Terapia radiorecettoriale in 117 pazienti affetti da carcinoide bronchiale avanzato: efficacia e tossicità a lungo termine

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1 Terapia radiorecettoriale in 117 pazienti affetti da carcinoide bronchiale avanzato: efficacia e tossicità a lungo termine Annapaola Mariniello (1), Lisa Bodei (1), Silvia Melania Baio (1), Laura Gilardi (1), Stefano Papi (1), Paola Rocca (1), Marzia Colandrea (1), Silvia Lidia Fracassi (1), Laura Lavinia Travaini (1), Giovanni Paganelli (2), Giuseppe Valmadre (3), Carmine Tinelli, (4), Chiara Maria Grana (1) (1) Divisione Medicina Nucleare IEO Milano; (2) Divisione Medicina Nucleare IRST Meldola; (3) Presidio Ospedaliero E.Morelli AOVV, Sondalo; (4) Dipartimento di biometria ed epidemiologia, Università degli Studi di Pavia

2 Disclosure Novartis

3 Razionale Polmone: sede più frequente dei NET ben e moderatamente differenziati (carcinoidi). Nonostante l efficacia della terapia radio-recettoriale (PRRT) sia stata ampiamente indagata nel campo dei NET gastro-intestinali, mancano trial che si concentrino esclusivamente su NET ben differenziati ad origine bronco-polmonare.

4 Obiettiv Valutare l efficacia della o PRRT in una vasta coorte di pazienti affetti da carcinoide bronchiale avanzato Indicatori di efficacia Clinici: OS e PFS Obiettivi: effetto tumorale diretto Valutazione della tossicità Confronto tra protocolli terapeutici (Y-90-peptide; Lu-177-peptide; Y-90 + Lu-177)

5 Disegno dello studio Studio osservazionale retrospettivo Coorte di 117 pazienti consecutivi (Real World) affetti da carcinoide bronchiale in stadio avanzato di malattia trattati con terapia radiorecettoriale (IEO, Milano) Periodo di osservazione: marzo ottobre 2014 (PRRT primavera 2012)

6 Criteri di inclusione Diagnosi istologica di carcinoide bronchiale (tipico, atipico, NAS) Stadio IIIb/ IV (TNM polmone 2010) Adeguata captazione delle lesioni tumorali alla scintigrafia recettoriale o alla PET/TC- 68Ga-SSA.

7 Metodi Radiofarmaci 90Y-DOTATOC 177Lu-DOTATATE 3 gruppi di pazienti (in base al protocollo terapeutico): 177Lu-DOTATATE (n= 50) 90Y-DOTATOC (n= 46) 177Lu-DOTATATE+90Y-DOTATOC (n=21) PRRT somministrata in 4/8 cicli successivi (ogni 6/9 w) Co-infusione di aa e scintigrafia post-terapia Attività cumulativa media (mci) 177Lu-DOTATATE Y-DOTATOC Lu-DOTATATE+90Y-DOTATOC (Lu)+185 (Y)

8 Follow up - Durata media trattamento: 19.1 mesi - Durata media follow up (dal I ciclo): 46 mesi (range 3-191) - Durante il follow-up - esami ematochimici - esami strumentali

9 Caratteristiche della coorte (117 pazienti) CARATTERISTICHE BASALI Età media alla PRRT, (±) 60.2 (14.0) Carcinoide Tipico, N. (%) 34 (29.1) Carcinoide Atipico, N. (%) 42 (35.9) Carcinoide NAS, N. (%) 41 (35.0) Sindrome da carcinoide, N. (%) 39 (33.3) Pazienti in stadio IV TNM, N. (%) 106 (90.6) Metastasi epatiche, N. (%) 82 (70.1) Metastasi extra-epatiche, N. (%) 25 (21.4) Pregressa chirurgia, N. (%) 90 (76.9) Pregressa chemioterapia, N. (%) 45 (38.5) In progressione di malattia alla PRRT, N. (%) 91 (77.8)

10 Risultati

11 Tossicità 117Lu-DOTATATE 90Y-DOTATOC 117Lu-DOTATATE + 90Y Totale pazienti (n=49) (n= 45) DOTATOC (n= 21) (n=115) 4 (8.2) 6 (13.3) 4 (19.0) 14 (12.2) Leucopenia^; n (%) 5 (10.2) 6 (13.3) 7 (33.3)* 18 (15.6) >Creatininemiaᶹ; n 11 (22.9) 19 (42.2)* 6 (28.6) 36 (31.6) Anemia ^; n (%) (%) *P<0.05 (riferita alla differenza rispetto agli altri due protocolli) ^: grado di tossicità G2 ᶹ: grado di tossicità G1 6 pazienti presentavano grado di tossicità renale G2 9 pazienti presentavano tossicità ematologica G3 Combinato: > durata PRRT Protocollo Y: pzt + compromessi dall inizio

