EPOETINA DELTA ( )

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1 EPOETINA DELTA ( ) Specialità: Dynepo (Shite Italia) Forma farmaceutica: 6 sir pronte 1.000U/0,5 ml - Prezzo: euro sir pronte 2.000U/0,5 ml - Prezzo: euro sir pronte 3.000U/0,3 ml - Prezzo: euro sir pronte 4.000U/0,4 ml - Prezzo: euro sir pronte U/0,5 ml - Prezzo: euro ATC: B03XA Categoria terapeutica: altri preparati antianemici Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Dynepo è indicato nel trattamento dell anemia in pazienti con insufficienza renale cronica. Può essere usato sia in pazienti in dialisi che in pazienti non in dialisi. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Non Inserito Commenti: Secondo la Commissione, allo stato attuale delle cose, stante anche il ristretto numero di indicazioni del farmaco rispetto ai consimili, epoetina delta non sembra apportare benefici rispetto alle alternative già presenti in PTORV. Viene, pertanto, stabilito di non inserire la nuova epoetina in PTORV. Analisi della letteratura I pazienti affetti da insufficienza renale cronica sono comunemente affetti da anemia, a cui si associano una riduzione delle energie e della capacità di sostenere l esercizio fisico, declino neurocognitivo, diminuita qualità della vita e possibile aumentata mortalità [1,2]. Poiché la causa di anemia in questi pazienti è principalmente correlata ad una diminuita sintesi di eritropoietina endogena, l eritropoietina ricombinante umana costituisce una terapia usualmente adoperata. Esiste peraltro una notevole controversia relativa ai livelli di emoglobina da raggiungere in questi pazienti. Contrariamente a quanto ipotizzabile, la completa correzione dell anemia (livelli di emoglobina > 13 g/dl) non sembra apportare vantaggi significativi. Al contrario, due studi randomizzati (CHOIR e CREATE) ed una metanalisi di recente pubblicazione hanno sollevato l ipotesi che il raggiungimento di elevati livelli di emoglobina in questi pazienti possa essere associato ad un aumento della mortalità e morbilità cardiovascolare senza alcun vantaggio sulla qualità della vita [3,4,5]. Il CHMP ed il Pharmacovigilance Working Party dell EMEA hanno concluso per il permanere di un favorevole rapporto rischio beneficio di questi farmaci, ma hanno disposto una modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto [6]. Tale modifica prevede l utilizzo di eritropoietina per il trattamento dell anemia soltanto in presenza di sintomatologia conclamata e l inserimento di un valore uniforme di emoglobina da raggiungere, per tutte le epoetine, che varia tra i 10 e i 12 g/dl, con l avvertenza di non superare la concentrazione di 12 g/dl. Analoghi provvedimenti sono stati assunti dall FDA [7]. Dati ancor più allarmanti sono relativi all utilizzo di eritropoietine ricombinanti in pazienti oncologici. I risultati di otto diversi studi in pazienti affetti da cancro mammario, NSCLC, tumore della testa e del collo, linfoide o cervicale a cui eritropoietina veniva somministrata per correggere un anemia provocata dalla chemioterapia e raggiungere livelli di emoglobina superiori a 12g/dL dimostrano un aumentata velocità nella crescita tumorale o una diminuita sopravvivenza in tali pazienti rispetto a quelli che non ricevevano trattamento. Le linee guida 2007 della Società Italiana di Nefrologia indicano per i soggetti con nefropatia cronica non in terapia dialitica un target di emoglobina pari a 11,3 g/dl, esplicitamente preferendolo a target > 13,5 g/dl. Nei pazienti in trattamento sostitutivo emodialitico il target di emoglobina preferibile, in assenza di cardiopatia severa, è pari a 11-11,5 g/dl, in virtù della mancata evidenza di beneficio in termini di sopravvivenza con il ricorso a target = 14g/dL [8].

