RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Transcript

1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA MEDICINALE EPREX UI/ ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Epoetina alfa* IU/ml (16,8 microgrammi per ml) Un flaconcino da 0,5 ml contiene UI (8,4 microgrammi) di epoetina alfa Un flaconcino da 1,0 ml contiene UI (16,8 microgrammi) di epoetina alfa *prodotta con tecnologia da DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. Soluzione limpida, incolore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale. Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi. - Trattamento dell anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all inizio della chemioterapia). - EPREX può essere usato per aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. L uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato solo in pazienti con anemia di grado moderato (Hb g/dl [ mmoli/l], nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più unità per gli uomini). - EPREX può essere usato per ridurre l esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusione.

2 L uso deve essere limitato ai pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina g/dl), per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Nel peri-operatorio devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione del sangue. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Modalità di somministrazione Come per altri prodotti iniettabili, controllare che non vi siano particelle nella soluzione o variazioni di colore. (a) Somministrazione per via endovenosa: deve avvenire in almeno 1-5 minuti a seconda della dose totale. In pazienti emodializzati, l'iniezione in bolo può essere effettuata, durante la dialisi, attraverso un adeguato accesso venoso nella linea di dialisi. In alternativa, l iniezione può essere fatta al termine della dialisi, attraverso l accesso alla fistola, seguita da somministrazione di 10 ml di soluzione fisiologica per sciacquare le vie di accesso ed assicurare una soddisfacente immissione del prodotto nel circolo ematico. In pazienti che hanno presentato reazioni di tipo influenzale, è preferibile una somministrazione più lenta. Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci. b) Somministrazione per via sottocutanea: non si deve generalmente superare il volume massimo di 1 ml per ciascun sito di iniezione. In caso di volumi maggiori si deve scegliere più di un sito di iniezione. Le iniezioni devono essere fatte negli arti o nella parete addominale anteriore. Pazienti con insufficienza renale cronica: In pazienti con insufficienza renale cronica in cui gli accessi venosi sono disponibili di routine (pazienti in emodialisi), è preferibile l utilizzo della via di somministrazione endovenosa. Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili (pazienti non ancora sottoposti a dialisi o in dialisi peritoneale), EPREX può essere somministrato per via sottocutanea. L'obiettivo da raggiungere è una concentrazione di emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), con l'eccezione dei pazienti pediatrici in cui la concentrazione di emoglobina deve essere fra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il valore massimo della concentrazione di emoglobina stabilito come target. Prima e durante il trattamento, deve essere valutata la situazione del ferro che, se necessario, può essere integrato. Inoltre, prima di iniziare la terapia con epoetina alfa, si devono escludere altre cause di anemia quali carenza di vitamina B12 o folati. Una mancanza di risposta alla terapia con epoetina alfa deve far subito ricercare i fattori responsabili. Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine. Pazienti adulti in emodialisi: In pazienti in emodialisi in cui gli accessi venosi sono immediatamente disponibili, è preferibile l utilizzo della via di somministrazione endovenosa. Il trattamento è diviso in due fasi:

3 - Fase di correzione: 50 UI/kg di peso 3 volte la settimana. Se è necessario un aggiustamento della dose, questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane. Ad ogni variazione, l'aumento o la diminuzione della dose deve essere pari a 25 UI/kg 3 volte la settimana. - Fase di mantenimento: Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmoli/l). La dose settimanale totale raccomandata è fra 75 e 300 UI/kg. I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina è molto basso (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte di quelli con un grado iniziale di anemia meno grave (> 8 g/dl o > 5 mmol/l). Pazienti pediatrici in emodialisi: Il trattamento è diviso in due fasi: - Fase di correzione: 50 UI/kg di peso 3 volte la settimana per via endovenosa. Se è necessario un aggiustamento della dose, questo deve avvenire gradualmente con incrementi di 25 UI/kg 3 volte la settimana ad intervalli di almeno 4 settimane finché si raggiunga il valore desiderato. - Fase di mantenimento: Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: Hb tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmoli/l). Generalmente bambini con peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento superiori a quelle dei bambini con peso superiore a 30 kg e a quelle degli adulti. Ad esempio, in studi clinici, dopo 6 mesi di trattamento, sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento: Dose (UI/kg 3 volte la settimana) Peso (kg) Mediana Dose abituale di mantenimento < > I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina è molto basso (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte di quelli con un grado iniziale di anemia meno grave (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l). Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi: Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea. Il trattamento è diviso in due fasi: - Fase di correzione La dose iniziale è di 50 UI/kg 3 volte la settimana, seguita, se necessario, da un aumento di dose con incrementi di 25 UI/kg, 3 volte la settimana, finché si raggiunga il valore desiderato (ciò deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane). - Fase di mantenimento Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (la dose di mantenimento è compresa fra 17 e 33 UI/kg 3 volte la settimana). Il dosaggio massimo non deve superare 200 UI/kg 3 volte la settimana.

