ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Epoetin alfa HEXAL UI/0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di soluzione contiene UI di epoetina alfa*, corrispondenti a 16,8 microgrammi per ml 1 siringa preriempita da 0,5 ml contiene unità internazionali (UI), corrispondenti a 8,4 microgrammi di epoetina alfa. * Prodotta nella linea cellulare CHO con tecnologia del DNA ricombinante Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa preriempita (preparazione iniettabile) Soluzione limpida e incolore 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento dell anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici: - Trattamento dell anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici emodializzati e in pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafo 4.4). - Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati (vedere paragrafo 4.4). Trattamento dell anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in trattamento chemioterapico per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione, come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all inizio della chemioterapia). Epoetin alfa HEXAL può essere utilizzato per aumentare la produzione di sangue autologo nei pazienti facenti parte di un programma di predonazione autologa. L' impiego per tale indicazione deve essere valutato in rapporto al noto rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere effettuato solo in pazienti con anemia moderata (emoglobina (Hb) g/dl (6,2-8,1 mmol/l), senza carenza di ferro), quando le tecniche di risparmio di sangue non siano disponibili o siano insufficienti e l intervento programmato di chirurgia elettiva maggiore richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità di sangue per le donne, 5 o più unità per gli uomini). Epoetin alfa HEXAL può essere utilizzato per ridurre l esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti non sideropenici, ritenuti ad alto rischio di complicanze trasfusionali, prima di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore. Limitare l uso ai pazienti con anemia moderata (Hb g/dl o 6,2-8,1 mmol/l) non facenti parte di un programma di predonazione autologa e per i quali si preveda una perdita ematica moderata di ml. Seguire sempre le pratiche di buona gestione del sangue nel perioperatorio. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia con Epoetin alfa HEXAL deve essere iniziata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento di pazienti con le indicazioni riportate precedentemente. 2

3 Posologia Trattamento dell anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4). I sintomi e le conseguenze dell anemia possono variare a seconda di età, sesso e comorbidità mediche; da parte del medico è necessaria una valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente. La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) negli adulti e tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) nei pazienti pediatrici. Livelli emoglobinici prolungati superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) devono essere evitati. Se l emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, o in presenza di livelli emoglobinici prolungati superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l), ridurre la dose di epoetina alfa del 25%. Se l emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompere la terapia fino a che i valori scendano sotto i 12 g/dl (7,5 mmol/l) e quindi riprendere il trattamento con epoetina alfa ad una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente. A causa della variabilità intra-paziente, si possono occasionalmente osservare valori emoglobinici individuali superiori e inferiori ai livelli emoglobinici auspicati. Sorvegliare strettamente i pazienti per assicurarsi che venga usata la dose più bassa approvata di epoetina alfa per un controllo adeguato dell anemia e dei sintomi dell anemia. Valutare il profilo sideremico prima e durante il trattamento e, se necessario, somministrare ferro. Inoltre, prima di iniziare una terapia con epoetina alfa, devono essere escluse altre cause di anemia, quali la carenza di vitamina B 12 o di folato. Una mancata risposta alla terapia con epoetina alfa può essere dovuta alle cause seguenti: carenza di ferro, folato o vitamina B 12 ; intossicazione da alluminio; infezioni intercorrenti; episodi infiammatori o traumatici; perdite ematiche occulte; emolisi e fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine. Pazienti adulti emodializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione 50 UI/kg tre volte alla settimana per via endovenosa. Se si rende necessario un aggiustamento posologico, questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane. Ad ogni variazione, l aumento o la diminuzione della dose deve essere pari a 25 UI/kg tre volte alla settimana. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose settimanale totale raccomandata è compresa tra 75 e 300 UI/kg per via endovenosa. I dati clinici disponibili suggeriscono che i pazienti con valori emoglobinici inizialmente molto bassi (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono necessitare di dosi di mantenimento più alte rispetto ai pazienti con anemia iniziale meno grave (Hb > 8 g/dl o > 5 mmol/l). Pazienti pediatrici emodializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione 50 UI/kg tre volte alla settimana per via endovenosa. Se si rende necessario un aggiustamento posologico, questo deve avvenire gradualmente con variazioni di 25 UI/kg tre volte alla settimana, con intervalli di almeno quattro settimane, fino al raggiungimento del valore desiderato. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 3

