Gefitinib ( )

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1 Gefitinib ( ) Specialità: Iressa(Astrazeneca Spa) Forma farmaceutica: 30 CPR 250 mg - Prezzo: euro ATC: L01XE02 Categoria terapeutica: Inibitori della proteina chinasi Fascia di rimborsabilità: H Indicazioni ministeriali: IRESSA è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l EGFR-TK. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: limitatamente ai pazienti selezionati secondo i criteri previsti dal Registro AIFA. Copia della refertazione che attesta la positività del test mutazione dell EGFR-TK dovrà essere conservata in cartella clinica. Commenti: Il farmaco gefitinib è risultato efficace solamente nei pazienti con mutazione attivante l EGFR-TK, infatti negli studi clinici in pazienti non selezionati il farmaco non ha dimostrato alcun vantaggio rispetto ai comparator. La Commissione sottolinea che per l esecuzione di tale test è necessaria un indagine invasiva e di non facile esecuzione come la biopsia transbronchiale. Le strutture ospedaliere che intendono utilizzare il farmaco dovranno verificare la possibilità di poter eseguire l indagine bioptica e l analisi mutazionale. A tale proposito viene segnalato che dovrebbe essere in fase di attivazione un network a livello di anatomie patologiche per l esecuzione di tale test. Copia della refertazione che attesta la positività del test mutazione dell EGFR-TK dovrà essere conservata in cartella clinica. File: RIUNIONE CTR DEL 23 SETTEMBRE 2010 GEFITINIB.pdf Caratteristiche del prodotto Il fattore di crescita epidermoidale (EGF) ed il suo recettore (EGFR [HER1; Erb B1]) sono stati identificati come fattori chiave nel processo di crescita cellulare e di proliferazione per cellule normali e cancerose. [1] La mutazione attivante l EGFR all interno di una cellula cancerosa è un fattore importante nel promuovere la crescita tumorale, bloccando l apoptosi, aumentando la produzione di fattori angiogenetici e facilitando i processi di metastasi. Gefitinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente la tirosin chinasi del fattore di crescita epidermoidale ed è un trattamento efficace nei pazienti con tumori che esprimono mutazioni attivanti il dominio della tirosin chinasi dell EGFR indipendentemente dalla linea di terapia. Nei pazienti con tumori negativi per la mutazione dell EGFR non è stata osservata nessuna attività clinicamente rilevante. La posologia raccomandata è di una compressa da 250 mg una volta al giorno. L'FDA (agenzia regolatoria degli USA) aveva approvato Gefitinib nel maggio 2003 con procedura accelerata per il trattamento di pazienti con NSCLC che erano risultati refrattari ai trattamenti convenzionali a base di platino e docetaxel [2]. Successivamente, a giugno 2005 l'fda ha pubblicato un alert, che restringe l'utilizzo del farmaco ai soli pazienti già in trattamento o ai pazienti che avevano tratto beneficio dal farmaco in un precedente trattamento o infine ai pazienti già inclusi in trial clinici. Questa restrizione è conseguente alla pubblicazione di due studi in seconda linea che avevano fallito nel dimostrare l'efficacia del farmaco. Inquadramento della patologia Il tumore al polmone è la forma di cancro con la maggior incidenza nel mondo. I tassi di mortalità sono i più alti negli uomini e nelle donne sono secondi solo al cancro alla mammella [3]. Il carcinoma polmonare