4 Pazienti adulti in dialisi peritoneale Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea. Il trattamento è diviso in due fasi: - Fase di correzione La dose iniziale è di 50 UI/kg, 2 volte la settimana. - Fase di mantenimento Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (la dose di mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte la settimana, ripartite in 2 somministrazioni uguali). Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia: Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea. Epoetina alfa deve essere somministrata a pazienti anemici (es. emoglobina 11 g/dl [6,8 mmol/l]). L'obiettivo da raggiungere è una concentrazione target di emoglobina di circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). La concentrazione di emoglobina non deve superare il valore di 13 g/dl (8,1 mmol/l). La somministrazione di epoetina alfa deve continuare ancora per un mese dopo la fine della chemioterapia. La dose iniziale è 150 UI/kg, somministrata per via sottocutanea, 3 volte la settimana. In alternativa, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/Kg una volta alla settimana. Se, dopo 4 settimane di trattamento l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore cellule/μl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg 3 volte la settimana o di 450 UI/Kg 1 volta a settimana. Se l'aumento di emoglobina è < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e quello della conta dei reticolociti è < cellule/μl rispetto ai valori basali, aumentare la dose a 300 UI/kg 3 volte la settimana. Se, dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg 3 volte la settimana, l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore cellule/μl, la dose deve rimanere a 300 UI/kg 3 volte la settimana. Tuttavia, se l'aumento di emoglobina è stato < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) e l'incremento dei reticolociti < cellule/μl rispetto ai valori basali, significa che probabilmente non ci sarà risposta e il trattamento deve essere sospeso. Il dosaggio proposto è descritto nel seguente diagramma: Aum.retic. 150 UI/Kg 3 x sett /μl o 450 UI/Kg 1 x sett. o aum.hb 4 sett. 1 g/dl Aum.retic. 150 UI/kg 40000/μl 3 x sett. o Target Hb (ca.12 g/dl)

5 or 450 UI/Kg aum.hb 1 x sett. Aum.retic. 1 g/dl < 40000/μl 4 sett. e 300 UI/kg aum.hb 3 x sett. < 1 g/dl Aum.retic. < 40000/μl e aum.hb < 1 g/dl Sospendere la terapia Aggiustamento della dose: Se l'emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, ridurre la dose di epoetina alfa del 25-50%. Se l emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l) sospendere la terapia finchè non ritorni a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi continuare epoetina alfa a dosi inferiori del 25% delle precedenti. Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo: Deve essere usata la via di somministrazione endovenosa. Al momento della donazione di sangue, epoetina alfa deve essere somministrata dopo aver completato la procedura di donazione. Pazienti lievemente anemici (ematocrito fra 33-39%) che richiedono un predeposito di 4 o più unità di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg di epoetina alfa, 2 volte la settimana, durante le 3 settimane precedenti l'intervento. Usando questo regime, è stato possibile ottenere 4 o più unità di sangue dall'81% dei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. La terapia con epoetina alfa ha ridotto del 50% il rischio di uso di sangue omologo rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto epoetina alfa. Durante il trattamento con epoetina alfa, tutti i pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di ferro (es. 200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). La somministrazione del ferro deve iniziare appena possibile, anche parecchie settimane prima di iniziare il predeposito, per ottenere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con epoetina alfa. Pazienti adulti candidati ad interventi di chirurgia ortopedica elettiva Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea. Il regime posologico raccomandato è di 600 UI/Kg di epoetina alfa, somministrata una volta la settimana durante le tre settimane precedenti l intervento (-21 giorni, -14 giorni e 7 giorni) ed il giorno dell intervento. Qualora vi sia la necessità da un punto di vista medico di ridurre il tempo di attesa prima dell intervento chirurgico ad un periodo inferiore alle tre settimane, la dose di 300 UI/kg di epoetina alfa deve essere somministrata giornalmente per 10 giorni consecutivi prima dell intervento, il giorno dell intervento e nei 4 giorni immediatamente successivi ad esso. Nell effettuare gli esami ematologici nel periodo preoperatorio, qualora l emoglobina raggiunga un valore pari o superiore a 15 g/dl, la somministrazione di epoetina alfa deve essere sospesa ed ulteriori dosi non devono essere più somministrate. Verificare con cura che all inizio del trattamento i pazienti non presentino carenze di ferro. Durante il trattamento con epoetina alfa tutti i pazienti devono ricevere un adeguata integrazione di ferro (200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). Se possibile,