4 In genere, i bambini di peso corporeo inferiore a 30 kg necessitano di dosi di mantenimento più alte rispetto ai bambini di peso corporeo superiore a 30 kg e agli adulti. In studi clinici, dopo 6 mesi di trattamento sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento: Peso (kg) Dose (UI/kg 3x /settimana) Media Dose abituale di mantenimento < > I dati clinici disponibili suggeriscono che i pazienti pediatrici con valori di emoglobina inizialmente molto bassi (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono necessitare di dosi di mantenimento più alte rispetto ai pazienti con valori iniziali di emoglobina più elevati (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l). Pazienti adulti sottoposti a dialisi peritoneale Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione Dose iniziale di 50 UI/kg due volte alla settimana per via endovenosa. Fase di mantenimento Aggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose di mantenimento compresa tra 25 e 50 UI/kg due volte alla settimana in 2 iniezioni uguali. Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati Il trattamento consiste di due fasi: Fase di correzione Dose iniziale di 50 UI/kg tre volte alla settimana per via endovenosa, seguita, se necessario, da incrementi di 25 UI/kg (tre volte alla settimana) fino al raggiungimento del valore desiderato (con intervalli di almeno quattro settimane tra un incremento e il successivo). Fase di mantenimento Aggiustamento posologico per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb compresa tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose di mantenimento compresa tra 17 e 33 UI/kg tre volte alla settimana per via endovenosa. Il dosaggio massimo non deve superare le 200 UI/kg tre volte alla settimana. Pazienti con anemia indotta dalla chemioterapia Epoetina alfa deve essere somministrata per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione emoglobinica 10 g/dl (6,2 mmol/l)). I sintomi e le conseguenze dell anemia possono variare a seconda di età, sesso e gravità complessiva della malattia; da parte del medico è necessaria una valutazione individuale del decorso clinico e delle condizioni di ogni singolo paziente. A causa della variabilità intra-paziente, in un paziente si possono occasionalmente osservare singoli valori emoglobinici superiori e inferiori alla concentrazione emoglobinica auspicata. Si raccomanda di affrontare la variabilità dell emoglobina tramite una gestione ottimale della dose, tenendo presente che la concentrazione target di emoglobina è compresa tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Livelli emoglobinici prolungati superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) devono essere evitati; le linee guida per un adattamento appropriato della dose in caso di valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono descritte più avanti. Si deve proseguire la terapia con epoetina alfa per un mese dopo il termine della chemioterapia. 4

5 La dose iniziale è di 150 UI/kg per via sottocutanea tre volte alla settimana. In alternativa, l epoetina alfa può essere somministrata ad una dose iniziale di 450 UI/kg per via sottocutanea una volta alla settimana. - Se l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di cellule/µl sopra il basale dopo quattro settimane di trattamento, si deve mantenere una dose di 150 UI/kg tre volte alla settimana o 450 UI/kg una volta alla settimana. - Se l'aumento dell emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < cellule/µl sopra il basale, aumentare la dose a 300 UI/kg tre volte alla settimana. Se, dopo altre quattro settimane di trattamento con 300 UI/kg tre volte alla settimana, l'aumento dell emoglobina è 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di cellule/µl, si deve mantenere la dose di 300 UI/kg tre volte alla settimana. Tuttavia, se l'aumento dell emoglobina è < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < cellule/µl sopra il basale, una risposta all epoetina alfa è improbabile e il trattamento deve essere interrotto. Il regime posologico raccomandato è riportato nello schema seguente: 150 UI/kg 3x/settimana oppure 450 UI/kg una volta alla settimana per 4 settimane Aumento conta reticolocitaria /µl oppure aumento Hb 1 g/dl Aumento conta reticolocitaria < /µl e aumento Hb < 1 g/dl Hb target 300 UI/kg ( 12 g/dl) 3x/settimana per 4 settimane Aumento conta reticolocitaria /µl oppure aumento Hb 1 g/dl Aumento conta reticolocitaria < /µl e aumento Hb < 1 g/dl Interruzione della terapia I pazienti devono essere strettamente monitorati per assicurare che venga usata la dose più bassa approvata di epoetina alfa per un controllo adeguato dei sintomi dell anemia. Aggiustamento posologico per il mantenimento di una concentrazione emoglobinica compresa tra 10 g/dl e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l): Se l emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, oppure se l emoglobina supera i 12 g/dl (7,5 mmol/l), ridurre la dose di epoetina alfa di circa il 25-50%. Se l emoglobina supera i 5