2 Epoetina delta è una eritropoietina ricombinante ottenuta da una linea di cellule umane. Presenta la medesima sequenza e glicosilazione dell eritropoietina umana, a differenza dell eritropoietina alfa e beta e della darbepoetina che presentano una glicosilazione un po differente venendo prodotte in cellule ovariche di criceto cinese. Epoetina delta può essere somministrata per via endovenosa o sottocutanea. In pazienti non sottoposti a dialisi la via sottocutanea è da preferirsi alla via endovenosa. La dose iniziale, per somministrazione endovenosa, è 50 UI/kg tre volte alla settimana. Se somministrata per via sottocutanea la dose iniziale è 50 UI/kg due volte alla settimana. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto riporta che il dosaggio di Epoetina delta deve essere adattato individualmente per mantenere i livelli di emoglobina entro l intervallo di riferimento di g/dl. La temperatura di conservazione è compresa tra i 2 e gli 8 C. Efficacia clinica I dati a supporto dell efficacia di epoetina delta sono relativi a 4 studi clinici, due di fase II e due di fase III [9]. I due studi di fase II, di dose risposta e della durata di 12 settimane ciascuno, randomizzati e in doppio cieco, sono stati realizzati in pazienti non dializzati e dializzati [10] di età ³ 18 anni, mai precedentemente trattati con epoetina alfa e livelli di emoglobina < 10 g/dl. End-point primario di efficacia per entrambi gli studi era costituito dal successo totale, definito come il raggiungimento dei due obiettivi combinato di successo nella correzione dell anemia (definito come livello di emoglobina ³ 11,5 g/dl per due settimane consecutive o 13 g/dl almeno una volta) e successo nel mantenimento (livello di emoglobina ³ 10,5 g/dl dopo 12 settimane di terapia). Una volta raggiunta la correzione dell anemia, la dose poteva venire aggiustata ogni 4 settimane per mantenere i livelli di emoglobina ³ 10,5 g/dl. I dati venivano analizzati secondo il criterio ITT. I limiti principali dei due studi risiedono nella scarsa numerosità del campione e nella breve durata. Nel primo studio di fase II, 80 pazienti in pre-dialisi sono stati trattati con epoetina delta 15/50/100/200 U/kg o epoetina alfa 50 U/kg sottocute (sc) 2 volte la settimana [9]. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un successo totale nei due gruppi ad elevato dosaggio è risultata significativamente superiore rispetto al gruppo 15U/kg (85,2% vs 13%; p=0,0001). Non sono state registrate differenze significative tra i due gruppi epoetina alfa ed epoetina delta 50 U/kg. Il secondo studio di fase II ha invece incluso 75 pazienti dializzati che sono stati trattati con epoetina delta 15, 50, 150 o 300 U/kg o epoetina alfa 50 U/kg endovena (ev) per 3 volte/settimana [10]. Obiettivo primario dello studio era dimostrare la superiorità dei due dosaggi di 150 e 300 U/kg rispetto al dosaggio di 15 U/kg. La percentuale di successo nei pazienti dei due gruppi a maggior dosaggio è risultata del 55,6% rispetto al 4,5% nel gruppo a dosaggio più basso (p=0,0002); differenze significative sono state ottenute anche comparando separatamente i due gruppi a dose elevata con il gruppo a dose inferiore. Non sono invece state registrate differenze significative nella percentuale di successo totale tra i due gruppi al dosaggio di 50 U/kg (delta 21,4% vs alfa 26,7%; p=1,000). Lo studio principale, di fase III, ha incluso pazienti di età > 18 anni, affetti da insufficienza renale cronica, sottoposti a emodialisi e trattati con epoetina alfa per almeno 3 mesi prima di entrare nello studio [9,11,12]. I pazienti presentavano al baseline livelli di emoglobina compresi tra i 9,6 e i 12,4 g/dl. Lo studio era costituito da due diversi periodi di trattamento, di 24 e 28 settimane rispettivamente. Nel corso del primo periodo i pazienti venivano randomizzati, in doppio cieco, a epoetina delta (555 pz) o epoetina alfa (191 pz), somministrate per via ev 3 volte la settimana. La dose inizialmente utilizzata era pari a quella di epoetina alfa originariamente ricevuta e poteva venire modificata dopo le prime due settimane. Obiettivo primario di questa prima fase dello studio era di determinare l equivalenza tra le due epoetine, definita come una differenza tra i livelli di emoglobina raggiunti tra i due gruppi < 1 g/dl. I livelli di emoglobina venivano determinati alle settimane 12,16,20 e 24 e i dati analizzati secondo il criterio modified intention to treat (tutti i pazienti randomizzati e successivamente trattati per cui fossero disponibili le misurazioni alle settimane 12, 16, 20 e 24). Dopo le prime 24 settimane di trattamento, i pazienti proseguivano il trattamento in aperto per ulteriori 28 settimane con epoetina delta. I livelli medi di emoglobina nel corso delle settimane di trattamento non sono variati tra i due gruppi (11,57 g/dl per epoetina delta e 11,56 g/dl per epoetina alfa), stabilendo l equivalenza tra i due trattamenti. Analoghe percentuali di pazienti hanno raggiunto, nel corso delle varie misurazioni, livelli di emoglobina > 10g/dL e valori di ematocrito > 30%. Nel corso delle 28 settimane di trattamento in aperto con epoetina delta somministrata ev per 3 volte/settimana i pazienti, indipendentemente dal trattamento ricevuto, hanno mantenuto un livello medio di emoglobina pari a 11,31 g/dl, con una dose media di farmaco pari a 63,7 U/kg/somministrazione.

3 Lo studio A3002, in aperto e pubblicato solo relativamente al sottogruppo di 32 pazienti in pre-dialisi, ha arruolato 478 pazienti affetti da insufficienza renale cronica in emodialisi, dialisi peritoneale o pre-dialisi e precedentemente trattati con epoetina alfa [9,13]. Epoetina delta veniva somministrata sottocute una, due o tre volte la settimana per un massimo di 52 settimane di trattamento. Il farmaco si è dimostrato efficace nel mantenere i livelli di emoglobina nell ambito dei livelli target (10-12 g/dl); la dose settimanale mediamente utilizzata, indipendentemente dalla frequenza di somministrazione, era pari a circa il 45% della dose settimanale utilizzata per via ev. Risulta attualmente pianificato uno studio randomizzato e in aperto in pazienti affetti da insufficienza renale cronica in dialisi o meno [14]. Lo studio ha il duplice obiettivo di dimostrare l equivalenza tra la somministrazione bisettimanale e la somministrazione settimanale di epoetina delta in pazienti precedentemente non trattati con epoetine come pure quella tra la somministrazione settimanale e quella ogni due settimane nei pazienti precedentemente stabilizzati con un eritropoietina. Tollerabilità Gli eventi avversi rilevati nel corso degli studi clinici, nel corso dei quali sono stati esposti ad epoetina delta 1308 pazienti, sono risultati simili a quelli manifestatesi con epoetina alfa [9]. Ipotensione, crampi muscolari, infezioni alle alte vie respiratorie, cefalea, infezioni, trombosi ed ipertensione sono risultate le reazioni di più frequente manifestazione. Nei soggetti trattati con epoetina delta si è osservata una maggior frequenza di angina (4,9% vs 1,8%) e di infarto del miocardio (1,5 vs 0,5%) rispetto ad epoetina alfa. Benché un analisi di regressione logistica che ha preso in esame i fattori di rischio al baseline non abbia rilevato una differenza significativa tra i due gruppi, la ditta produttrice si è impegnata a monitorare attentamente tutti gli eventi cardiovascolari nel post marketing. Non sono stati rilevati in alcun paziente anticorpi anti epoetina delta, frequenti nei pazienti trattati con epoetina alfa e nessun caso di aplasia pura delle cellule rosse mediata da anticorpi (PRCA), reazione rara e grave riscontrata con le altre eritropoetine disponibili; anche in questo caso la ditta si è impegnata a monitorare e segnalare