Lu-DOTATATE. DIAGNOSTICI se i radionuclidi decadono emettendo raggi gamma e beta+ TERAPEUTICI se i radionuclidi decadono emettendo alfa o beta-

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2 I radiofarmaci sono molecole biologiche marcate con opportuni radionuclidi che vengono impiegati in medicina nucleare sia a scopo diagnostico, che terapeutico. DIAGNOSTICI se i radionuclidi decadono emettendo raggi gamma e beta+ TERAPEUTICI se i radionuclidi decadono emettendo alfa o beta- VENGONO DEFINITI TERANOSTICI I RADIOFARMACI CHE PERMETTONO DI COMBINARE DIAGNOSI E TERAPIA 177 Lu-DOTATATE

3 Radiofarmaco ottenuto dal processo di radiomarcatura tra il radionuclide 177 Lu e il peptide sintetico nella sua forma chelata DOTATATE. Caratterizzato sotto il profilo fisico da : - Emivita di 6.7 giorni; -Emissione di particelle β - con energia di 497 kev (78,6%), 384 kev (9.1%) e 176 kev (12,2%) con potere di penetrazione nei tessuti di 1-2 mm; -Emissione di raggi γ a bassa energia di 208 e 113 kev con abbondanza del 10% e del 6% rispettivamente.

4 Esistono due metodi di produzione : METODO DIRETTO 176 Lu(n,γ) 177 Lu + 177m Lu METODO INDIRETTO 176 Yb(n,γ) 177 Yb 177 Lu

5 il processo di irradiazione del bersaglio è facile,veloce e tecnicamente meno impegnativo; c è la possibilità di poter aumentare o diminuire i livelli di produzione in base alla richiesta; si generano livelli trascurabili di rifiuti radioattivi; rappresenta l'opzione più economica per ottenere 177 Lu; offre la prospettiva di produrre 177 Lu con SA adeguata per la preparazione di radiofarmaci terapeutici;

6 L SA di 177 Lu ottenuta con questo metodo è generalmente GBq (20-30 Ci) / mg contro il valore teorico di 4,07 TBq (110 Ci) / mg. Ciò indica che solo il 25% degli atomi sono 177Lu e il 75% è costituito dalla miscela di prodotti non radioattivi che contaminano gli atomi 175/176 Lu. Pertanto, la SA massima ottenibile che può essere raggiunta solo con reattori ad alto flusso è circa il 70% del valore teorico. Tuttavia, mentre la produzione diretta di 177 Lu GBq (20-30 Ci) / mg può essere sufficiente per la terapia con radionuclide, l'sa naturalmente diminuisce con il tempo; pertanto, l utilizzo di 177 Lu ottenuto con questo metodo è limitata per PRRT; Coproduzione di 177m Lu, la cui presenza può essere associata a problemi di radioprotezione e allo smaltimento dei rifiuti.

7 Attività specifica del 177 Lu > 2.96 TBq (80 Ci) / mg contro la teorica 4,07 TBq (110 Ci) / mg ; Purezza radionuclidica maggiore; La presenza di impurità radioattive a lungo termine (ad esempio, 177m Lu, <10-5%) è preclusa (al di sotto del limite di rilevazione) e quindi associata a minimi problemi di radioprotezione e smaltimento dei rifiuti; L'attività specifica è indipendente dal flusso di neutroni;

8 La separazione effettiva di micro-quantità di 177 Lu da macro-quantità del target irradiato(yb) non è solo impegnativa, ma richiede anche una elaborata separazione radiochimica e una procedura di purificazione; Genera notevoli quantità di rifiuti radioattivi; Opzione più costosa per ottenere 177 Lu;

9 Una volta prodotto il 177 Lu dovrà essere sottoposto ai controlli di qualità e rispettare i seguenti fattori: - purezza chimica : alla luce della necessità esplicita di eseguire la radiomarcatura con 177 Lu è di fondamentale importanza determinare la concentrazione delle impurità date dagli ioni metallici in concorrenza, quali Al, Ca, Cu, Fe, Pb e Zn. Un' altra impurità chimica degna di nota è l'isotopo di Afnio(Hf), che viene prodotto attraverso il decadimento di 177 Lu; - purezza radionuclidica : frazione di radioattività del radionuclide desiderato( 177 Lu) rispetto alla radioattività totale. Il 177 Lu prodotto è considerato come un principio farmaceutico attivo (API) in quanto viene utilizzato come materiale di partenza per la preparazione di radiofarmaci per uso umano.