6 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompere la terapia fino a che i valori scendano sotto i 12 g/dl (7,5 mmol/l) e quindi riprendere il trattamento con epoetina alfa ad una dose inferiore del 25% rispetto alla dose precedente. Pazienti chirurgici adulti facenti parte di un programma di predonazione autologa Epoetin alfa HEXAL deve essere somministrato per via endovenosa. Al momento della donazione di sangue, Epoetin alfa HEXAL deve essere somministrato dopo che la procedura di donazione sia stata completata. I pazienti con anemia lieve (ematocrito 33-39%), che necessitino di un predeposito di 4 o più unità di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg p.c. di Epoetin alfa HEXAL, due volte alla settimana, nelle tre settimane precedenti l intervento. Con questo regime posologico è stato possibile prelevare 4 o più unità di sangue dall'81% dei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. La terapia con epoetina alfa ha ridotto del 50% il rischio di esposizione al sangue omologo rispetto ai pazienti che non assumevano epoetina alfa. Tutti i pazienti trattati con Epoetin alfa HEXAL devono ricevere un adeguata integrazione di ferro (ad es. 200 mg di ferro elementare al giorno, per via orale) per l intera durata del trattamento. La somministrazione di ferro deve iniziare appena possibile, anche diverse settimane prima di iniziare le donazioni autologhe, in modo da ottenere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con Epoetin alfa HEXAL. Pazienti adulti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore La somministrazione deve avvenire per via sottocutanea. La dose raccomandata è di 600 UI/kg di epoetina alfa, somministrata una volta alla settimana per tre settimane (giorni 21, 14 e 7) prima dell intervento e il giorno dell intervento (giorno 0). Nei casi in cui, per ragioni mediche, occorra ridurre il tempo all intervento a meno di tre settimane, si deve di somministrare giornalmente 300 UI/kg di epoetina alfa per 10 giorni consecutivi prima dell intervento, il giorno dell intervento e nei quattro giorni immediatamente successivi. Se, nell ambito degli esami ematologici eseguiti nel periodo preoperatorio, il livello di emoglobina raggiunge o supera i 15 g/dl (9,38 mmol/l), si deve interrompere la somministrazione di epoetina alfa e non si devono somministrare i dosaggi successivi. Assicurarsi che, all inizio del trattamento, i pazienti non siano sideropenici. Si deve somministrare una quantità adeguata di ferro a tutti i pazienti trattati con epoetina alfa (sostituzione orale con 200 mg Fe 2+ /die) per l intera la durata del trattamento. Se possibile, si deve iniziare la somministrazione di ferro prima della terapia con epoetina alfa per ottenere depositi adeguati. Modo di somministrazione Come per tutti gli altri prodotti iniettabili, verificare che la soluzione non contenga particelle e non presenti alterazioni del colore. Epoetin alfa HEXAL è un prodotto sterile, privo di conservanti, monouso. Somministrare la quantità richiesta. Questo medicinale non deve essere somministrato per infusione endovenosa o miscelato con altri medicinali (per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo 6.6). Iniezione endovenosa: per almeno uno - cinque minuti, a seconda della dose totale. Nei pazienti emodializzati può essere somministrato un bolo durante la seduta dialitica attraverso un accesso venoso adatto nella linea di dialisi. Alternativamente, l iniezione può essere somministrata al termine della seduta dialitica attraverso il tubo dell ago fistola, seguita da 10 ml di soluzione salina isotonica per sciacquare il tubo e garantire l'iniezione del prodotto in circolo. Nei pazienti che reagiscono al trattamento con sintomi simil-influenzali è preferibile un iniezione più lenta. 6

7 Iniezione sottocutanea: non superare il volume massimo di 1 ml in ogni sede d iniezione. Per iniettare volumi maggiori, servirsi di più sedi d iniezione. Somministrare l iniezione negli arti o nella parete addominale anteriore. Nei casi in cui il medico stabilisca che il paziente o un suo assistente possa somministrare con sicurezza ed efficacia Epoetin alfa HEXAL per via sottocutanea, è necessario fornire indicazioni sul dosaggio e sul metodo di somministrazione corretti. Le Istruzioni per l autoiniezione di Epoetin alfa HEXAL si trovano in calce al foglio illustrativo. 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Non somministrare Epoetin alfa HEXAL o un altra eritropoietina ai pazienti che sviluppano un aplasia eritroide pura (PRCA) in seguito al trattamento con una qualsiasi eritropoietina (vedere paragrafo 4.4 aplasia eritroide pura). - Ipertensione non controllata. - Pazienti chirurgici che, per qualsiasi ragione, non possano ricevere una profilassi antitrombotica adeguata. - Tutte le controindicazioni associate ai programmi di predonazione di sangue autologo devono essere rispettate nei pazienti a cui è fornita un integrazione di epoetina alfa. L uso dell epoetina alfa nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, che non partecipano ad un programma di predonazione autologa, è controindicato nei pazienti con gravi patologie vascolari coronariche, arteriose periferiche, carotidee o cerebrali, compresi i pazienti con infarto miocardico recente o accidente cerebrovascolare. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Considerazioni generali Si devono sottoporre ad attento monitoraggio e controllo, secondo necessità, la pressione arteriosa nei pazienti trattati con epoetina alfa. L epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in misura inadeguata o scarsamente controllabile. Può essere necessario aggiungere farmaci o aumentare la dose della terapia antipertensiva. Interrompere il trattamento con epoetina alfa se la pressione arteriosa non può essere controllata. L epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia e insufficienza epatica cronica. Nei pazienti con insufficienza renale cronica e nei pazienti oncologici trattati con epoetina alfa, i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello stabile, e, in seguito, a intervalli regolari. In tutti i pazienti, i livelli di emoglobina devono essere sottoposti a stretto monitoraggio, a causa del rischio potenzialmente più elevato di eventi tromboembolici ed esito fatale nel caso i pazienti vengano trattati a livelli di emoglobina superiori ai valori target dell indicazione. Durante il trattamento con epoetina alfa può verificarsi un moderato aumento dose-dipendente della conta piastrinica nell ambito del range normale. Tale aumento regredisce durante il proseguimento della terapia. Inoltre, sono stati riportati casi di trombocitemia al di sopra del range normale. Si raccomanda di sottoporre la conta piastrinica a regolare monitoraggio durante le prime otto settimane di terapia. Si devono tenere in considerazione tutte le altre cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B 12 o folato) e trattarle prima di iniziare la terapia con epoetina alfa. Nella 7

