biossido (E 171); Macrogol e lacca di alluminio contenente indaco carminio (E 132). 6.2 Incompatibilità Non è nota alcuna incompatibilità. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare al di sotto di 30 C. Conservare le compresse nella confezione originale, protette dall umidità. 6.5 Natura e contenuto della confezione Blister di alluminio in confezioni da 1, 7, 30 e 100 compresse. Bottiglie di polietilene ad alta densità contenenti 30 e 100 compresse. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione, e per l eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale (se necessario) Non applicabile. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT 13 9NJ, Gran Bretagna 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 12

13 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 13

14 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE 200 mg compresse Trovafloxacina (come mesilato) 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 246,3 mg di trovafloxacina mesilato equivalenti a 200 mg di trovafloxacina. 3. FORMA FARMACEUTICA. Le compresse da 200 mg sono film-rivestite, di colore blu e di forma ovale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche La trovafloxacina è un agente antibatterico sintetico chinolonico ad ampio spettro indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni: Polmonite: Polmonite Acquisita in Comunità e Polmonite Nosocomiale (lieve, moderata e grave) N.B.: Non è stata stabilita l efficacia nei pazienti con grave polmonite nosocomiale ed in particolari infezioni causate da patogeni meno sensibili (p.es Pseudomonas aeruginosa). Vedere anche la sezione 4.2. Esacerbazioni Acute della Bronchite Cronica Sinusite acuta Infezioni Intraddominali Complicate e Infezioni Pelviche Acute Salpingite Uretrite e Cervicite Gonococcica Non Complicate Cervicite da Chlamydia Infezioni Complicate della Cute e dei Tessuti Molli Dovranno essere prese in considerazione le eventuali linee guida ufficiale sull uso appropriato degli agenti antibatterici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti La tabella riportata qui di seguito illustra in dettaglio i dati relativi ai dosaggi consigliati per le infezioni indicate. I pazienti che iniziano la terapia con la forma farmaceutica endovenosa possono poi passare al trattamento orale con le compresse da 200 mg, purché clinicamente indicato: 14

15 Infezione Polmonite Acquisita in Comunità Polmonite Nosocomiale Esacerbazioni Acute della Bronchite Cronica Dose (singola giornaliera) e Via di Somministrazione 200 mg per via orale o E.V. seguiti da 200 mg per via orale nelle infezioni lievi-moderate. Per le infezioni gravi può essere necessaria una dose iniziale da 300 mg E.V. 300 mg E.V. seguiti da 200 mg per via orale 200 mg per via orale per 5 giorni Sinusite Acuta 200 mg per via orale Infezioni Intraddominali Complicate e 300 mg E.V. seguiti da 200 mg per via orale Infezioni Pelviche Acute Salpingite 200 mg per via orale Uretrite e Cervicite Gonococcica Non 100 mg per via orale per 1 giorno Complicate Cervicite da Chlamydia 200 mg per via orale per 5 giorni Infezioni Complicate della Cute e dei 200 mg per via orale o E.V. seguiti da 200 mg per via Tessuti Molli orale La durata della terapia è generalmente di 7-14 giorni a seconda della gravità dell infezione, salvo le diverse indicazioni riportate nella precedente tabella. Per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi meno sensibili come lo Pseudomonas aeruginosa può essere necessaria una terapia combinata. Pazienti in età pediatrica: L uso della trovafloxacina nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita non è raccomandato (vedere Sezione 4.3). Come con altri farmaci appartenenti a questa classe, è stata osservata l'insorgenza di artropatia e condrodisplasia in animali immaturi quando il farmaco è stato somministrato a dosaggi elevati (vedere Sezione 5.3). Anziani: Non è necessaria una modificazione del dosaggio. Compromissione della Funzionalità Renale: Non è necessaria una modificazione del dosaggio. Compromissione della Funzionalità Epatica: Non è necessaria una modificazione del dosaggio o della durata del trattamento nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh A). Quando si prende in considerazione la somministrazione del prodotto nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B) si dovrà tenere conto dell eventuale incremento della AUC dovuto alla ridotta eliminazione del farmaco. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) (vedere Sezione 4.3). Somministrazione: Le compresse di devono essere somministrate per via orale. Le compresse possono essere assunte sia a stomaco vuoto che a stomaco pieno. Le compresse frantumate possono essere somministrate attraverso un sondino nasogastrico facendo attenzione a somministrare il farmaco nello stomaco e non nel duodeno (vedere Sezione 5.2). 15