2 non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'80% dei carcinomi polmonari. Le istologie più comuni sono rappresentate da quella epidermioide o a cellule squamose (30-35%), adenocarcinoma (40-45%) e carcinoma a grandi cellule (<10%). Nella pratica clinica, una elevata percentuale di pazienti con NSCLC riceve la diagnosi ad uno stadio avanzato della malattia (circa il 30% in fase localmente avanzata e il 40% in fase metastatica) con il rimanente 25-30% in stadio precoce. Nonostante i recenti progressi nel trattamento, la prognosi rimane sfavorevole. A 5 anni la percentuale di sopravvivenza dei pazienti con NSCLC è ancora del 15%. Le stime per l Italia indicano nuovi casi incidenti ogni anno fra i maschi e fra le femmine; per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 si sono verificati decessi fra i maschi e fra le femmine. Il rischio di avere una diagnosi di tumore polmonare nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 67,7 fra i maschi (1 caso ogni 15 uomini) e del 14,1 fra le femmine (1 caso ogni 71 donne), mentre il rischio di morire è di 56,4 fra i maschi e 10,4 fra le femmine [4]. Esiste una certa variabilità geografica nell incidenza del tumore del polmone nel nostro paese con un rapporto fra le aree con i tassi più alti e quelle con i più bassi di circa 2. In generale i tassi più elevati sono rilevati nelle aree settentrionali e i più bassi nel Meridione. Nel corso del tempo il tumore del polmone ha mostrato una tendenza alla riduzione sia dell incidenza sia della mortalità nel sesso maschile, mentre è presente una crescita costante nelle donne. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network) del 2010 [5] relativamente al trattamento sistemico del NSCLC avanzato o metastatico, per quanto riguarda il trattamento di prima linea suggeriscono che le chemioterapie a base di platino prolungano la sopravvivenza, migliorano i sintomi e la qualità della vita rispetto alle cure palliative (best supportive care). L'istologia del tumore e il performance status sono fattori determinanti per la scelta della terapia farmacologica più adatta ed efficace. I regimi a base di platino (carboplatino o cisplatino) sono risultati efficaci in combinazione con uno dei seguenti chemioterapici: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina, irinotecan, etoposide, vinblastina e pemetrexed. Terapie di prima scelta vengono considerate anche l'associazione bevacizumab + chemioterapia a base di platino, per quei pazienti con NSCLC ad istologia non squamocellulare e performance status 0-1. L'associazione cetuximab, vinorelbina e cisplatino per i pazienti con NSCLC di stadio IIIB/IV e performance status 0-2 è raccomandata con livello B2 (al momento in Europa cetuximab non è però registrato nel tumore al polmone). Nei pazienti con mutazione di EGFR o di KRAS viene raccomandato l'utilizzo di erlotinib indipendentemente dall'istologia del tumore e dal performance status. Per quanto riguarda il trattamento in seconda linea, le linee guida riportano il ricorso ad un agente singolo a scelta tra: docetaxel, pemetrexed o erlotinib (PS compreso tra 0 e 2). Secondo le linee guida, pemetrexed in seconda linea ha dimostrato di essere superiore a docetaxel con un migliore profilo di sicurezza nei pazienti con adenocarcinoma o carcinoma a grandi cellule. In caso di progressione viene raccomandata una terza linea di trattamento con erlotinib solo nei pazienti con performance status 0-2. Le linee guida non fanno riferimento a gefitinib; attualmente non è commercializzato negli USA. Le linee guida AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) [6] raccomandano gli stessi schemi terapeutici di prima linea delle linee guida NCCN. Gefitinib viene raccomandato in terapia di prima linea nei pazienti con mutazione di EGFR, esone (livello di evidenza Ia, grado di raccomandazione B). Relativamente al trattamento di seconda linea, le linee guida raccomandano, oltre alle terapie standard con docetaxel o pemetrexed, il ricorso agli inibitori delle tirosin-chinasi (erlotinib e gefitinib) nei pazienti selezionati secondo la mutazione del EGFR come alternative alla chemioterapia tradizionale (livello di evidenza IIb, grado di raccomandazione B). Le