8 maggior parte dei casi, i valori di ferritina nel siero si riducono contemporaneamente all aumento dell ematocrito. Per garantire una risposta ottimale all epoetina alfa, occorre assicurarsi che esistano depositi di ferro adeguati: - si raccomanda la somministrazione di ferro, mg Fe 2+ /die per via orale ( mg Fe 2+ /die nei pazienti pediatrici) nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli sierici di ferritina inferiori a 100 ng/ml - si raccomanda la somministrazione orale di mg Fe 2+ /die in tutti i pazienti oncologici con saturazione della transferrina inferiore al 20%. Tutti i fattori anemici supplementari citati devono anche essere tenuti in attenta considerazione prima di aumentare la dose di epoetina alfa nei pazienti oncologici. Molto raramente, è stata osservata la comparsa o l esacerbazione della porfiria in pazienti trattati con epoetina alfa. L epoetina alfa deve essere usata con cautela nei pazienti con porfiria. Per migliorare la tracciabilità degli agenti stimolanti l eritropoiesi (ESA), il nome dell agente somministrato deve essere registrato (oppure indicato) in modo inequivocabile nella documentazione sanitaria del paziente. I pazienti devono passare da un ESA a un altro esclusivamente sotto supervisione adeguata. Aplasia eritroide pura (PRCA) Molto raramente è stata riportata PRCA mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con eritropoietina per via sottocutanea, principalmente in pazienti con insufficienza renale cronica. Sono stati riportati anche casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina, in presenza di terapia concomitante con epoetine. Epoetin alfa HEXAL non è approvato per il trattamento dell anemia associata ad epatite C. Nei pazienti nei quali si osserva improvvisamente una mancata efficacia della terapia, definita da un calo dell emoglobina (1-2 g/dl o 0,62-1,25 mmol/l al mese) con aumento del fabbisogno trasfusionale, si deve determinare la conta reticolocitaria e si devono analizzare le tipiche cause di una mancata risposta (carenza di ferro, folato o vitamina B 12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdita di sangue ed emolisi). In caso di riduzione paradossa dell emoglobina e insorgenza di anemia grave associata a basse conte reticolocitarie, il trattamento con Epoetin alfa HEXAL deve essere interrotto e devono essere determinati gli anticorpi anti-eritropoietina. Si deve prendere in considerazione anche un esame del midollo osseo per un eventuale diagnosi di PRCA. Non devono essere avviate altre terapie con ESA a causa del rischio di reazione crociata. Trattamento dell anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica I dati di immunogenicità in caso di uso sottocutaneo di Epoetin alfa HEXAL nei pazienti a rischio di PRCA indotta da anticorpi, cioè nei pazienti con anemia renale, sono insufficienti. Pertanto, nei pazienti con anemia renale il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l aumento dell emoglobina deve corrispondere approssimativamente a 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mese e non deve superare i 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, per ridurre al minimo il rischio di un peggioramento dell ipertensione. Concentrazione di emoglobina Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione emoglobinica di mantenimento non deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target raccomandata nel paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di decesso, di eventi cardiovascolari gravi ed eventi cerebrovascolari compreso l ictus, in caso di somministrazione di ESA per ottenere valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l). 8

9 Studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine una volta che la concentrazione emoglobinica abbia superato i livelli necessari per controllare i sintomi dell'anemia ed evitare le trasfusioni di sangue. Nei pazienti in emodialisi si sono verificate trombosi dello shunt, particolarmente nei pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (ad es. stenosi, aneurismi ecc.). In questi pazienti si raccomandano la revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica, ad esempio con acido acetilsalicilico. In casi isolati è stata osservata iperpotassiemia, sebbene non sia stato stabilito un legame causale. Si devono monitorare gli elettroliti del siero nei pazienti con insufficienza renale cronica. In presenza di un livello di potassio nel siero elevato o crescente, oltre a un trattamento appropriato dell iperpotassiemia, si deve valutare l eventualità di interrompere la somministrazione di epoetina alfa fino alla correzione del livello di potassio nel siero. Per via dell aumento dell ematocrito, durante la terapia con epoetina alfa è spesso necessario un aumento della dose di eparina in corso di emodialisi. Se l eparinizzazione non è ottimale è possibile che si verifichi un occlusione del sistema dialitico. In base alle informazioni attualmente disponibili, la correzione dell anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora dializzati non accelera la progressione dell insufficienza renale. Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano soprattutto la produzione di eritrociti. I recettori per l eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste la preoccupazione che le epoetine possano stimolare la crescita di tumori. In diversi studi controllati, non si è osservato alcun miglioramento della sopravvivenza generale o riduzione del rischio di progressione tumorale da parte delle epoetine in pazienti con anemia associata a neoplasie maligne. In studi clinici controllati, l uso di epoetina alfa e di altri ESA ha mostrato: - un ridotto controllo locoregionale in pazienti con cancro avanzato del distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l), - una riduzione della sopravvivenza generale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di g/dl (7,5-8,7 mmol/l), - un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/dl (7,5 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati né con chemioterapia né con radioterapia. L uso di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti. Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere il trattamento preferito per la gestione dell anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficiorischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l aspettativa di vita, l ambiente nel quale il paziente è trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti oncologici in chemioterapia, si deve tenere presente l intervallo di 2-3 settimane tra la somministrazione di epoetina alfa e la comparsa degli eritrociti indotti dall eritropoietina nella valutazione della appropriatezza della terapia con epoetina alfa (pazienti a rischio di trasfusione). Dal momento che è stata osservata un aumentata incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) nei pazienti oncologici trattati con agenti stimolanti l eritropoiesi (vedere paragrafo 4.8), tale rischio deve 9