16 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità alla alatrofloxacina/trovafloxacina o ad altri chinoloni oppure ai composti correlati. Pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Gravidanza e allattamento (vedere anche Sezione 4.6). Uso nei pazienti pediatrici fino alla conclusione della fase di crescita. Anamnesi positiva per tendinopatie da fluorochinoloni. Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d impiego Come gli altri chinoloni, anche la trovafloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi psichiatrici o a carico del SNC, accertati o presunti, come l'epilessia o altri fattori predisponenti ai disturbi psichiatrici o alle convulsioni. Negli studi clinici il capogiro o una leggera vertigine (generalmente di grado lieve, transitori e che si risolvono con il proseguimento della terapia) sono stati gli effetti indesiderati più ricorrenti. Questi effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nelle donne. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di questi effetti indesiderati e devono essere consapevoli del modo in cui reagiscono a questo medicinale prima di mettersi alla guida o di usare macchinari (vedere sezione 4.7). Come con altri chinoloni, durante il trattamento con la trovafloxacina i pazienti dovranno evitare l'esposizione prolungata ai raggi solari o alle radiazioni UV di forte intensità. In associazione al trattamento con gli antibatterici chinolonici si verificano tendinite e/o rottura dei tendini (in particolare del tendine di Achille). Queste reazioni sono state osservate in particolare nei pazienti anziani e in quelli in trattamento con corticosteroidi. Alla comparsa della prima sintomatologia dolorosa o dei sintomi dell infiammazione i pazienti dovranno interrompere il trattamento con la trovafloxacina e dovranno lasciar riposare l arto interessato. Se i sintomi coinvolgono il tendine di Achille, dovranno essere prese le opportune precauzioni per evitare che si verifichi la rottura di entrambi i tendini (p.es. i tendini dovranno essere sostenuti da un tutore adeguato). Come con gli altri agenti antibatterici ad ampio spettro, nei pazienti in trattamento con trovafloxacina sono stati riportati rari casi di colite pseudomembranosa. É quindi importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in seguito alla somministrazione di tutti gli agenti antibatterici. La trovafloxacina non è stata studiata nei pazienti granulocitopenici e bisogna tenerne conto quando si prende in considerazione la somministrazione del prodotto in questi pazienti. La sicurezza d uso della trovafloxacina è stata stabilita solo per i dosaggi raccomandati. L uso prolungato o la somministrazione di dosaggi più elevati di quelli raccomandati può determinare un aumento degli effetti indesiderati. Durante uno studio di confronto in cui la trovafloxacina orale è stata somministrata per 28 giorni è stata osservata una maggiore incidenza di aumento degli enzimi epatici nei pazienti in trattamento con trovafloxacina. Queste alterazioni si sono risolte nella maggior parte dei casi nel corso del follow-up effettuato nelle 10 settimane successive alla sospensione del prodotto. 4.5 Interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere La somministrazione concomitante dei seguenti farmaci non ha evidenziato interazioni significative: teofillina, warfarin, digossina, omeprazolo, cimetidina e ciclosporina. 16

