Tossicità umana ed il suo ruolo nella valutazione del rischio

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1 19 Ottobre 2010 ISS- Roma Tossicità umana ed il suo ruolo nella valutazione del rischio Emanuela Testai Istituto Superiore di Sanità Dipartimento Ambiente e Connessa Prevenzione Primaria Reparto Meccanismi di Tossicità Roma emanuela.testai@iss.it 1

2 Un p.b. può essere autorizzato da uno SM solo se la valutazione del rischio conferma che nelle condizioni di uso non presenta rischi inaccettabili per la salute umana. La valutazione del rischio per la salute umana è un passaggio indispensabile L autorizzazione di un prodotto biocida (p.b.) è successiva alla inclusione in Allegato I della/ e s.a. che sono in esso contenute. 2

3 Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali Giornata di studio "I prodotti biocidi: peculiarità dell'applicazione della direttiva 98/8/CE nel sistema normativo italiano" 25 giugno fase 1 fase 2 fase RA 4 fase RM 3

4 Per valutare i rischi di un p.b. è necessario considerare gli effetti causati dalla formulazione e, se i dati non sono disponibili, dalla pericolosità intrinseca della/e s.a. contenuta/e e di eventuali co- formulanti. La pericolosità dei singoli componenti può non essere espressa anche dal formulato in relazione al contenuto del singolo componente (es: diluizione). Al contrario, nelle condizioni d uso la concentrazione di alcuni componenti può aumentare, a causa della volatilità di alcuni solventi una volta che la confezione sia aperta 4

5 Nella maggioranza dei casi the hazard of the product can be assessed by careful consideration of the hazard data on the individual components assumendo che i vari componenti agiscano indipendentemente gli uni dagli altri, con bersagli diversi e meccanismi diversi In realtà esiste la possibilità di interazione tra i vari componenti che può portare ad una alterazione degli effetti attesi (additività, sinergismo o antagonismo) dovuti a reazioni tra i componenti per formare altri prodotti, variazione dei parametri tossicocinetici e della biodisponibilità (es: aumento dell assorbimento cutaneo dovuto a emulsionanti e solventi) Importanza dell expert judgement nella valutazione delle interazioni 5

6 Per la valutazione del rischio gli effetti principali da considerare dal punto di vista della salute umana sono: tossicità acuta, ripetuta e cronica; corrosività e irritazione (occhi e pelle); sensibilizzazione cutanea; tossicocinetica; genotossicità e cancerogenesi; tossicità riproduttiva e dello sviluppo; neurotossicità e possibili altri end-points Molti degli end-point si riferiscono alle caratteristiche della s.a. inclusione in All.I Nessun p.b. classificato come tossico o molto tossico o in categoria 1 e 2 per effetti genotossici, cancerogeni e per la riproduzione può essere autorizzato ad uso della popolazione generale (Art. 20(1)). 6

7 Per il p.b. sono disponibili solo i dati necessari alla identificazione della pericolosità (Doc. III B) B 6.1. Acute toxicity Oral Dermal Inhalation Almeno 2 vie, di cui una è l orale. La scelta della 2 dipende dalla natura del formulato e dalla via rilevante per l esposizione umana. Gas e liquidi volatili devono essere testati per la tox inalatoria per p.b. usati in miscela con altri prodotti è necessario verificare la pericolosità della miscela. B6.2. Skin and eye irritation B6.3. Skin sensitisation B6.4. Dermal absorption B6.7. Further human health related studies Residues in food of animal origin Effects of industrial and/or domestic processing on the nature and magnitude of residues C & L 7

8 I dati ottenuti sul formulato sono considerati più rilevanti di qualsiasi altro risultato desumibile per calcolo. La mancata conduzione/presentazione di uno studio non necessariamente corrisponde ad un data gap, purché siano fornite adeguate giustificazioni (waiving) Tossicità acuta per via inalatoria : Lo studio può non essere condotto sulla base delle caratteristiche chimico-fisiche (pressione di vapore, distribuzione delle particelle- MMAD per la respirabilità, tipo di formulazione e di uso). Se la sostanza è corrosiva, gli studi di tossicità inalatoria non sono ammessi. E possibile anche chiedere un read across con dati relativi a sostanze che abbiano caratteristiche strutturali simili (composizione e tipo di formulazione) 8

9 La valutazione quantitativa del rischio per la salute umana si calcola comparando i livelli di esposizione relativi ai vari possibili scenari rispetto alle condizioni d uso con i valori di riferimento (valori senza effetto-noael) identificati (risk( characterisation). La valutazione della esposizione deve coprire gli usi previsti del p.b. e altri possibili scenari (ingestione accidentale da parte di bambini), la produzione e lo smaltimento del p.b. e dei materiali trattati (quando necessario) La valutazione viene fatta per ciascun gruppo di popolazione potenzialmente esposto (popolazione generale, operatori professionali, gruppi a rischio) per le vie di esposizione rilevanti (orale, cutanea, inalatoria) Il livello di esposizione accettabile (AEL) deve essere calcolato per un periodo appropriato rispetto agli usi previsti. Una esposizione cronica si configura come un periodo >3 mesi nell arco di un anno. 9

