ERLOTINIB ( )

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1 ERLOTINIB ( ) Specialità: Tarceva (Roche) Forma Farmaceutica: 30 cpr Dosaggio: 100mg Prezzo: 2.596,41 30 cpr Dosaggio: 150mg Prezzo: 3.239,24 Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati Marzo 2007 ATC: L01XE03 Categoria terapeutica: Inibitori della proteina chinasi Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: H-OSP2 Indicazioni Ministeriali: Tarceva è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza. Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori EGFR-negativi. Scheda di monitoraggio AIFA: Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow up, secondo le indicazioni pubblicate sul sito Decisioni della CTR: Farmaco inserito in PTORV con nota (data valutazione: ) Nota: Nel trattamento in seconda e terza linea di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, con test EGFR positivo. Il test EGFR viene considerato positivo quando le cellule tumorali che presentano colorazione, dopo trattamento con apposito reagente, sono più del 10% del totale. Tale restrizione è valida nei casi in cui sia possibile ottenere il prelievo istologico e ovviamente non si applica nei casi di impossibilità tecnica ad ottenerlo. Commenti: Viene sottolinea l importanza di selezionare soltanto i pazienti che presentano all analisi immunoistochimica EGFR positivo, in quanto sono i pazienti che traggono i maggiori benefici dal trattamento. Secondo quanto riportato dalla Scientific Discussion dell EMEA viene definito EGFR positivo il test (phardx Kit) in cui le cellule tumorali che presentano colorazione, dopo trattamento con apposito reagente, sono più del 10% del totale. Analisi della letteratura Il carcinoma polmonare rappresenta una delle neoplasie più comuni e la forma non a piccole cellule ne costituisce il 75%. Nel 60-65% dei casi la malattia viene diagnosticata ad uno stadio localmente avanzato (stadio III) o metastatico (stadio IV) e non operabile. I pazienti vengono abitualmente trattati in prima linea con regimi a base di derivati del platino, con una sopravvivenza mediana a 12 mesi del 33% [1] ed a 24 mesi del 11%. La terapia di seconda linea è generalmente costituita da chemioterapici in monoterapia. Il farmaco generalmente più adoperato è il docetaxel. Le linee guida ASCO (2003), relative al trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile [2], raccomandano di utilizzare docetaxel come seconda linea di trattamento per pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentino un adeguato performance status e che abbiamo manifestato progressione successivamente ad una prima linea di terapia con platino. In queste linee guida Gefitinib (ora ritirato dalla FDA) è raccomandato per il trattamento di pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo fallimento sia della terapia a base di platino che della terapia con docetaxel.

2 Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico / recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo I (EGFR, noto anche come HER1), indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico [3]. L EMEA ha approvato erlotinib con procedura centralizzata, sottolineando che nel prescrivere tale farmaco, si dovranno tenere in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza e che il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori EGFR-negativi [1]. Nell uomo erlotinib viene metabolizzato a livello epatico, soprattutto dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2 [3]. Anche il metabolismo extraepatico, mediato dal CYP3A4 nell intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale, fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib. Sono, pertanto, possibili interazioni con i principi attivi che vengono metabolizzati da questi enzimi o che su di essi agiscono da inibitori (es. ketoconazolo) o da induttori (es. rifampicina). Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow up, secondo le indicazioni pubblicate sul sito [4]. Efficacia e tollerabilità in seconda e terza linea L efficacia e la tollerabilità di erlotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dopo fallimento della chemioterapia di prima o di seconda linea, sono state valutate dall EMEA in 2 studi clinici. Uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo (studio BR.21) è stato condotto per valutare se erlotinib fosse in grado di prolungare la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo fallimento della chemioterapia di prima o di seconda linea [5]. In questo studio, 731 pazienti affetti da NSCLC allo stadio IIIB o IV sono stati stratificati (in base al centro, al performance status, al numero delle terapie praticate in passato, alla miglior risposta a precedenti terapie ed ad una eventuale precedente terapia con derivati di platino) e randomizzati, in un rapporto di 2:1, a ricevere per via orale erlotinib 150 mg/die (n=488) oppure placebo (n=243). I pazienti inclusi nello studio presentavano un performance status da 0 a 3 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ed erano stati sottoposti in precedenza ad uno o due regimi chemioterapici. In particolare, il 49% dei pazienti aveva ricevuto due precedenti regimi chemioterapici e il 92 % aveva ricevuto una chemioterapia a base di platino. Relativamente al performance status, solo il 9 % dei pazienti di entrambi i gruppi presentava un performance status pari a 3, mentre la maggior parte di essi presentava un performance status pari a 1 (53 % nel gruppo erlotinib e 54% nel gruppo placebo). Il trattamento è stato proseguito fino a progressione della malattia o fino all insorgenza di una tossicità non accettabile. Come end-point primario di efficacia è stata considerata la sopravvivenza complessiva. Come end-point secondari sono stati considerati la sopravvivenza libera da progressione, la frequenza complessiva di risposta (completa e parziale), la durata della risposta, gli effetti tossici e la qualità della vita. Le risposte sono state misurate con l utilizzo dei criteri RECIST (Responce Evaluation Criteria in Solid Tumours) mentre gli effetti tossici sono stati valutati secondo i Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute. L analisi di efficacia è stata effettuata sulla popolazione intention-to-treat. La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 6.7 mesi nel gruppo erlotinib e 4.7 mesi nel gruppo placebo (HR=0.70; 95 % IC , p<0.001). La sopravvivenza libera da progressione mediana era pari a 2.2 mesi nel gruppo erlotinib e 1.8 mesi nel gruppo placebo (HR=0.61; 95 % IC , p<0.001). Nei pazienti con almeno una lesione target (427 nel gruppo erlotinib e 211 nel gruppo placebo), le lesioni sono state valutate secondo i criteri RECIST. Nel gruppo erlotinib, le frequenze di risposta completa e parziale sono state, rispettivamente, pari a 0.7% e 8.2%, con una durata mediana di risposta pari a 7.9 mesi; la frequenza di risposta parziale è risultata, invece, inferiore all 1% nel gruppo placebo (p<0.001). Una ulteriore analisi per sottogruppi ha valutato, utilizzando dei campioni bioptici di tumore polmonare a non piccole cellule, se la risposta ad erlotinib ed il suo impatto sulla sopravvivenza fossero associati all espressione del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) e all amplificazione e a mutazioni del gene EGFR [6]. L espressione di EGFR è stata valutata, mediante tecniche immunoistochimiche, nei campioni bioptici ottenuti da 325 dei 731 pazienti inclusi nello studio BR 21; 197 campioni sono stati analizzati per le mutazioni a livello del gene EGFR e 221 per il numero di geni EGFR. All analisi univariata, la sopravvivenza è risultata superiore nel gruppo erlotinib rispetto al gruppo placebo nei casi di espressione di EGFR (HR = 0.68; 95 % IC , p = 0.02) o elevata polisomia/amplificazione di EGFR (HR = 0.44; 95 % IC , p =0.008).

3 La probabilità di risposta non era influenzata in maniera significativa dal performance status, da precedenti trattamenti, da precedenti risposte o dall età, ma è risultata, comunque, più elevata per donne (p=0.006), pazienti che non hanno mai fumato (p<0.001), pazienti di origine asiatica (p=0.02), pazienti con adenocarcinoma (p<0.001) e pazienti con sovraespressione di EGFR (p=0.03). All analisi di regressione logistica multivariata, il non aver mai fumato (p<0.001), la presenza di adenocarcinoma (p=0.01) e l iperespressione di EGFR (p=0.03) erano associati ad una risposta con erlotinib. L analisi di sicurezza è stata condotta sui 727 pazienti che hanno ricevuto il trattamento [4]. Gli effetti indesiderati riscontrati con maggior frequenza nel gruppo erlotinib rispetto al placebo sono stati rash (76% vs 17%), diarrea (55% vs 19%), tossicità oculare (28% vs 9%) e infezioni (34% vs 21%). Il 19% dei pazienti nel gruppo erlotinib ha richiesto una riduzione della dose per effetti correlati al farmaco (12% a causa di rash e 5% a