17 Il cibo non altera l assorbimento della trovafloxacina. I medicinali qui di seguito elencati possono alterare l assorbimento della trovafloxacina: Antiacidi: La somministrazione concomitante per via orale di trovafloxacina e antiacidi, in particolare di prodotti contenenti alluminio e magnesio, riduce l'assorbimento della trovafloxacina. É necessario lasciare trascorrere un intervallo di almeno 4 ore tra la somministrazione di questi farmaci. Sucralfato: La somministrazione concomitante per via orale di trovafloxacina e sucralfato riduce l assorbimento della trovafloxacina. É necessario lasciare trascorrere un intervallo di almeno 2 ore tra la somministrazione dei due farmaci. Preparati contenenti sali di ferro: La somministrazione concomitante per via orale di trovafloxacina e sali di ferro riduce l assorbimento della trovafloxacina (p.es. per chelazione). I sali di ferro devono essere assunti almeno due ore dopo la trovafloxacina. Morfina: La somministrazione concomitante di morfina e trovafloxacina provoca una riduzione della biodisponibilità della trovafloxacina. La trovafloxacina non altera la farmacocinetica della morfina o del suo metabolita. I pazienti in trattamento con la morfina o con altri oppiacei dovranno assumere la trovafloxacina ad almeno 2 ore di distanza. 4.6 Uso durante la gravidanza e l allattamento La trovafloxacina è controindicata durante la gravidanza (vedere sezione 4.3) La trovafloxacina viene escreta nel latte materno e pertanto la somministrazione durante l allattamento è controindicata. La sicurezza d uso della trovafloxacina nella gravidanza umana non è stata valutata. Evidenze di fetotossicità (p.es. aumento della mortalità e riduzione del peso corporeo) sono state riscontrate nel corso di studi sugli animali. Sempre nel corso di studi sugli animali sono stati osservati nei neonati alcuni casi di malformazione dello scheletro assiale, rappresentati da fusione ed agenesia di alcune vertebre e coste. Anche in seguito all impiego di altri chinoloni si sono verificate alterazioni dello scheletro assiale (vedere Sezione 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine La trovafloxacina può provocare effetti indesiderati come capogiro o leggera vertigine (generalmente di grado lieve, transitori e che si risolvono con il proseguimento della terapia). Negli studi clinici questi effetti indesiderati sono stati osservati più frequentemente nelle donne. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di questi effetti indesiderati e devono essere consapevoli del modo in cui reagiscono a questo medicinale prima di mettersi alla guida o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici condotti con dosaggi multipli sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati per i quali è stata stabilita una correlazione possibile, probabile o sconosciuta con la trovafloxacina: DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO: Capogiro (o leggera vertigine), cefalea, parestesia, tremore, vertigini e vampate di calore. DISTURBI GASTROINTESTINALI: Nausea, diarrea e vomito, dolore addominale, stipsi, dispepsia, flatulenza, gastrite e raramente colite pseudomembranosa. GENERALI: Astenia, affaticamento. DISTURBI DELL APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO: Tendinite DISTURBI PSICHIATRICI: Anoressia, nervosismo, insonnia, sonnolenza, confusione. DISTURBI DELLA CUTE: Eruzioni cutanee, prurito, orticaria, fotosensibilità. ORGANI DI SENSO: Dolori oculari, fotofobia, disturbi della vista, alterazione del gusto. 17

18 ALTERAZIONI DEI PARAMETRI DI LABORATORIO: Aumenti transitori e asintomatici delle transaminasi epatiche (vedere la sezione 4.4 per le avvertenze). 4.9 Sovradosaggio I dati sul sovradosaggio sono limitati. Dosi singole fino a 1000 mg sono state somministrate a volontari sani senza osservare l'insorgenza di effetti indesiderati significativi. Può essere appropriato eseguire una lavanda gastrica subito dopo la somministrazione per via orale. La dialisi non elimina la trovafloxacina in modo efficace. I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo ed essere sottoposti a trattamento sintomatico e di supporto. 18

19 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Agente antibatterico: Fluorochinoloni. Codice ATC: J01M A Meccanismo di azione: La trovafloxacina ha un attività in vitro ed un'efficacia clinica nei confronti di una vasta gamma di microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi, aerobi, anaerobi e microrganismi atipici alle concentrazioni che vengono raggiunte nel siero dopo la somministrazione delle dosi consigliate. Il meccanismo d azione deriva dall'interferenza con l'enzima DNA girasi, un enzima essenziale coinvolto nella replicazione, trascrizione e riparazione del DNA batterico, e con la Topoisomerasi IV, enzima noto per l attività che esplica sulla suddivisione dei cromosomi batterici. La concentrazione minima battericida (MBC) è generalmente sovrapponibile alla concentrazione minima inibente (MIC) e di solito il rapporto MBC:MIC non è superiore a 2. Gli studi in vitro hanno dimostrato effetti aggiuntivi quando la trovafloxacina viene somministrata in associazione ad altri agenti antibatterici come i beta-lattamici, gli aminoglicosidi, la clindamicina, la vancomicina o il metronidazolo. L insorgenza di sinergia con i beta-lattamici (ceftazidime, ampicillina/sulbactam o imipenem), con la gentamicina o l'amikacina è stata riportata solo in presenza di pochi ceppi di enterococchi, di Pseudomonas. aeruginosa e Stenotrophomonas maltophilia. Effetti sulla flora intestinale nell uomo: In uno studio di farmacodinamica condotto su volontari sani la somministrazione di dosi multiple di trovafloxacina (200 mg al giorno) per un periodo fino a 10 giorni non ha provocato effetti clinicamente rilevanti sulla flora intestinale. Tuttavia, raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa in pazienti trattati con regimi terapeutici di trovafloxacina. Sensibilità: Sono suggeriti i seguenti breakpoint preliminari per le MIC, che dividono le specie sensibili da quelle con una sensibilità intermedia e le specie con una sensibilità intermedia da quelle resistenti: S 1 mg/l, R>2 mg/l La prevalenza della resistenza acquisita di determinate specie può variare in funzione dell area geografica e del tempo e sarebbe auspicabile avere informazioni sulla resistenza locale, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni forniscono solo una indicazione orientativa sulla probabilità con cui i diversi microrganismi saranno sensibili alla trovafloxacina. Gli spettri di resistenza delle singole specie per le quali è accertata una variazione nell ambito dell Unione Europea sono qui di seguito riportati: 19