12 Outcome (risposte morfologiche) Risposta alla PRRT Overall n= Lu Group 90Y Group 177Lu+90Y n=46 n=50 Stable disease, n (%) 47 P= Group n=21 23 (46) 16 (35.6) 8 (38.1) 9 (18) 4 (8.9) 3 (14.3) 6 (12) 4 (8.9) 5 (23.8) (30.0) 8 (17.8) 8 (38.1) (76) 24 (53.3) 16 (76.2) 0.04 (40.5) Minimal response, n (%) 16 (13.8) Partial response, n (%) 15 (12.9) Objective response rate, 31 n (%) (26.7) Disease control rate, n 78 (%) (67.2) Objective response rate: MR+PR Disease control rate: MR+PR+SD

13 Sopravvivenza (OS) Mediana sopravvivenza intera coorte*: 59.7 mesi (IQR ). Sopravvivenza della coorte a 5 anni*: 48.5% (95%CI ). *: dal I ciclo di PRRT.

14 Sopravvivenza (OS) Mediana di sopravvivenza: 177Lu: non raggiunta a 108 mesi 90Y: 49.7 mesi (IQR ) 177Lu+ 90Y: not mesi (IQR reached) Sopravvivenza a 5 anni: group1: 177Lu-DOTATATE group2: 90Y-DOTATOC group3: 177Lu-DOTATATE+90Y-DOTATOC 177Lu: 64.1% 90Y: 33.3% (95% CI ). (95% CI ). 177Lu+ 90Y: 61.4% (95% CI

15 Ripresa di malattia (PFS) Mediana di progressione di malattia*: 27.0 mesi (IQR ). Progressione di malattia a 5 anni*: 86.4% ). (95% CI *: dal I ciclo di PRRT.

16 Ripresa di malattia (PFS) Mediana di ripresa di malattia: 177Lu: 31.0 mesi 90Y: 22 mesi (IQR ). (IQR ). 177Lu+ 90Y: 31.0 mesi (IQR ). Ripresa di malattia a 5 anni: 177Lu: 82.4% group1: 177Lu-DOTATATE group2: 90Y-DOTATOC group3: 177Lu-DOTATATE+90Y-DOTATOC 90Y: 92.8% (95% CI ). (95% CI ). 177Lu+ 90Y: 79.2% (95% CI ).

17 Prognosi Risposta morfologica alla PRRT (HR 0.4) Fattori prognostici + (Chi ha avuto risposta morfologica > SV) Disease control rate [SD+MR+PR] (HR 0.3) Fattori prognostici - Carcinoide Atipico (HR:2.1) Chemioterapia (HR:2.0) Protocollo 90Y-DOTATOC vs 177Lu-DOTATATE (HR:2.1) Anemia da PRRT (HR:2.5) (HR: Hazard Ratio for death, modello univariato di Cox

18 Pochi studi su PRRT di carcinoidi ESCLUSIVAMENTE bronchiali, soprattutto in considerazione del follow up così lungo (~ 46 mesi) Confronto dei risultati? Registro SEER carcinoidi bronchiali mts: sopravvivenza a 5 anni del 27% (non considerati i trattamenti pregressi) 48.5% *GEP-NET trattati con 90Y-DOTATOC (Valkema et al. 2006): mediana di sopravvivenza di 36,7 mesi (49.7) mediana di progressione di 29 mesi (22) NET (diversa origine) trattati con 177Lu-DOTATATE (Bodei et al. 2011): mediana di progressione di 36 mesi (31)

19 Considerazioni Soggetti trattati 90Y-DOTATOC: uno dei primi radiofarmaci nella storia della PRRT in fasi di malattia molto avanzate e meno responsive Chemioterapia pregressa associata a < sopravvivenza fattore prognostico negativo in sé? O < PFS malattia + aggressiva > tossicità (renale) dall inizio Anemia dopo PRRT: fattore prognostico negativo > vantaggio se PRRT in fasi precoci della malattia Solo da radiofarmaco oppure a. da malattia cronica in pazienti

20 Conclusioni Confronto registri SEER; Risposte morfologiche come fattore prognostico + Protocollo di PRRT con > tempo di sopravvivenza > tempo alla ripresa di malattia < tossicità da radiofarmaco Efficacia della PRRT nel prolungar sopravvivenza 177Lu-DOTATATE come migliore opzione per la PRRT Radiofarmaci maneggevoli Nella maggior parte dei casi effetti collaterali lievi o moderati, transitori

21 Sono necessari studi randomizzati per confermare l efficacia della PRRT nei carcinoidi bronchiali in stadio avanzato attualmente in corso per i NET ileali

22 Grazie per l attenzione