eventuali casi. E da sottolineare come le RCP di eritropoietina alfa e beta e darbepoetina riportino, in caso di PCRA, la controindicazione al trattamento con altri agenti eritropoietici per il rischio di reattività crociata e come non siano note esperienze di utilizzo di epoetina delta in tali pazienti. Conclusioni L anemia costituisce un evento comune nei pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento conservativo e sostitutivo e viene normalmente corretta con l utilizzo di eritropoietina. L ipotesi che il raggiungimento di elevati livelli di emoglobina in questi pazienti possa essere associato ad un aumento della mortalità e morbilità cardiovascolare senza alcun vantaggio sulla qualità della vita, sollevato da una serie di studi e da una metanalisi, ha recentemente indotto EMEA ed FDA a richiedere una modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto che prevede di non superare il livello di 12g/dL [6,7]. Epoetina delta è una eritropoietina ricombinante ottenuta da una linea di cellule umane. Presenta la medesima sequenza e glicosilazione dell eritropoietina umana, a differenza delle altre presenti sul mercato che presentano differenze di glicosilazione perché prodotte in cellule ovariche di criceto. Può essere somministrata per via sottocutanea 2 volte la settimana o per via endovenosa 3 volte la settimana. Due studi di fase II, di dose risposta e della durata di 12 settimane randomizzati e in doppio cieco, realizzati in pazienti non dializzati e dializzati precedentemente non trattati con epoetina alfa e livelli di emoglobina < 10 g/dl, hanno dimostrato l efficacia di dosi crescenti di epoetina delta nell ottenere la correzione dell anemia ed il mantenimento di livelli adeguati (livello di emoglobina ³ 10,5 g/dl dopo 12 settimane di terapia). In questi studi non sono inoltre state registrate differenze significative nella percentuale di successo totale tra epoetina delta ed alfa utilizzate al dosaggio di 50 U/kg ciascuna [9,10]. Lo studio principale, di fase III, su pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi e già trattati con epoetina alfa ha confrontato per 24 settimane l efficacia di epoetina delta con quella di epoetina alfa, dimostrando l equivalenza tra i due trattamenti relativamente ai livelli di emoglobina raggiunti [9,11,12]. Successivamente i pazienti sono stati trattati in aperto per 28 settimane con epoetina delta somministrata ev per 3 volte/settimana. Indipendentemente dal trattamento ricevuto è stato mantenuto un livello medio di emoglobina pari a 11,31 g/dl, con una dose media di farmaco pari a 63,7 U/kg/somministrazione. La tollerabilità di epoetina delta risulta simile a quella di epoetina alfa [9]. Le reazioni di più frequente manifestazione sono state ipotensione, crampi muscolari, infezioni alle alte vie respiratorie, cefalea, infezioni, trombosi ed ipertensione. Una maggior frequenza di angina (4,9% vs 1,8%) e di infarto del miocardio (1,5 vs 0,5%) osservata rispetto ad epoetina alfa ha indotto la ditta produttrice ad impegnarsi a monitorare attentamente tutti gli eventi cardiovascolari nel post marketing. Nel corso degli studi clinici non è stato rilevato alcun caso di anticorpi anti epoetina delta, né di aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA) mediata da anticorpi, evento raro, ma grave, registrato con le altre eritropoietine disponibili. E peraltro da sottolineare che l esperienza clinica è limitata e eritropoietina