linee guida nazionali AIOT (Associazione Italiana di Oncologia Toracica) [7] raccomandano gefitinib come trattamento di prima linea in caso di NSCLC positivo a mutazione dell'egfr con livello di evidenza IB e grado A di raccomandazione. Le linee guida americane dell'asco (American Society of Clinical Oncology) [8] raccomandano gefitinib in prima linea nei pazienti positivi per mutazione dell'egfr, se invece non si conosce la presenza della mutazione di EGFR viene raccomandata la chemioterapia tradizionale e non raccomandano il ricorso agli TKIs (erlotinib o gefitinib). Relativamente alla terapia di seconda linea gefitinib è considerato un'alternativa di trattamento nei pazienti che hanno fallito almeno un regime terapeutico a base di platino. Trattamenti alternativi Per quanto riguarda il trattamento di prima linea del NSCLC avanzato o metastatico le alternative terapeutiche sono: -associazione di cisplatino o carboplatino con: gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, docetaxel, etoposide, irinotecan e vinblastina (pazienti con performance status 0-1 o 2); - bevacizumab e chemioterapia a base di platino (pazienti con performance status 0-1 e istologia nonsquamosa); - associazione cisplatino/pemetrexed (pazienti con performance status 0-1 e istologia non-squamosa);

3 - cure palliative ("best supportive care" per pazienti con performance status 3-4). Per quanto riguarda il trattamento di prima seconda a del NSCLC avanzato o metastatico le alternative terapeutiche sono: - docetaxel, pemetrexed o erlotinib (pazienti con performance status 0-2); - cure palliative ("best supportive care" per pazienti con performance status 3-4). Erlotinib è l'unico farmaco che ha lo stesso meccanismo d'azione di gefitinib ed è raccomandato soprattutto nei pazienti con mutazione di EGFR come terapia di mantenimento o dopo fallimento di almeno una chemioterapia a base di platino. Dati di efficacia L'efficacia di gefitinib nel trattamento del cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) è stata valutata principalmente in 3 studi registrativi di fase III (studio IPASS [9] su pazienti naive e studi INTEREST [10] e ISEL [11] su pazienti refrattari o recidivati dopo precedente trattamento), ma sono presenti anche vari studi di supporto. Lo studio IPASS [9] è stato condotto in Asia dove la percentuale di pazienti con EGFR M+ è superiore; lo studio ha arruolato 1217 pazienti con NSCLC dell'istologia adenocarcinoma che non avevano ricevuto precedente chemioterapia e che non avevano mai fumato o che erano ex-fumatori leggeri (almeno 15 anni dall'abbandono del fumo e un'esposizione al fumo di meno di 10 pacchetti all'anno). Lo studio randomizzato, in aperto e controllato, ha confrontato gefitinib, somministrato per via orale alla dose di 250 mg, con il regime di carboplatino (AUC 5 o 6) e paclitaxel (200 mg/m 2 ) somministrati ogni 3 settimane. Il trattamento continuava fino a progressione o tossicità inaccettabile, abbandono da parte del paziente o raggiungimento di 6 cicli di terapia. I pazienti trattati con gefitinib in caso di progressione potevano passare al trattamento con carboplatino/paclitaxel. La randomizzazione è stata bilanciata secondo il performance status, lo stato di non fumatore o ex fumatore e secondo il sesso. L'obiettivo primario dello studio è stato dimostrare la non inferiorità di gefitinib rispetto al regime a base di platino in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS). Obiettivi secondari erano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta relativo (ORR) e la qualità della vita (QoL). Dopo un follow up mediano di 5,6 mesi, la PFS mediana è stata di 5,7 mesi nel gruppo gefitinib e di 5,8 mesi nel gruppo carboplatino/paclitaxel. Le stime ottenute con la Keplan-Meier mostrano un tasso di PFS a 4 mesi a