20 Categoria Intervallo Europeo di resistenza (quando la variazione è accertata) Specie sensibili Aerobi Gram-positivi: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* 15-40% Enterococcus faecium 15-40% Staphylococcus aureus* - sensibile alla meticillina Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter calcoaceticus subs. Anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* 0-20% Escherichia coli* 0-20% Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* 0-15% Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 10-65% Anaerobi: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium spp.* Gardnerella vaginalis* 20

21 Categoria Intervallo Europeo di resistenza (quando la variazione è accertata) Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp.* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Altri microrganismi: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Specie dotate di una sensibilità intermedia (sensibilità moderata in vitro) Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus epidermidis* inclusi i ceppi meticillino-resistenti Aerobi Gram-negativi: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40% Anaerobi: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Specie resistenti Aerobi Gram-positivi: Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Staphylococcus aureus meticillinoresistente Aerobei Gram-negativi: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia Altri microrganismi Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium complex * L efficacia clinica è stata dimostrata per i ceppi sensibili che rientrano nelle indicazioni cliniche approvate. Resistenza 21

22 Gli studi in vitro indicano che la resistenza alla trovafloxacina si sviluppa lentamente attraverso una mutazione a fasi multiple. La resistenza alla trovafloxacina in vitro avviene generalmente ad una frequenza che va da 1x10-7 a 1x10-9. Il meccanismo di azione è diverso da quello di altre classi di agenti antibatterici come le penicilline, le cefalosporine, gli aminoglicosidi, i macrolidi e le tetracicline. Non si osserva alcuna resistenza crociata tra la trovafloxacina e questi agenti. É probabile che si verifichi una resistenza crociata tra i chinoloni ed i microrganismi Gramnegativi. Alcuni microrganismi Gram-positivi ed anaerobici resistenti ad altri chinoloni possono essere sensibili alla trovafloxacina. Come con tutte le terapie antibiotiche, la scelta empirica della terapia antibatterica deve includere una valutazione dei dati epidemiologici sugli spettri di resistenza dei potenziali patogeni. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La trovafloxacina viene bene assorbita nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta è pari a circa l'88%. L'assorbimento non viene alterato dal cibo. Le concentrazioni sieriche aumentano in proporzione alla dose e l'emivita di eliminazione è di circa 11 ore. Le massime concentrazioni sieriche in seguito alla somministrazione orale vengono raggiunte dopo 1-2 ore. Le concentrazioni allo steady-state vengono raggiunte entro la terza dose giornaliera. Dopo somministrazione orale di dosi multiple, sono state osservate delle AUC sovrapponibili negli uomini e nelle donne, indipendentemente dal peso. Mentre dopo la somministrazione di dosi multiple nelle donne in seguito alla correzione del peso è stata osservata una C max maggiore (fino al 21%), negli uomini non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa. Al contrario, la C max dopo la somministrazione di dosi singole è stata generalmente maggiore nelle donne (fino al 41%). Quando la trovafloxacina viene somministrata sotto forma di compresse frantumate attraverso un sondino nasogastrico inserito nello stomaco si osserva una biodisponibilità identica a quella delle compresse somministrate per via orale. La somministrazione concomitante di soluzioni di alimentazione enterale non provoca effetti sull assorbimento della trovafloxacina. Quando la trovafloxacina viene somministrata nel duodeno sotto forma di compresse frantumate si osserva una riduzione della biodisponibilità del 31% rispetto alla biodisponibilità raggiunta quando le compresse frantumate vengono somministrate nello stomaco. Concentrazioni plasmatiche associate ai dosaggi di trovafloxacina: Dose (mg) Via di Concentrazione di somministrazi one picco (dose singola) (mg/l) Concentrazione di picco (dose multipla) (mg/l) 100 Orale Orale E.V E.V Concentrazione minima (24 ore) (mg/l) Distribuzione La trovafloxacina si distribuisce ampiamente in tutto l'organismo. La distribuzione rapida della trovafloxacina nei tessuti determina nella maggior parte dei tessuti bersaglio concentrazioni più elevate di quelle plasmatiche o sieriche. Il rapporto tra la concentrazione tissutale e sierica nell intestino e nei tessuti dell utero varia da circa 0.5 a 1, mentre nella cute, nelle ossa e nei reni il rapporto varia da 1 a 2. Le concentrazioni nel fegato sono circa 5 volte 22