4 delta non risulta essere mai stata utilizzata in pazienti affetti da PRCA provocata da altre eritropoietine. Allo stato attuale delle cose, stante anche il ristretto numero di indicazioni del farmaco rispetto ai consimili, esso non sembra apportare benefici rispetto alle alternative già presenti in PTORV. Il costo del farmaco al SSN risulta più conveniente rispetto a epoetina alfa e meno rispetto a darbepoetina, mentre i prezzi di aggiudicazione della gara rendono le epoetine già utilizzate meno care. Documentazione bibliografica: 1. Ebben Ma JZ J Am Soc Nephrol 1999; 10: Volkova N. Am J Kidney Dis 2006; 47: Singh AK et al. N Engl J Med 2006:355: Drüeke TB et al. N Engl J Med 2006; 355: Phrommintikul A. et al. Lancet 2007 ; 369 : Canavese C. et al. Giornale Italiano di Nefrologia 2007; S37 : EMEA Scientific Discussion 10. Spinowitz B.S. et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(12): Martin KJ Clin Nephrol 2007; 68 (1): Martin KJ Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Kwan JT et al. Curr Med Res Opin 2007; 23(2): Macdougall IC Trials Nov 13;8(1):35 [Epub ahead of print] Tabella 1 Indicazioni ministeriali delle altre eritropoietine presenti in commercio: Epoetina alfa Epoetina beta INDICAZIONI MINISTERIALI - Trattamento dell anemia associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale. - Trattamento dell anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi. - Trattamento dell anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente alla chemioterapia); - Epoetina alfa può essere usata per aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte del programma di predonazione; l uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi di eventi tromboembolitici; il trattamento è indicato solo nei pazienti con anemia di grado moderato (Hb g/dl [ mmoli/l] nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne e 5 o più unità per gli uomini). - Epoetina alfa può essere usata per ridurre l esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenza di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusione; l uso deve essere limitato ai pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina g/dl), per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml), nel peri-operatorio devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione del sangue. - Trattamento dell anemia associata ad insufficienza renale cronica (anemia renale) in pazienti in trattamento dialitico; - trattamento dell anemia renale sintomatica in pazienti non ancora sottoposti a dialisi; - prevenzione dell anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane; - trattamento dell anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a chemioterapia; - incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti

5 Darbepoetina con anemia di grado moderato (emoglobina g/dl [6,21-8,07 mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini). * Viene definita carenza di eritropoietina il riscontro di un livello sierico di eritropoietina inappropriatamente basso in relazione al grado di anemia. Trattamento dell anemia associata all insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici 11 anni. Trattamento dell anemia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia. Costi del trattamento: DOSAGGIO COSTO ALL OSPEDALE PER SETTIMANA DI TRATTAMENTO* (per un uomo di 70 kg) Note: spreco di 500U a somministrazione Epoetina delta 50 U/Kg die per 3 volte alla settimana 50 U/Kg die per 2 volte alla settimana Spreco Spreco 8.56 Costo di altri farmaci Epoetina alfa DOSAGGIO 50 U/Kg die per 3 volte alla settimana (ev); 50 U/Kg per 2 volte a settimana (sc) COSTO ALL OSPEDALE PER SETTIMANA DI TRATTAMENTO* (per un uomo di 70 kg) Note: spreco a settimana Spreco (500U a COSTO DA GARA (comprensivo degli sprechi) Epoetina beta Darbepoetina 20 U/Kg per 3 volte settimana (sc); 40 U/Kg per 3 volte settimana (ev); 720U/Kg dose max a settimana 0.45 mcg/kg 1 volta alla settimana (ev o sc); nei pazienti non dializzati 0.75 mcg/kg ogni 2 settimane (sc) *prezzi di cessione all ospedale forniti dalle ditte, Gennaio Spreco (600U a 8.17 Spreco (200U a 5.44 Spreco (3800U a I dosaggi sono stati aggiustati per difetto per evitare sprechi; nel paziente non dializzato il costo è stato dimezzato per essere rapportato ad 1 settimana