favore di carboplatino/paclitaxel (61% gefitinib vs 74% carboplatino/paclitaxel), mentre la PFS diventa favorevole a gefitinib dopo i primi 6 mesi di trattamento e a 12 mesi si attesta al 25% per gefitinib vs 6.7% per carboplatino/paclitaxel, dimostrando prima la non-inferiorità e poi la superiorità di gefitinib rispetto al comparator. L'analisi per sottogruppi (maschi o femmine, non fumatori o ex fumatori, età) non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra i sottogruppi. In un'analisi predefinita, condotta su 261 pazienti (21%) che erano positivi alla mutazione di EGFR, la PFS si è dimostrata significativamente più lunga nel gruppo gefitinib rispetto al gruppo di confronto (9,5 mesi vs 6,3 mesi rispettivamente). Al contrario, nei 176 pazienti che non avevano la mutazione, la PFS è stata significativamente più corta con gefitinib rispetto al confronto. Tuttavia non era stata prevista la stratificazione del campione in base alla positività per la mutazione di EGFR, quindi va sottolineato che i gruppi potrebbero non essere stati ben bilanciati. La sopravvivenza globale è stata calcolata dopo 450 decessi (37% della popolazione in studio) e non è stata dimostrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento e neanche nel sottogruppo di pazienti che avevano la mutazione del EGFR, ciò può essere motivato anche dal disegno dello studio che permetteva il cross-over dei pazienti rendendo confondenti i risultati dell'analisi su l'os. Lo studio INTEREST [10] è uno studio internazionale, condotto in Europa, Asia e America con l'obiettivo principale di dimostrare la non inferiorità di gefitinib rispetto a docetaxel in termini di sopravvivenza globale, in pazienti con NSCLC di fase III, IV che avevano già ricevuto almeno un trattamento a base di platino. Lo studio ha arruolato e randomizzato 1466 pazienti a ricevere gefitinib orale 250 mg/die o docetaxel endovena 75 mg/m 2 ogni 3 settimane ed il protocollo prevedeva due analisi coprimarie: dimostrare la non inferiorità di gefitinib vs docetaxel nella popolazione PP e, qualora questa fosse stata dimostrata, effettuare un test di superiorità sulla popolazione ITT; inoltre lo studio ha testato la superiorità di gefitinib nel sottogruppo di pazienti con EGFR M+. Nella popolazione PP la sopravvivenza mediana globale è stata di 7,6 mesi per gefitinib vs 8,0 mesi per docetaxel. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza è risultato di poco inferiore rispetto a quello stabilito per definire la non inferiorità (fissato a 1,154) che è stata quindi dimostrata. Non è stata invece dimostrata la superiorità nella popolazione ITT e nemmeno nel sottogruppo di pazienti con mutazione di EGFR. Lo studio ISEL [11] ha coinvolto 1692 pazienti con NSCLC di fase III e IV che si erano dimostrati refrattari o intolleranti a 1 o 2 precedenti linee di chemioterapia e li ha randomizzati a ricevere gefitinib o placebo oltre alla miglior terapia di supporto (BSC). L'obiettivo primario dello studio era quello di dimostrare la superiorità di gefitinib rispetto al placebo nella sopravvivenza globale. L'obiettivo non è stato raggiunto ed il farmaco non si è dimostrato superiore al placebo nel prolungare la sopravvivenza nella popolazione globale. L'analisi per sottogruppi ha dimostrato un'eterogeneità di risultati a seconda del sottogruppo considerato: gefitinib si è dimostrato infatti superiore a placebo nel prolungare la sopravvivenza nel sottogruppo di "non fumatori" (p=0.012) ed in quello dei pazienti asiatici, (p=0,01)