23 maggiori di quelle osservate nel siero. Gli studi sulla diffusione nei tessuti polmonari indicano che il rapporto tra le concentrazioni tissutali e quelle sieriche è maggiore di 2 e che l accumulo nei macrofagi broncoalveolari fornisce concentrazioni circa 20 volte maggiori di quelle osservate nel siero. I rapporti tra le concentrazioni raggiunte nei liquidi corporei e le concentrazioni sieriche sono pari a 0.25 per il liquido cerebrospinale, 0.4 per il liquido peritoneale, 1.8 per il liquido vaginale e 14.9 per la bile. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 76%. Metabolismo La trovafloxacina viene metabolizzata mediante coniugazione e il 2.5% della dose somministrata è presente nel siero sotto forma di N-acetil metabolita microbiologicamente attivo. Eliminazione Una volta assorbita, la trovafloxacina viene escreta principalmente nella bile ed in misura minore nelle urine. Circa il 50% di una dose viene escreto immodificato (il 43% nelle feci e il 6% nelle urine), mentre un ulteriore 13% viene eliminato nelle urine sotto forma di estere glucuronide ed il 9% nelle feci sotto forma di N-acetil metabolita. Sono stati identificati altri metaboliti minori (diacidi, solfati, acido idrossicarbossilico) sia nelle urine che nelle feci. Dopo somministrazione di dosi multiple da 100 mg per via orale le concentrazioni medie di trovafloxacina nelle urine variano da 4.4 mg/l (intervallo 0-2 ore) a 2.1 mg/l (intervallo ore). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato, i valori della AUC della trovafloxacina sono più elevati rispetto a quelli riscontrati nei volontari sani. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato, l'auc dopo somministrazione di dosi multiple di trovafloxacina subisce un aumento di circa il 50%, ma la concentrazione di picco resta inalterata. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica relativi ai pazienti con grave insufficienza epatica. La farmacocinetica della trovafloxacina non viene alterata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve-moderato. Le concentrazioni sieriche della trovafloxacina non vengono alterate in modo significativo nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <20 ml/min). Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, le concentrazioni plasmatiche massime sono inferiori a quelle rilevate nei volontari sani, ma l AUC è sovrapponibile Dati preclinici di sicurezza Studi sulla Somministrazione Acuta e Ripetuta: I risultati preclinici sono correlati agli effetti della classe dei chinoloni, per esempio artopatia, degenerazione testicolare, effetti a carico del SNC e malformazioni scheletriche nel feto. Inoltre, nei ratti sono stati riscontrati casi di anemia. Studi sulla Funzione Riproduttiva: Gli studi eseguiti con la trovafloxacina per via orale non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno in seguito alla somministrazione orale di dosi fino a 75 mg/kg nei ratti e 45 mg/kg nei conigli. Nel corso degli studi condotti con il profarmaco per via endovenosa è stata raggiunta una esposizione fetale molto più elevata; nei ratti e nei conigli sottoposti a dosaggi per via endovenosa di 20 e 50 mg/kg/die sono state osservate malformazioni a carico dello scheletro. Questi dati corrispondono agli effetti che come noto i chinoloni causano sullo sviluppo scheletrico (vedere Sezione 4.6). Evidenze di fetotossicità (p.es. incremento della mortalità e diminuzione del peso corporeo) sono state riscontrate nel corso di un test sullo sviluppo prenatale e postnatale. 23

24 Mutagenicità: Sono stati eseguiti quattro studi sulla mutagenicità in vitro ed uno studio in vivo sia con la trovafloxacina che con l'alatrofloxacina. I risultati di questi studi non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno. Cancerogenicità: Non sono stati eseguiti studi sugli animali per stabilire il potenziale cancerogeno della trovafloxacina o dell alatrofloxacina. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cellulosa Microcristallina; Sodio Croscaramelloso; Magnesio Stearato. La pellicola di rivestimento contiene: Ipromellosa; Idrossipropilcellulosa; Titanio biossido (E 171); Macrogol e lacca di alluminio contenente indaco carminio (E 132). 6.2 Incompatibilità Non è nota alcuna incompatibilità. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare al di sotto di 30 C. Conservare le compresse nella confezione originale, protette dall umidità. 6.5 Natura e contenuto della confezione Blister di alluminio in confezioni da 5, 7, 30 e 100 compresse. Bottiglie di polietilene ad alta densità contenenti 30 e 100 compresse. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione, e per l eliminazione del medicinale non utilizzato o dei rifiuti derivati da tale medicinale (se necessario) Non applicabile. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT 13 9NJ, Gran Bretagna 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 24