6 l integrazione di ferro deve iniziare prima della terapia con epoetina alfa al fine di ottenere adeguate riserve di ferro. 4.3 Controindicazioni I pazienti che sviluppano Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) a seguito del trattamento con qualsiasi eritropoietina, non devono essere trattati con EPREX o con altre eritropoietine (vedere paragrafo 4.4 PRCA) Ipertensione non controllata. Devono essere tenute presenti, nei pazienti trattati con epoetina alfa, tutte le controindicazioni associate al programma di predeposito di sangue autologo. Ipersensibilità verso il principio attivo o gli eccipienti. L impiego di epoetina alfa in pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva e non facenti parte di un programma di predonazione autologa, è controindicato in presenza di gravi disturbi vascolari a livello coronarico, arterioso periferico, carotideo o cerebrale. L impiego è altresì controindicato in pazienti con recenti episodi di infarto del miocardio o altre complicazioni cerebro-vascolari. Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere una adeguata profilassi antitrombotica. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Generali In pazienti con insufficienza renale cronica ed in pazienti affetti da cancro trattati con epoetina alfa i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello costante e successivamente con cadenza periodica. In tutti i pazienti che ricevono epoetina alfa, la pressione deve essere attentamente monitorata e controllata come necessario. Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. Può essere necessario iniziare o intensificare un trattamento antiipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto. Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia ed insufficienza epatica cronica. Durante il trattamento con epoetina alfa si può verificare un moderato aumento dose-dipendente, seppure entro la norma, della trombocitemia. Questo fenomeno regredisce nel corso della terapia. Si raccomanda di monitorare regolarmente le piastrine durante le prime 8 settimane di terapia. Tutte le possibili cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B12 o folati) devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con epoetina alfa. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all'aumento dei valori di ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale ad epoetina alfa, devono essere assicurate adeguate riserve di ferro: Terapia integrativa con ferro per via orale, ad esempio mg/die ( mg/die nei pazienti pediatrici) è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale cronica con livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml. Terapia sostitutiva con ferro per via orale di mg/die, è raccomandata in tutti i pazienti oncologicicon valori di saturazione della transferrina inferiori al 20%.