10 essere attentamente valutato in relazione al beneficio che ci si attende dal trattamento (con epoetina alfa), in particolare nei pazienti oncologici con rischio aumentato di eventi trombotici vascolari, ad esempio per obesità, e nei pazienti con anamnesi di TVE (trombosi venosa profonda o embolia polmonare). È stato disegnato uno studio investigativo (studio BEST) in donne con carcinoma mammario metastatico, per determinare se il trattamento con epoetina alfa, proseguito anche dopo la correzione dell anemia, possa migliorare gli outcome di trattamento. In tale studio, l incidenza di eventi tromboembolici fatali è stata maggiore nelle pazienti trattate con epoetina alfa che nelle pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere paragrafo 5.1). Pazienti chirurgici facenti parte di un programma di predonazione autologa Devono essere rispettate tutte le avvertenze speciali e precauzioni relative ai programmi di predonazione autologa; in particolare, la sostituzione di volume deve essere eseguita di routine. Pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore si devono accertare e trattare le cause dell anemia possibilmente prima dell inizio del trattamento con epoetina alfa. In questa popolazione di pazienti gli eventi trombotici possono costituire un rischio, e tale possibilità deve essere valutata con attenzione in relazione al beneficio previsto del trattamento. I pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore devono ricevere un adeguata profilassi antitrombotica, in quanto, nei pazienti chirurgici, possono verificarsi eventi trombotici e vascolari, specialmente nei pazienti con patologia cardiovascolare di base. Si deve prestare, inoltre, particolare cautela nei pazienti predisposti a sviluppare un trombosi venosa profonda (DVT). Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari post-operatori. Pertanto, tale trattamento non deve essere impiegato nei pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè è praticamente senza sodio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non vi sono evidenze che indichino che il trattamento con epoetina alfa altera il metabolismo di altri medicinali. Tuttavia, dal momento che la ciclosporina viene legata dagli eritrociti, esiste la possibilità di interazione tra sostanze. Se l epoetina alfa viene somministrata contemporaneamente alla ciclosporina, si devono sottoporre a monitoraggio i livelli ematici di ciclosporina e modificare la dose di ciclosporina con l aumento dell ematocrito. Non vi sono evidenze che indichino un interazione tra epoetina alfa e il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF) relativamente alla differenziazione o proliferazione ematologica in campioni bioptici tumorali in vitro. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati relativi all uso di epoetina alfa in donne in gravidanza sono in numero limitato.. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto: - Nelle pazienti con insufficienza renale cronica, Epoetin alfa HEXAL deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto. - Nelle pazienti chirurgiche in gravidanza, facenti parte di un programma di predonazione autologa, l uso di epoetina alfa non è raccomandato. 10

11 Allattamento Non è noto se l epoetina alfa esogena sia escreta nel latte materno. L epoetina alfa deve essere usata con cautela nelle donne che allattano. Si deve decidere se continuare/interrompere l allattamento o continuare/interrompere la terapia con epoetina alfa tenendo in considerazione il beneficio dell allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Nelle pazienti chirurgiche in allattamento, facenti parte di un programma di predonazione autologa, l uso di epoetina alfa non è raccomandato. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Epoetin alfa HEXAL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Nei pazienti oncologici e nei pazienti con insufficienza renale cronica, la reazione avversa più frequente durante il trattamento con epoetina alfa è l aumento dose-dipendente della pressione arteriosa o il peggioramento di un ipertensione preesistente. La pressione arteriosa deve essere monitorata, in particolare all'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni avverse comuni osservate negli studi clinici con epoetina alfa sono le seguenti: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, convulsioni, diarrea, nausea, cefalea, malattia simil-influenzale, piressia, eruzione cutanea e vomito. La malattia simil-influenzale comprendente cefalea, artralgia, mialgia e piressia e può manifestarsi in particolare all inizio del trattamento. Le frequenze di comparsa possono variare a seconda dell'indicazione (vedere tabella sottostante). Le reazioni avverse gravi comprendono trombosi venose ed arteriose ed embolia (compresi casi ad esito fatale), come trombosi venosa profonda, emboli polmonari, trombosi arteriosa (comprendente infarto miocardico e ischemia miocardica), trombosi retinica e trombosi dello shunt (comprese apparecchiature per dialisi). Inoltre, in studi clinici condotti con epoetina alfa sono stati riportati accidenti cerebrovascolari (comprendenti infarto cerebrale ed emorragia cerebrale) e attacchi ischemici transitori. Sono stati riportati aneurismi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità comprendenti casi di eruzione cutanea, orticaria, reazione anafilattica ed edema angioneurotico. Anche durante il trattamento con epoetina alfa di pazienti con pressione arteriosa precedentemente normale o bassa si sono manifestate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni, richiedenti l intervento immediato di un medico e una terapia intensiva. Si deve prestare particolare attenzione a cefalee trafittive improvvise di tipo simil-emicranico, che possono essere un segno premonitore. Molto raramente è stata riportata aplasia eritroide pura mediata da anticorpi (in < 1/ casi per anno paziente) dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza complessivo dell epoetina alfa è stato valutato in 142 soggetti con insufficienza renale cronica e in 765 pazienti oncologici in studi registrativi controllati con placebo in doppio cieco. Le reazioni avverse ai farmaci riportate in 0,2% dei soggetti trattati con epoetina alfa in questi studi, in altri studi clinici e nell esperienza post-marketing sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi ed in base alla frequenza. 11