10 Per l identificazione dei valori di riferimento per gli effetti con soglia si parte dalla derivazione di un NOAEL, dopo aver identificato l effetto critico nella specie più appropriata e più sensibile per la durata e attraverso la via di esposizione più simili alle reali condizioni d uso: questi dati si riferiscono alla s.a. L effetto critico può essere tale perché: è presente alle dosi più basse. è più rilevante dal punto di vista tossicologico Dose- dipendenza dell effetto; Presenza di effetti correlati alle dosi più alte (i.e. aumento delle transaminasi epatiche -vs ipertrofia epatocellulare o necrosi); Coerenza del quadro generale; Presenza degli effetti in un numero elevato di animali per gruppo; Presenza in entrambi i sessi La prevenzione dell effetto critico vale per tutti gli altri effetti. 10

11 NOEL LOEL NOEL LOEL 11

12 Fattori di incertezza: del dato sperimentale (qualità degli studi disponibili) adeguatezza del modello sperimentale (specie animale rilevante, durata dello studio) della estrapolazione dei dati animali dosi sperimentali basse dosi reali Fattori di variabilità: uomo e alte Identificazione della popolazione e più esposta (durata, dose, via di esposizione) Identificazione della popolazione più suscettibile (età, stati pato/fisiologici, fattori genetici e/o acquisiti) indipendentemente dai livelli di esposizione Introduzione di Assessment Factors per tenere conto di variabilità e incertezza 12

13 Dal NOAEL al DNEL DNEL = N(L)OAEL AF inter *AF intra *AF expdur *AF exprt *AF dose-resp AF inter AF intra AF expdur AF exprt AF dose-resp = differenze tra specie (estrapolazione animali/uomo) = differenze intraspecifiche = durata della esposizione = via di esposizione = incertezze su gravità degli effetti e qualità dei dati 13

14 Assessment factors La scelta degli assessment factors dipende dalla valutazione complessiva e deve essere giustificata, scientificamente solida e trasparente ( expert judgement ) I valori di default sono valori arbitrari derivati da considerazioni generalmente conservative e quindi è necessario considerare i dati sperimentali ogniqualvolta se ne disponga. 14

15 Un case-study Il prodotto appartiene alla categoria PT14 (rodenticida) ed è un esca solida, avente la forma di un blocchetto blu di cera, contenente % w/w di s.a.. B 6.1. Acute toxicity Oral richiesto read across con studi ottenuti con un formulato del tutto simile nella composizione, in forma di pasta anziché di blocchetto read across accettato Dermal situazione analoga alla tox orale Inhalation richiesto waiving per caratteristiche cf e della formulazione : giustificazione accettata richiesto waiving: il p.b. non è usato in miscela. B6.2. Skin and eye irritation presentati studi sul formulato B6.3. Skin sensitisation situazione analoga alla tox orale B6.4. Dermal absorption disponibili dati su s.a.(formulato simile) B6.7. Further human health related studies Residues in food of animal origin Non Effects of industrial and/or domestic processing rilevanti on the nature and magnitude of residues 15

16 Nel CAR della s.a. per la definizione del valore di riferimento è stato considerato il LOAEL di mg/kg/day per la tossicità materna nello studio di teratogenesi nel coniglio (effetti di tossicità riproduttiva identificati come critici). Assessment factors: 10 per la variabilità inter-specie 10 per la variabilità inter-individuale, 3 per la gravità degli effetti e l incertezza del data base (utilizzato per tutti i rodenticidi con meccanismo di azione warfarina-simile), 2 per la partenza dal LOAEL anzichè dal NOAEL (curva dose- risposta piuttosto ripida). Il dato è stato ulteriormente corretto per la % di assorbimento per via orale (68% per una singola dose di 0.1 mg/kg bw). Il risultato indica un AEL = mg/kg/day da utilizzare nella risk characterisation. Questo AEL può essere usato sia per scenari di esposizione cronica che acuta. 16

17 AEL acuto: in caso di non disponibilità di un NOAEL acuto (caso molto frequente) possono essere utilizzati i dati di NOAEL provenienti da studi a breve termine (es: ripetuta a 14/28 gg; tossicità materna in studi di tossicità riproduttiva-7gg). I dati di tossicità acuta possono essere usati come supporting data (es: test limite senza rilevamento di segni clinici o altri effetti tossici) L AEL non può essere calcolato dal valore di LD 50, con l applicazione di fattori di incertezza. La LD 50 non è un valore di riferimento o un cut off: è un valore che esprime un effetto grave (il decesso) su un numero elevato di animali (50%). Nel caso di specie, utilizzando il valore di LD 50 più basso (5<LD 50 < 50 mg/kg bw) (worst case) e applicando gli stessi AF AEL = LD 50 /AS = 5/408 = mg/kg bw 4 ordini di grandezza più elevato del precedente 17

18 La valutazione quantitativa del rischio viene condotta in prima istanza assumendo che non siano utilizzati dispositivi di protezione individuale (DPI). In presenza di rischi, è necessario procedere ad un refinement della valutazione, inserendo l uso di DPI, se non possono essere messe in atto altre misure di mitigazione del rischio a livelli accettabili. Se per la popolazione generale l uso di DPI è strettamente necessario per ridurre il rischio a livelli accettabili, il prodotto può essere autorizzato solo per utilizzatori professionali 18

19 ..domande? 19