causa di diarrea), rispetto al 2 % nel gruppo placebo; 26 pazienti (5 %) hanno sospeso il farmaco a causa della tossicità. Nel corso dello studio sono state registrate 2 morti per polmonite interstiziale (un paziente nel gruppo erlotinib e uno nel gruppo placebo). La popolazione arruolata è stata oggetto di uno studio sulla qualità della vita, pubblicato in agosto I risultati mostrano che erlotinib ha presentato un miglioramento significativo di sintomi quali tosse, dispnea, dolore, delle capacità fisiche e della qualità della vita complessiva [7]. Uno studio di fase II, in aperto, a singolo braccio (studio A ) è stato condotto per valutare l efficacia e la sicurezza di erlotinib nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio III o IV EGFR positivo dopo fallimento di una precedente chemioterapia a base di platino [1,8]. In questo studio, 57 pazienti hanno ricevuto per via orale erlotinib 150 mg/die fino a progressione della malattia o fino all insorgenza di una tossicità non accettabile. I pazienti inclusi nello studio presentavano un performance status da 0 a 2 secondo la scala ECOG. Il 77% presentava un performance status pari a 1 e il 74% erano ex fumatori. Come end-point primario di efficacia è stata considerata la frequenza di risposta. La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 8.4 mesi (95 % IC, ). La frequenza di risposta è stata simile nei vari pazienti indipendentemente dal numero e dal tipo di chemioterapie effettuate in precedenza (durata mediana della risposta 19.7 settimane). Efficacia e tollerabilità in prima linea Uno studio randomizzato controllato di fase III in doppio cieco (studio TRIBUTE) ha valutato l efficacia di erlotinib in pazienti con NSCLC allo stadio IIIB o IV non precedentemente trattati [9]. In questo studio pazienti sono stati randomizzati a ricevere per via orale erlotinib 150 mg/die + carboplatino + paclitaxel (n=526) oppure placebo + carboplatino + paclitaxel (n=533). Come end-point primario di efficacia è stata considerata la sopravvivenza complessiva, mentre come end-point secondari sono stati considerati il tempo alla progressione, la risposta oggettiva e la durata della risposta. Nell analisi di efficacia non sono state riscontrate differenze nella sopravvivenza complessiva e nel tempo alla progressione tra i due gruppi di trattamento. Gli effetti indesiderati sono risultati simili, ad eccezione di rash cutanei e diarrea, manifestatisi con una frequenza superiore nel gruppo erlotinib. Un ulteriore RCT, condotto su pazienti randomizzati a ricevere erlotinib + cisplatino + gemcitabina oppure placebo + cisplatino + gemcitabina, ha considerato come end-point principali di efficacia la durata della sopravvivenza e come end-point secondari il tempo alla progressione, la percentuale di risposta, la durata della risposta (usando i criteri RECIST). In questo studio, il trattamento con erlotinib in associazione a cisplatino e gemcitabina non ha mostrato un beneficio nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio avanzato [10-11]. Uno studio di fase II ha valutato l efficacia di erlotinib in pazienti con NSCLC allo stadio IIIB o IV non precedentemente trattati [12]. In questo studio 53 pazienti hanno ricevuto erlotinib 150 mg/die fino a progressione di malattia o a comparsa di tossicità non accettabile. Come end-point primario di efficacia è stata considerata la percentuale di pazienti senza progressione di malattia dopo 6 settimane di trattamento. In questo studio, la frequenza complessiva di non progressione a 6 settimane è stata del 52,8%. Erlotinib è risultato ben tollerato: gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea e rash cutanei di grado da lieve a moderato. Sintesi: Il carcinoma polmonare rappresenta una delle neoplasie più comuni e la forma non a piccole cellule è quella più comune, verificandosi nel 75% dei casi. Nel 60-65% dei casi la malattia viene diagnosticata ad uno stadio localmente avanzato (stadio III) o metastatico (stadio IV) e non operabile. I pazienti vengono abitualmente trattati in prima linea con regimi a base di derivati del platino, con una sopravvivenza mediana del 33% a 12 mesi [1] e del 11% a 24 mesi. La terapia di seconda linea è generalmente costituita da chemioterapici in monoterapia e il docetaxel è il farmaco maggiormente utilizzato. Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico / recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo I (EGFR, noto anche come HER1), indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime

4 chemioterapico. Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori EGFR-negativi. L efficacia e la tollerabilità di erlotinib sono state analizzate dall EMEA in un RCT di fase III, in doppio cieco e in uno studio di fase II, in aperto, a singolo braccio, condotti su pazienti con NSCLC di stadio III o IV. Nel primo studio, 731 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto di 2:1, a ricevere per via orale erlotinib 150 mg/die oppure placebo. In questo studio la sopravvivenza complessiva mediana (end-point primario di efficacia) è stata di 6.7 mesi nel gruppo erlotinib e 4.7 mesi nel gruppo placebo (HR=0.70; 95 % IC , p<0.001). La sopravvivenza è risultata superiore nei pazienti con espressione di EGFR o elevata polisomia/amplificazione di EGFR. Gli effetti indesiderati riscontrati con maggior frequenza nel gruppo erlotinib rispetto al placebo sono stati rash, diarrea, tossicità oculare e infezioni. Il 19% dei pazienti nel gruppo erlotinib ha richiesto una riduzione della dose per effetti correlati al farmaco rispetto al 2 % nel gruppo placebo; 26 pazienti (5%) hanno sospeso il farmaco a causa della tossicità. La popolazione arruolata è stata oggetto di uno studio sulla qualità della vita, pubblicato in agosto I risultati mostrano che erlotinib ha presentato un miglioramento significativo di sintomi quali tosse, dispnea, dolore, delle capacità fisiche e della qualità della vita complessiva. Nel secondo studio sono state valutate l efficacia e la sicurezza di erlotinib su 57 pazienti con NSCLC EGFR positivo dopo fallimento di una precedente chemioterapia a base di platino. La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 8.4 mesi (95% IC, ). Sono stati, infine, pubblicati studi che valutano l impiego di erlotinib in prima linea, indicazione non registrata a livello ministeriale. In particolare, due RCT controllati con placebo, condotti su pazienti non precedentemente trattati, non hanno dimostrato un beneficio di erlotinib in associazione a terapia standard nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Bibliografia: 1. Erlotinib (Tarceva ).Scientific Discussion. (accesso del 06/10/2006) 2. ASCO Guidelines (2003); J Clin Oncol 2004; 22: Tarceva. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 4. G.U. n. 173 del 27/07/ Sheperd FA, et al. N Eng J Med. 2005;353: Tsao MS; et al. N Eng J Med. 2005;353: Bezjal A, et al. J Clin Oncol. 2006; 24: Perez-Soler R, et al. J Clin Oncol. 2004; 22: Herbst RS, J Clin Oncol 2005; 23: Gatzmeler U, et al. J Clin Oncol 2004; 14S: 7010 (abstract). 11. Cohen M, et al. The oncologist. 2005; 10: Giaccone G, et al. Clin Cancer Res. 2006; 12: Costi: Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Costo all ospedale per 21 giorni di terapia^ Costo all ospedale per 52 settimane di terapia^* Erlotinib 150 mg/die 1373, (sconto 50% sulle prime 2 confezioni)* ^Prezzo fornito dalla ditta (Marzo 2007) *L Azienda farmaceutica Roche comunica che per ogni nuovo paziente che entrerà in terapia con Tarceva e verrà inserito nel sito verrà applicata sulle prime due confezioni (2 mesi di terapia) una scontistica obbligatoria del 50%, negoziata con AIFA. Lo sconto verrà erogato solo dopo opportuna verifica dell inserimento in terapia di un nuovo paziente cui deve corrispondere un nuovo codice di arruolamento sul sito di cui sopra. La modalità di erogazione dello sconto verrà successivamente comunicata da parte dell AIFA. Altri farmaci per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia: Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Costo all ospedale per ciclo di terapia^ Costo all ospedale per 52 settimane di terapia (17 cicli)^ Docetaxel 75 mg/m 2 ogni 21 giorni 954, Pemetrexed 500 mg/m 2 ogni 21 giorni ^Prezzo fornito dalla ditta (Marzo 2007) News:

5 Secondo quanto riportato nella Final Appraisal Determination del NICE del 09 Marzo 2007 [1], erlotinib non è raccomandato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Il NICE ritiene necessari ulteriori dati relativi all utilizzo in particolari gruppi di malati oncologici, nei quali erlotinib potrebbe apportare grandi benefici. Il costo mensile del trattamento è stato stimato dal NICE pari a circa sterline. Nel Febbraio 2008 il NICE, sulla base di nuove eventuali evidenze scientifiche, potrà rivedere la propria decisione. 1- Ultima revisione del testo: marzo 2007