12 Tabella delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come segue: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e Frequenza Reazione avversa organi Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitemia (pazienti oncologici) Frequenza non nota Aplasia eritroide pura mediata da anticorpi anti-eritropoetina 1 Trombocitemia (pazienti con insufficienza renale cronica) Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota Reazione anafilattica Ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea (pazienti oncologici) Comune Convulsioni (pazienti con insufficienza renale cronica) Cefalea (pazienti con insufficienza renale cronica) Ictus Non comune Emorragia cerebrale 2 Convulsioni (pazienti oncologici) Frequenza non nota Accidente cerebrovascolare 2 Encefalopatia ipertensiva Attacchi ischemici transitori Patologie dell occhio Frequenza non nota Trombosi retinica Patologie cardiache Frequenza non nota Infarto miocardico Patologie vascolari Comune Trombosi venosa profonda 2 (pazienti oncologici) Ipertensione Frequenza non nota Trombosi venosa profonda 2 (pazienti con insufficienza renale cronica) Trombosi arteriosa Crisi ipertensive Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Embolia polmonare 2 (pazienti oncologici) Frequenza non nota Embolia polmonare 2 (pazienti con insufficienza renale cronica) Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Diarrea (pazienti oncologici) Vomito Non comune Diarrea (pazienti con insufficienza renale cronica) Patologie della cute e del Comune Eruzione cutanea tessuto sottocutaneo Frequenza non nota Edema angioneurotico Orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del Molto comune Artralgia (pazienti con insufficienza renale cronica) tessuto connettivo Comune Artralgia (pazienti oncologici) Non comune Mialgia (pazienti oncologici) 12

13 Classificazione per sistemi e organi Patologie congenite, familiari e genetiche Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Frequenza Frequenza non nota Frequenza non nota Reazione avversa Mialgia (pazienti con insufficienza renale cronica) Porfiria Molto comune Piressia (pazienti oncologici) Malattia simil-influenzale (pazienti con insufficienza renale cronica) Comune Malattia simil-influenzale (pazienti oncologici) Frequenza non nota Inefficacia della sostanza Edema periferico Piressia (pazienti con insufficienza renale cronica) Reazioni in sede di iniezione Esami diagnostici Frequenza non nota Anticorpi anti-eritropoetina Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune 1 La frequenza non può essere definita sulla base degli studi clinici 2 Compresi casi ad esito fatale. Descrizione di reazioni avverse selezionate Pazienti con insufficienza renale cronica positivi 1 Trombosi dello shunt comprendente l apparecchiatura per dialisi (pazienti con insufficienza renale cronica) Nei pazienti con insufficienza renale cronica, livelli di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) possono essere associati a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, compreso il decesso (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti in emodialisi si sono verificate trombosi dello shunt, particolarmente nei pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicazioni a livello delle fistole arterovenose (ad es. stenosi, aneurismi ecc.) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti oncologici Nei pazienti oncologici trattati con ESA, compresa l epoetina alfa, è stato riportato un aumento dell incidenza di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.4). Pazienti chirurgici Nei pazienti in attesa di un intervento elettivo di chirurgia ortopedica maggiore, con emoglobina basale compresa tra 10 e 13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l), l incidenza di eventi trombotici/vascolari (per la maggior parte DVT) nella popolazione complessiva dei pazienti inseriti negli studi clinici si è dimostrata simile nei vari gruppi di dosaggio di epoetina alfa e nel gruppo placebo, sebbene l esperienza clinica sia limitata. Inoltre, nei pazienti con emoglobina al basale > 13 g/dl (8,1 mmol/l) non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un rischio aumentato di eventi trombotici/vascolari post-operatori. 13