7 Ognuno di questi fattori che contribuisce alla comparsa dell anemia, deve essere considerato prima di aumentare la dose di epoetina alfa nei pazienti affetti da cancro. Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) mediata da anticorpi è stata riscontrata dopo mesi o anni di trattamento per via sottocutanea con epoetina. In pazienti che mostrano una perdita improvvisa di efficacia, definita come diminuzione dei valori di emoglobina (da 1 a 2 g/dl al mese) con un incremento della necessità di trasfusioni, deve essere effettuata una conta dei reticolociti e devono essere valutate le cause note che impediscono la risposta (come carenza di ferro, folati e Vitamina B 12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdite di sangue, emolisi). In caso di bassi valori della conta reticolocitaria (< /mm 3, < ml, < 0,5%) per anemia, e in concomitanza di normalità della conta piastrinica e leucocitaria con mancata identificazione di altre cause per la perdita di efficacia, devono essere determinati gli anticorpi antieritropoietina e deve essere considerata l esecuzione di un esame del midollo osseo per la diagnosi di PRCA. In caso di sospetta PRCA mediata da anticorpi anti eritropoietina, il trattamento con EPREX deve essere immediatamente interrotto. Non deve essere iniziato alcun trattamento con altri agenti eritropoietici a causa del rischio di reattività crociata. Possono essere effettuate terapie appropriate come trasfusioni di sangue, quando sono indicate. Pazienti con insufficienza renale cronica In pazienti con insufficienza renale cronica per ridurre i rischi di aumenti pressori, l'emoglobina deve aumentare di circa 1 g/dl/mese (0,62 mmol/l) e non deve superare 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l). I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con EPREX per via sottocutanea devono essere monitorati regolarmente per perdita di efficacia, intesa come assenza o diminuzione della risposta a EPREX nei pazienti che precedentemente presentavano risposta al trattamento. Questo fenomeno è caratterizzato da una persistente diminuzione dei valori di emoglobina a fronte di un incremento del dosaggio di EPREX. In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. In pazienti con insufficienza renale cronica, la correzione dell anemia può condurre ad un aumento dell appetito e dell assunzione di potassio e proteine. Le dialisi prescritte potrebbero necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio nel range desiderato. Gli elettroliti sierici devono essere monitorati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Qualora si osservino valori elevati (o crescenti) del livello sierico di potassio, deve essere considerata la possibilità di interrompere la somministrazione di epoetina alfa finché non sia stata corretta l'iperkaliemia. Frequentemente durante l'emodialisi è richiesto un aumento della dose di eparina in seguito all'aumento del valore di ematocrito. Se l'aggiustamento delle dosi di eparina non è ottimale, si può verificare l'occlusione del dializzatore. In base ai dati finora disponibili la correzione dell'anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale cronica non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell'insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il valore massimo della concentrazione di emoglobina stabilito come target, come riportato al paragrafo Posologia e Modalità di somministrazione.

8 Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l intervallo di 2-3 settimane che intercorre tra la somministrazione e la comparsa dei globuli rossi indotti dall eritropoetina deve essere attentamente considerato per la valutazione dell appropriatezza della terapia con epoetina (pazienti a rischio di trasfusione). Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l'emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese o il livello di emoglobina supera 13 g/dl (8,1 mmol/l), la procedura di aggiustamento della dose indicata al paragrafo 4.2 deve essere eseguita con attenzione al fine di ridurre i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2 Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia - Aggiustamento della dose). Dato che un aumento dell incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) è stato osservato in pazienti oncologici trattati con qualsiasi eritropoietina (vedi 4.8 Effetti indesiderati), questo rischio deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio derivante dal trattamento con epoetina alfa particolarmente nei pazienti oncologici con elevato rischio di eventi trombotici vascolari quali pazienti obesi, e pazienti con pregressi episodi di TVE (quali trombosi venose profonde e embolia polmonare). Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione di sangue autologo Devono essere rispettate tutte le avvertenze e le precauzioni speciali associate al programma di predonazione di sangue autologo, specialmente la sostituzione di routine del volume. Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva la causa di anemia deve essere stabilita e trattata di conseguenza, ove possibile, prima dell inizio del trattamento con epoetina alfa. Gli eventi trombotici possono costituire un rischio in questa popolazione e tale evenienza deve essere attentamente valutata in rapporto al beneficio atteso in questo gruppo di pazienti. I pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva devono ricevere un adeguata profilassi antitrombotica, poiché eventi trombotici e vascolari possono manifestarsi in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, specialmente in quelli con disturbi cardiovascolari di base. Inoltre, devono essere assunte speciali precauzioni nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di Trombosi Venose Profonde (TVP). Inoltre, in pazienti con un emoglobina basale > 13 g/dl, la possibilità che un trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi post-operatori trombotici vascolari non può essere esclusa. Pertanto, epoetina alfa non deve essere impiegata in pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl. Potenziale crescita tumorale Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste preoccupazione teorica che le eritropoietine possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore. In due studi clinici controllati in cui le eritropoietine sono state somministrate a pazienti affetti da varie forme di tumore compreso tumore testa-collo e tumore della mammella, è stato evidenziato un inspiegato eccesso di mortalità. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è sostanzialmente privo di sodio. 4.5 Interazioni con altri medicamenti ed interazioni di altro tipo