10 È la forma chelata dell analogo sintetico della somatostina octreotate ; Marcato con l isotopo beta- e gamma emettitore 177 Lu consente al tempo stesso imaging e terapia. PERCHE VIENE UTILIZZATO QUESTO ANALOGO? Attività antineoplastiche; Soppressione della sintesi e/o della secrezione di fattori di crescita e di ormoni promuoventi la crescita; Inibizione della proliferazione cellulare inducendo l apoptosi;

11 Può essere eseguito sfruttando il sistema MODULAR-LAB PHARMA TRACER, il quale utilizza cassette monouso contenenti tutti i componenti necessari per la sintesi; Viene eseguito in 3 FASI: 1^ FASE(5 minuti) : test di pressione della cassetta applicare una pressione di 200 kpa a varie sezioni della cassetta. Al passaggio della prova, i reagenti vengono collocati nei contenitori della cassetta di sintesi e collegati al flacone di 177 Lu; 2^ FASE(45 minuti) : Il 177 Lu viene trasferito nella fiala di reazione che contiene il peptide DOTATATE. La miscela viene riscaldata a 80 C per 20 minuti. Per garantire sterilità,il prodotto finale viene passato attraverso un filtro da 0,22 µm; 3^ FASE : test di pressione del filtro applicare una pressione di 200kPa al filtro. Se la pressione è mantenuta al di sopra di 100 kpa, il test è considerato efficace e il prodotto è sterile.

12 Per potersi proteggere efficacemente dalle radiazioni ionizzanti esistono tre principi base: il tempo: occorre lavorare in maniera sicura e veloce, per minimizzare il tempo di contatto; la distanza: l esposizione decresce con il quadrato della distanza, quindi a distanza doppia l esposizione cala ad 1/4. Perciò la manipolazione del vial di 177 Lu dev essere sempre fatta attraverso l uso di pinze o telemanipolatori e mai direttamente con le mani, poiché il rateo di dose a contatto è estremamente elevato; la schermatura: è necessario implementare nelle operazioni di marcatura accorgimenti e schermature studiate appositamente per i passaggi più radioesposti.

13 TERAPIA RADIORECETTORIALE VALUTAZIONE POST-DOSE

14 La terapia radiorecettoriale con analoghi della somatostatina sfrutta gli effetti biologici delle particelle beta meno del 177 Lu e l affinità recettoriale del DOTATATE per i recettori sovraespressi dai tumori neuroendocrini. OBIETTIVO: determinare effetti citotossici irreversibili e quindi la morte del maggior numero possibile di cellule neoplastiche, che costituiscono il bersaglio (target), e risparmiare le cellule sane (non-target), evitando significativi effetti collaterali locali o sistemici.

15 Infusione endovenosa di soluzioni di amminoacidi (lisina e/o arginina) per inibire competitivamente il riassorbimento tubulare prossimale renale del radiopeptide; Somministrazione sistemica di circa 3,7-7,4 GBq/ciclo di 177 Lu con metodo di infusione lento; I cicli sono intervallati da un periodo di almeno 6-9 settimane, necessarie a recuperare un eventuale tossicità ematologica; Dosimetria prima e durante il trattamento (per valutare la dose ricevuta dagli organi target e non target); Scansioni scintigrafiche post-dose (per valutare l efficacia della terapia).

16 L emissione gamma permette di eseguire acquisizioni scintigrafiche sfruttando la dose di RF utilizzato per la terapia. Radiazioni Energia (kev) Quantità(%) Beta Beta ,0 Beta ,4 Gamma 113 6,17 Gamma ,36 OBIETTIVO valutare la biodistribuzione del radiofarmaco.

17 - Possono essere eseguite acquisizioni whole body, statiche e SPECT Parametri WHOLE BODY -Finestra di visualizzazione (C:208keV ; A: +/- 20%) -Collimatore: per medie energie -Matrice: 1024x256 -Zoom:1 -Proiezioni: ant. /post. -Velocità di scansione: 15cm/min Parametri STATICA : -Finestra di visualizzazione (C:208keV ; A: +/- 20%) -Collimatore: per medie energie -Matrice: 256x256 -Zoom: 1 -Proiezioni: ant./post. -Durata: 20 min. Parametri SPECT : -Finestra di visualizzazione (C:208keV ; A: +/- 20%) -Collimatore: per medie energie -Matrice: 64x64 -Zoom: 1 -Arco di scansione: 360 -Angolo di scansione: 6 -Numero di frame: 60 -Durata per ogni frame: 15 sec. -Modalità di acquisizione: step and shout

18 FRAMES ACQUISITI MEDIANTE SPECT CEREBRALE IN UN PAZIENTE AL TERZO CICLO DI TERAPIA ACQUISIZIONE WHOLE BODY IN UN PAZIENTE DOPO 24H DALLA TERAPIA CON 177LU-DOTATATE

19 Il 177 Lu-DOTATATE rappresenta uno dei radiofarmaci più innovativi degli ultimi anni. Grazie alle emissioni beta- e gamma permette allo stesso tempo terapia e imaging. Il 177 Lu presenta caratteristiche fisiche molto vantaggiose. In primo luogo il lungo T 1/2 consente l erogazione di una dose cumulativa elevata al tessuto patologico bersaglio. Le particelle beta- hanno energia adeguata a garantire un range medio di penetrazione della materia che consente di irradiare un consistente numero di cellule tumorali. In ultimo risulta di grande importanza l emissione gamma propria di questo radionuclide, assai utile per la valutazione della biodistribuzione del radiofarmaco.

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