14 4.9 Sovradosaggio Il margine terapeutico dell epoetina alfa è molto ampio. Un sovradosaggio di epoetina alfa può causare effetti che rappresentano un estensione degli effetti farmacologici dell ormone. In presenza di livelli di emoglobina o ematocrito eccessivamente elevati è possibile ricorrere alla flebotomia. In caso di necessità si deve ricorrere a trattamenti di supporto addizionali. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: altri preparati antianemici, codice ATC: B03XA01 Epoetin alfa HEXAL è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: Meccanismo d azione L eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione, stimola la produzione di eritrociti dai precursori del compartimento delle cellule staminali. Il peso molecolare apparente dell eritropoietina è compreso tra e dalton. La frazione proteica della molecola costituisce circa il 58% e consiste di 165 aminoacidi. Le quattro catene di carboidrati sono unite alla proteina tramite tre legami N-glicosidici e un legame O-glicosidico. L epoetina alfa ottenuta con tecniche di ingegneria genetica è glicosilata ed è identica all eritropoietina umana endogena isolata dalle urine di pazienti anemici per quanto riguarda la composizione in aminoacidi e carboidrati. Epoetin alfa HEXAL possiede la massima purezza possibile realizzabile con le tecniche attuali. In particolare, alle concentrazioni di principio attivo impiegate nell uomo non sono rilevabili residui della linea cellulare utilizzata per la produzione. Effetti farmacodinamici L efficacia biologica dell epoetina alfa è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali e anemici, topi policitemici). In seguito alla somministrazione di epoetina alfa aumentano il numero di eritrociti, i valori di Hb, la conta reticolocitaria e il tasso di incorporazione del 59 Fe. In seguito a incubazione con epoetina alfa è stato osservato un aumento dell incorporazione di 3 H-timidina in vitro in cellule lienali eritroidi nucleate (coltura di cellule lienali murine). Efficacia e sicurezza clinica In colture di cellule di midollo osseo umano è stato dimostrato che l eritropoietina stimola l eritropoiesi in modo specifico e che non agisce sulla leucopoiesi. Non sono stati riscontrati effetti citotossici dell epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo. In tre studi controllati con placebo sono stati inclusi 721 pazienti oncologici trattati con una chemioterapia non a base di platino, tra cui 389 pazienti con tumori maligni ematologici (221 con mieloma multiplo, 144 con linfoma non-hodgkin e 24 con altri tumori maligni ematologici) e 332 pazienti con tumori solidi (172 con tumore della mammella, 64 con tumori ginecologici, 23 con tumori polmonari, 22 con tumori prostatici, 21 con tumori gastrointestinali e 30 con altri tipi di tumore). In due ampi studi open-label sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici trattati con una chemioterapia non a base di platino, tra cui 1895 pazienti con tumori solidi (683 con tumori della mammella, 260 con tumori polmonari, 174 con tumori ginecologici, 300 con tumori gastrointestinali e 478 con altri tipi di tumore) e 802 pazienti con tumori maligni ematologici. 14

15 In uno studio prospettico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, condotto con 375 pazienti anemici con varie patologie maligne non mieloidi e trattati con chemioterapia non a base di platino, è stata osservata una riduzione significativa delle sequele correlate all anemia (fatigue, energia e attività ridotte) in base alle seguenti misurazioni strumentali e scale di valutazione: Scala generale Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An), scala FACT-An per fatigue e scala Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). In altri due studi minori, randomizzati e controllati con placebo, non è stato osservato alcun miglioramento significativo dei parametri della qualità di vita nelle scale EORTC-QLQ-C30 o CLAS, rispettivamente. L eritropoietina è un fattore di crescita che stimola soprattutto la produzione di eritrociti. I recettori per l eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, coinvolgenti un totale di pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e uno studio in aperto. In questi studi sono stati arruolati pazienti in chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l'eritropoiesi non sono indicati: pazienti oncologici con anemia, non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia. In due studi, la concentrazione emoglobinica target è stata > 13 g/dl (8,1 mmol/l); negli studi rimanenti è stata di g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Nello studio in aperto non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza generale dei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e dei controlli. Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio per la sopravvivenza generale è stato compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli. Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante. L outcome di sopravvivenza generale non è stato sufficientemente spiegato con le differenze di incidenza di trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei soggetti del gruppo di controllo. È stata condotta anche un analisi dei dati individuali dei pazienti in oltre pazienti oncologici (in trattamento con chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o non sottoposti ad alcun trattamento) partecipanti a 53 studi clinici controllati riguardanti diverse epoetine. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza generale ha fornito una stima puntuale del rapporto di rischio (hazard ratio) di 1,06 in favore dei controlli (IC 95%: 1,00; 1,12; 53 studi e pazienti) e per i pazienti oncologici trattati con chemioterapia il rapporto di rischio per la sopravvivenza complessiva è stato di 1,04 (IC 95%: 0,97; 1,11; 38 studi e pazienti). Le meta-analisi hanno anche evidenziato in modo coerente un aumento significativo del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante (vedere paragrafo 4.4). In uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su pazienti con IRC non dializzati con diabete tipo 2 e valori di emoglobina 11 g/dl, i pazienti sono stati trattati o con darbepoetina alfa per raggiungere livelli di emoglobina di 13 g/dl oppure con placebo (vedere paragrafo 4.4). Lo studio non ha soddisfatto nessuno degli obiettivi primari nel dimostrare di ridurre il rischio di mortalità per tutte le cause, di morbilità cardiovascolare, e di sviluppo di malattia renale all ultimo stadio (ESRD). Le analisi dei singoli componenti degli endpoint compositi ha evidenziato un HR (95% IC): decesso 1,05 (0,92; 1,21), ictus 1,92 (1,38; 2,68), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), infarto del miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), ospedalizzazione per ischemia miocardia 0,84 (0,55; 1,27), ESRD 1,02 (0,87; 1,18). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento La biodisponibilità dell epoetina alfa iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore a quella dello stesso medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%. 15