9 Non è provato che il trattamento con epoetina alfa alteri il metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché la ciclosporina si lega ai globuli rossi, potrebbe esistere un'interazione con questo farmaco. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questa aggiustata in base all'aumento di ematocrito. Non risultano interazioni in vitro fra G-CSF, GM-CSF ed epoetina alfa per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione in vitro di campioni bioptici tumorali. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedi paragrafo 5.3). Di conseguenza: In pazienti con insufficienza renale cronica epoetina alfa deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio atteso supera i rischi potenziali per il feto. L'uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne in gravidanza o in allattamento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari Effetti indesiderati Generali In associazione con epoetina alfa sono stati descritti rash cutanei aspecifici. Specialmente all'inizio del trattamento, può presentarsi una sintomatologia simil-influenzale con cefalea, dolore articolare, debolezza, vertigini, stanchezza. E stata osservata trombocitosi, ma l evenienza che si verifichi è molto rara. Per ulteriori informazioni si rimanda al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali. Eventi trombotici vascolari quali ischemia miocardica, infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto cerebrale), attacchi ischemici transitori, trombosi venose profonde, trombosi arteriose, embolia polmonare, aneurismi, trombosi retinica e coagulazione del filtro del rene artificiale sono stati riportati in pazienti trattati con qualsiasi eritropoietina, EPREX compreso. Sono state raramente riportate con epoetina alfa reazioni di ipersensibilità, compresi casi isolati di angioedema e reazioni anafilattiche. Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa anticorpo-mediata (eritroblastopenia) è stata riscontrata dopo mesi o anni di trattamento con EPREX (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 PRCA). Pazienti adulti e pediatrici in emodialisi, pazienti adulti in dialisi peritoneale e pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi La più frequente reazione avversa durante il trattamento con epoetina alfa è un aumento dose-dipendente della pressione, o l'aggravamento di ipertensione preesistente. Questi aumenti pressori possono essere controllati farmacologicamente. Si raccomanda di monitorare l'andamento pressorio particolarmente all'inizio della terapia. In rari casi si sono presentati, in pazienti ipotesi o normotesi: crisi ipertensive con sintomi analoghi a quelli dell'encefalopatia (es. cefalea e stato confusionale) e convulsioni tonico-cloniche

10 generalizzate, che richiedono pronto intervento medico e cure intensive. E' necessario valutare attentamente improvvise emicranie pulsanti che devono essere considerate come un possibile segnale di allarme. Possono presentarsi trombosi delle vie di accesso vascolare, specialmente in pazienti con tendenza all'ipotensione e con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo delle vie di accesso vascolari e una profilassi della trombosi con somministrazione ad es. di acido acetilsalicilico. Pazienti oncologici adulti con anemia sintomatica in chemioterapia In pazienti in trattamento con epoetina alfa può presentarsi ipertensione. Conseguentemente devono essere attentamente monitorati l'emoglobina e la pressione arteriosa. Un aumento dell incidenza di eventi trombotici vascolari (vedi paragrafo 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego e 4.8 Generali) è stato osservato in pazienti trattati con qualsiasi eritropoietina. Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione di sangue autologo Indipendentemente dal trattamento con epoetina alfa, in pazienti chirurgici con malattie cardiovascolari preesistenti, in seguito a flebotomia ripetuta, si possono verificare problemi trombotici e vascolari. Pertanto, deve essere ripristinato di routine il volume del sangue prelevato in questi pazienti. Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva, con un emoglobina basale da 10 a 13 g/dl, l incidenza di eventi trombotici vascolari (la maggior parte dei quali sono TVP), in tutta la popolazione di pazienti arruolata negli studi clinici, è sembrata simile nei diversi gruppi di dosaggio di epoetina alfa e nel gruppo placebo. L esperienza clinica è comunque limitata. Inoltre, in pazienti con un emoglobina basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio postoperatorio di eventi trombotici vascolari. 4.9 Sovradosaggio Il margine terapeutico di epoetina alfa è molto ampio. Il sovradosaggio con epoetina alfa può produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell ormone. Una flebotomia può essere effettuata se risultano livelli eccessivamente alti di emoglobina. Ulteriori cure di supporto devono essere fornite come richiesto dalle condizioni del paziente. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Classificazione ATC: Sangue ed organi emopoietici B03XA01 Eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione, stimola la formazione di eritrociti da precursori del compartimento delle cellule staminali.

11 Il peso molecolare apparente dell'eritropoietina è fra e daltons. La frazione proteica costituisce circa il 58% della molecola e consiste di 165 aminoacidi. Le 4 catene di carboidrati sono legate alla proteina attraverso 3 legami N-glicosidici e uno O-glicosidico. L'epoetina alfa ottenuta con la tecnologia genetica è glicosilata ed è identica, nella composizione in aminoacidi e carboidrati, all'eritropoietina endogena umana isolata dalle urine dei pazienti anemici. Epoetina alfa è caratterizzata dalla massima purezza possibile, secondo l'attuale stato dell'arte. In particolare, alle concentrazioni attive nell'uomo, non è rilevabile alcun residuo della linea cellulare impiegata per la produzione. L'efficacia biologica di epoetina alfa è stata dimostrata in vivo in vari modelli animali (ratti normali e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di epoetina alfa il numero di eritrociti, i valori di Hb e la conta dei reticolociti aumentano proporzionalmente all'incorporazione del 59 Fe. Dopo incubazione con epoetina alfa, è stato riscontrato in vitro (coltura di cellule spleniche di topo) un aumento dell'incorporazione di 3 H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza. In colture di cellule di midollo osseo umano, è stato dimostrato che epoetina alfa stimola specificamente l'eritropoiesi e non influenza la leucopoiesi. Non è stato rilevato effetto citotossico di epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo. Tre studi controllati vs placebo hanno coinvolto un totale di 721 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 mieloma multiplo, 144 linfoma non-hodgkin e 24 altre neoplasie ematologiche) e 332 con tumori solidi (172 mammella, 64 ginecologici, 23 polmone, 22 prostata, 21 gastrointestinali e 30 altri tipi di tumore). In due studi allargati effettuati in condizioni aperte sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammella, 260 polmone, 174 ginecologici, 300 gastrointestinali e 478 tumori di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche. In uno studio prospettico doppio cieco, randomizzato e controllato vs placebo su 375 pazienti anemici con tumori non mieloidi in trattamento chemioterapico non a base di platino, è stata rilevata una significativa riduzione della sintomatologia correlata all anemia (come astenia, affaticamento e riduzione dell attività), misurata con le seguenti scale di valutazione: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale; FACT-An fatigue scale and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi randomizzati e controllati vs placebo condotti su un numero inferiore di pazienti, non hanno dimostrato alcun miglioramento dei parametri di Qualità di Vita secondo le scale EORTC-QLQ-C30 e CLAS. L eritropoietina è un fattore di crescita che stimola essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Ci sono insufficienti informazioni per stabilire se le epoetine possano avere una influenza negativa sul tempo di progressione tumorale o sulla sopravvivenza libera da progressione. Due studi hanno esplorato l effetto delle epoetine sulla sopravvivenza e/o sulla progressione tumorale di eritropoietina esogena con target di emoglobina più elevati. In uno studio randomizzato controllato con epoetina alfa verso placebo in 939 pazienti affette da tumore alla mammella metastatico, il farmaco è stato somministrato con l intento di mantenere la concentrazione di emoglobina compresa tra 12 e 14 g/dl. A quattro mesi, la mortalità attribuita alla progressione della malattia è risultata superiore (6% vs 3%) nelle