16 Eliminazione Via endovenosa La misurazione dell epoetina alfa dopo somministrazione endovenosa a dosi multiple ha mostrato un emivita di approssimativamente 4 ore nei volontari sani e un emivita leggermente prolungata nei pazienti con insufficienza renale di approssimativamente 5 ore. Nei bambini è stata riportata un emivita di approssimativamente 6 ore. Via sottocutanea Dopo iniezione sottocutanea, i livelli sierici di epoetina alfa sono di molto inferiori ai livelli ottenuti in seguito a iniezione endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco ore dopo la somministrazione della dose. Il picco è sempre nettamente inferiore rispetto al picco ottenuto per via endovenosa (approssimativamente 1/20 del valore). Non si verifica accumulo: i livelli determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l ultima iniezione rimangono identici. L emivita dopo somministrazione sottocutanea è difficile da determinare ed è stimata di circa 24 ore. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In alcuni studi tossicologici preclinici, nel cane e nel ratto, ma non nella scimmia, la terapia con epoetina alfa è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell insufficienza renale cronica nell uomo e può essere correlata all iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti. L incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata aumentata in uno studio condotto con pazienti emodializzati trattati per 3 anni con epoetina alfa in confronto con un gruppo di controllo compatibile di pazienti dializzati non trattati con epoetina alfa.). In studi su animali è stato dimostrato che l epoetina alfa induce una riduzione del peso corporeo fetale, un ritardo dell ossificazione e un aumento della mortalità fetale se somministrato a dosi settimanali approssimativamente 20 volte superiori alla dose settimanale raccomandata nell uomo. Tali alterazioni sono considerate secondarie al ridotto aumento di peso corporeo della madre. Con l epoetina alfa non sono state osservate alterazioni nei test di mutagenesi in colture cellulari batteriche e di mammifero e in un test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine. In letteratura esistono dati discordanti riguardo ad un eventuale ruolo di rilievo delle eritropoietine nella proliferazione tumorale. Questi dati si basano su risultati in vitro ottenuti con campioni tumorali umani, ma il loro significato clinico è incerto. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Glicina Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per regolare il ph) Sodio idrossido (per regolare il ph) 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. 16

17 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare e trasportare in frigorifero (2 C - 8 C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per l uso ambulatoriale il paziente può prelevare Epoetin alfa HEXAL dal frigorifero e conservarlo a temperatura non superiore a 25 C per un singolo periodo fino a 3 giorni. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0,5 ml di soluzione in siringhe preriempite (vetro tipo I), con o senza dispositivo di sicurezza per l ago, con tappo a stantuffo (gomma teflon) sigillate in blister. Confezioni da 1 o 6 siringhe. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Epoetin alfa HEXAL non deve essere usato e deve essere eliminato - se il liquido è colorato o se si vedono particelle che vi galleggiano - se il sigillo è rotto - se si sa o si suppone che possa essere stato accidentalmente congelato o - se si è verificato un guasto del frigorifero Le siringhe preriempite sono pronte per l uso (vedere paragrafo 4.2). La siringa preriempita non deve essere agitata. Le siringhe sono contrassegnate con graduazioni in rilievo; ciò consente un uso parziale, se necessario. Ogni graduazione corrisponde a un volume di 0,1 ml. Il prodotto è esclusivamente monouso. Prelevare solo una dose di Epoetin alfa HEXAL da ogni siringa e gettare via la soluzione non necessaria prima di effettuare l iniezione. Uso della siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l ago Il dispositivo di sicurezza per l ago ricopre l ago dopo l iniezione e impedisce all operatore di ferirsi. Il dispositivo non interferisce con l'uso normale della siringa. Premere lentamente e in maniera uniforme sullo stantuffo fino al rilascio dell intera dose e fino a quando lo stantuffo non può essere premuto ulteriormente. Continuando a premere sullo stantuffo, allontanare la siringa dal paziente. Il dispositivo di sicurezza ricopre l ago non appena lo stantuffo viene rilasciato. Uso della siringa preriempita senza dispositivo di sicurezza per l ago Somministrare la dose secondo la procedura standard. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Hexal AG Industriestrasse 25 D Holzkirchen Germania 17