12 donne in trattamento con epoetina alfa. La mortalità globale è risultata significativamente più elevata nel braccio in trattamento con epo alfa. In un altro studio controllato con epoetina beta vs placebo in 351 pazienti affetti da tumori testa-collo, il farmaco è stato somministrato con l intento di mantenere la concentrazione di emoglobina a 14 g/dl nelle donne e 15 g/dl negli uomini. Il tempo di sopravvivenza libera da progressione locoregionale è risultato significativamente più breve nei pazienti in trattamento con epoetina beta. I risultati di questi studi sono stati influenzati dallo sbilanciamento tra i gruppi di trattamento (punteggi ECOG più elevati, maggiore estensione della patologia all arruolamento nello studio con epoetina alfa, localizzazione del tumore, fattore tabagismo, eterogenicità della popolazione nello studio con epoetina beta. Molti altri studi clinici inoltre, hanno dimostrato la tendenza al miglioramento della sopravvivenza, suggerendo così che epoetina non ha effetti sfavorevoli sulla progressione tumorale. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Via di somministrazione e.v. L'emivita di epoetina alfa dopo somministrazioni ripetute, è di circa 4 ore nei volontari sani, mentre è pari a circa 5 ore in pazienti affetti da insufficienza renale. Nei bambini è stata riportata un'emivita di circa 6 ore. Via di somministrazione s.c. Dopo somministrazione sottocutanea i livelli sierici sono molto più bassi di quelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono il picco fra la 12a e la 18a ora. Le concentrazioni massime sono sempre molto più basse di quelle raggiunte per via endovenosa (approssimativamente 1/20). Non si verificano fenomeni di accumulo: i livelli rimangono gli stessi, sia che vengano determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l'ultima iniezione. L'emivita per somministrazione sottocutanea è difficilmente valutabile ed è di circa 24 ore. La biodisponibilità della eritropoietina iniettata per via sottocutanea è molto più bassa di quella per via endovenosa: circa il 20%. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In alcuni studi tossicologici in cani e ratti, ma non nelle scimmie, la terapia con epoetina alfa è stata associata ad una condizione subclinica di fibrosi del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell'insufficienza renale cronica nell'uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario oppure essere determinata da fattori ignoti. In uno studio su pazienti emodializzati trattati con epoetina alfa per 3 anni, l'incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata superiore a quella del gruppo di pazienti dializzati di controllo non trattati con epoetina alfa). In studi condotti su animali, a dosi settimanali pari a circa 20 volte la dose raccomandata nell uomo, è stato dimostrato che epoetina alfa diminuisce il peso fetale, ritarda l'ossificazione e aumenta la mortalità fetale. Questi effetti sono considerati come secondari ad un ridotto incremento di peso materno. Epoetina alfa non ha evidenziato proprietà mutagene sia nelle colture cellulari batteriche e di mammifero, sia nel test del micronucleo in vivo nei topi. Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenesi. In letteratura sono riportati risultati conflittuali relativamente alla possibilità che le eritropoietine svolgano una attività di proliferazione sulle cellule tumorali. Queste osservazioni derivano da dati in vitro da campioni di tumori umani, ma sono di incerto significato nella pratica clinica.

13 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polisorbato 80 Glicina Acqua per preparazioni iniettabili. Eccipienti con azione o effetto noti (presenti in questo prodotto ad una concentrazione <1 mmol Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato bibasico diidrato Sodio cloruro 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura compresa tra 2 C e 8 C. Tale range di temperatura deve essere garantito fino al momento della somministrazione al paziente. Conservare nel contenitore originale per proteggere il prodotto dalla luce. Non congelare o agitare. Per uso ambulatoriale. EPREX può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25 C) per una sola volta e per un periodo massimo di 3 giorni. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0, 5 ml (1.000 UI) di soluzione iniettabile in un flaconcino(vetro tipo I) con tappo (rivestito con teflon) confezione da 1 flaconcino 1,0 ml (2.000 UI) di soluzione iniettabile in un flaconcino(vetro tipo I) con tappo (rivestito con teflon) confezione da 1 flaconcino 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci. Prodotto monouso. Prima dell uso, togliere il flaconcino dal frigo e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente. Questo di solito richiede minuti Il prodotto non deve essere utilizzato e deve essere gettato in caso di: - confezione manomessa; - soluzione colorata o in presenza di particelle; - avvenuto congelamento (anche sospetto); - guasto al frigorifero. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

14 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO JANSSEN-CILAG SpA, via M.Buonarroti, Cologno Monzese (MI) 8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Confezione da 1 flaconcino da1.000 UI/ 0,5 ml /M Confezione da 1 flaconcino da UI/ 1,0 ml /M 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Maggio 1989 Rinnovo AIC: 4 Agosto DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO marzo 2008