4 mentre ha raggiunto un'efficacia simile al placebo negli ex fumatori e nei pazienti di razza non asiatica. L'analisi nei pazienti che presentavano mutazioni del gene EGFR, è stata eseguita su un campione di 26 pazienti (1,5% del totale) e non ha permesso quindi di giungere ad alcuna conclusione. Lo studio di supporto V [12], presente anche nella Scientific Discussion dell'ema, ha valutato la non inferiorità in termini di sopravvivenza globale su 245 pazienti con NSCLC già trattati in precedenza, randomizzati a ricevere gefitinib 250 mg/die o docetaxel 60mg/m 2 ogni 3 settimane. Lo studio, condotto in Giappone, non ha raggiunto l'obiettivo primario, in quanto il limite stabilito per definire la non inferiorità (HR<1.25) è stato superato. Il tasso di sopravvivenza ad un anno è stato del 47,8% per gefitinib vs il 53,7% per docetaxel. Sono stati pubblicati recentemente due studi, RCT di superiorità, condotti in Giappone, su pazienti con NSCLC avanzato o metastatico che presentavano mutazione del gene EGFR [13,14]. Gli studi, di disegno simile, hanno arruolato complessivamente 407 pazienti naive. In entrambi è stata valutata la superiorità di gefitinib vs la doppietta di carboplatino/paclitaxel in termini di PFS. Entrambi hanno riportato una sopravvivenza libera da progressione significativamente superiore per gefitinib. Non è stata rilevata, invece, alcuna differenza tra i due trattamenti nella sopravvivenza globale, anche se uno dei due studi presenta risultati ancora preliminari in termini di OS, in quanto il follow up è ancora in corso. PAZIENTI NAIVE Referenza Mok T.S., NEJM 2009 (IPASS) [9] Mitsudomi T., Lancet Oncol 2010 [13] Maemondo M., NEJM 2010 [14] Pazienti e trattamento Disegno/fase pz >18anni con NSCLC IIIB o IV, adenocarcinoma, chemio-naive, non o ex fumatori leggeri. - G os 250mg/die [N=609] - C+P ev Q3W [N=608] Mediana trattamento: 6,4 mesi per G e 3,4 mesi per C+P 177 pz di età compresa tra 18 e 75 anni,con NSCLC IIIB o IV, EGFR M+, chemionaive, PS G os 250mg/die [N=88] - C+P ev Q3W [N=89] Mediana trattamento: 165 gg per G e 4 cicli per C+P (64 gg) 230 pz di età compresa tra 18 e 75 anni, con NSCLC IIIB o IV, EGFR M+, chemionaive. - G os 250mg/die [N=115] - C+P ev Q3W [N=115] Mediana trattamento: 308 gg per G e 4 cicli per C+P RCT, multicentrico, in aperto, analisi ITT, di non inferiorità e se dimostrata di superiorità / III RCT, multicentrico, in aperto, analisi ITT, di superiorità / III RCT, multicentrico, in aperto, analisi ITT, di superiorità / III Misure di esito 1 : PFS 2 : OS, ORR, QoL 1 : PFS 2 : OS, ORR 1 : PFS 2 : OS, ORR Risultati principali 1 PFS mediana: 5,7 mesi G, 5,8 mesi C+P; a 12 mesi PFS 24,9% G, 6,7% C+P; HR:0.74 (IC95%, 0,65-0,85, p<0.001) 2 OS: HR non significativa Sottopopolazione EGFR+: PFS: 9,5 mesi vs 6,3 mesi; HR 0,48 [IC 95%: ] 1 PFS mediana 9,2 mesi G vs 6,3 mesi C+D (p<0.0001). HR 0,489; IC 95%, 0,336-0,710, (p<0.0001) 1 : PFS mediana 10,8 mesi G vs 5,4 mesi C+P; HR 0,30 (IC 95%, 0,22-0,41, p<0,0001)

5 PAZIENTI PRECEDENTEMENTE TRATTATI Referenza Kim E.S, Lancet 2008; Douillard J.Y., J Clin Oncol 2010 (INTEREST) [10] Thatchet N., Lancet 2005 (ISEL) [11] Maruyama R., J Clin Oncol 2008 (V-15-32) [12] Pazienti e trattamento Disegno/Fase pz >18anni con NSCLC IIIB o IV, in progressione o recidiva dopo precedente trattamento a base di platino. - G os 250mg/die [N=733] - D ev Q3W ev [N=733] Mediana trattamento: 4,4 mesi per G e 3,0 mesi per D 1692 pz >18anni con NSCLC avanzato o metastatico, in progressione o recidiva dopo 1^ o 2^ linea. - G os 250mg/die + BSC [N=1129] - P + BSC [N=563] Mediana trattamento:2.9 mesi per G e 2.7 mesi per P 490 pz >20 anni con NSCLC IIIB o IV, in progressione o recidiva dopo precedente trattamento a base di platino. - G os 250mg/die [N=245] - D ev Q3W [N=244] Mediana trattamento: 58 gg per G e 3 cicli per D RCT, multicentrico, in aperto, analisi PP e ITT, di non inferiorità e di superiorità su pz con EGFR M+/ III RCT, multicentrico, doppio cieco, double dummy, popol ITT, di superiorità / III RCT, multicentrico, in aperto, analisi ITT, di non inferiorità / III Misure di esito 1 : OS 2 : PFS, ORR, QoL 1 : OS 2 : TTF, ORR, QoL 1 : OS 2 : PFS, ORR, TTF, QoL Risultati principali 1 : OS mediana 7,6 mesi G vs 8,0 mesi D; HR 1,020 (IC96%, 0,905-1,150, P=NS) In EGFR M+: 8,4 mesi Gvs 7,5 mesi D 1 Non dimostrata la superiorità. OS mediana: 5,6 mesi G vs 5,1 mesi placebo. HR non significativa sia nella popol totale che nei pz con adenocarcinoma 1 Non dimostrata la non inferiorità. OS mediana: 11,5 mesi G vs 14,0 mesi D. HR non significativa Q3W: ogni 3 sett; PFS: sopravvivenza libera da progressione; OS: sopravvivenza globale; ORR: tasso di risposta obiettivo; QoL: qualità della vita; G: gefitinib; C+P: carboplatino + paclitaxel; D: docetaxel: P: placebo; TTF: tempo al fallimento della terapia. Dati di sicurezza Dall'analisi complessiva dei dati raccolti dai 3 studi registrativi (ISEL, IPASS e INTEREST) su un totale di 2462 pazienti che hanno ricevuto gefitinib, gli eventi avversi che sono stati riportati con una frequenza maggiore (in più del 20% dei pazienti) sono stati diarrea e reazioni della pelle (inclusi rash, acne, pelle secca e prurito) [3]. Gli eventi avversi si sono manifestati prevalentemente nel primo mese di terapia e

6 sono stati generalmente reversibili. Approssimativamente l'8% dei pazienti hanno riportato eventi avversi seri (di grado 3 o 4) e circa il 3% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi. Casi di malattia polmonare interstiziale sono stati registrati nell'1,3% dei pazienti. Non sono stati riportati casi di rilavanti anomalie dell'ecg o di tossicità di tipo ematologico. L'aumento delle transaminasi epatiche e della creatinina è stato osservato in una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con gefitinib rispetto a quelli trattati con docetaxel o placebo. Sono presenti numerose interazioni farmaco-farmaco che possono interferire con il profilo di sicurezza di gefitinib. Il gefitinib viene, infatti, metabolizzato preferenzialmente dal citocromo P450, soprattutto dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6. Le sostanze che inibiscono l'isoenzima CYP3A4, come ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina e gli inibitori delle proteasi, possono causare una diminuzione della clearance di gefitinib ed aumentarne quindi le concentrazioni plasmatiche e di conseguenza l'incidenza e la gravità degli eventi avversi che sono correlati alla dose del farmaco. Al contrario, sostanze che agiscono da induttori dell'attività di CYP3a4 possono aumentare il metabolismo di gefitinib e ridurre quindi le sue concentrazioni plasmatiche e di conseguenza la sua attività. Farmaci concomitanti che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) devono essere evitati. In tabella sono riportati gli eventi avversi che sono stati registrati negli studi IPASS e INTEREST (i due studi principali condotti verso confronto attivo). Eventi avversi STUDIO IPASS [9] Gefitinib [N=607] Carboplatino / Paclitaxel [N=589] STUDIO INTEREST [10] Gefitinib [N=729] Rash o acne 66,2% 22,4% 49,4% 10,2% Diarrea 46,6% 21,7% 35% 24,8% Nausea 16,6% 44,3% 20,3% 24,8% Anoressia 21,9% 42,6% 21,8% 21,1% Stomatiti 17,0% 8,7% 9,2% 13,0% Astenia 16,8% 44,0% 25,0% 46,7% Nausea 16,6% 44,3% 20,3% 26,2% Vomito 12,9% 33,3% 15,0% 17,2% Costipazione 12,0% 29,4% 10,8% 16,9% Alopecia 11,0% 58,4% 3,2% 35,5% Effetti neurotossici 10,9% 69,9% 3,2% 35,5% Mialgia 7,7% 31,6% 3,3% 15,8% Neutropenia 3,7% 67,1% 5,0% 73,7% Anemia 2,2% 10,6% 4,7% 11,7% Docetaxel [N=715] Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano [15] e nell'osservatorio sperimentazioni dell'aifa [16] sono presenti numerosi studi in corso con gefitinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Tra quelli più rilevanti, si segnalano 3 studi: uno studio su pazienti non fumatori con adenocarcinoma, che avevano già ricevuto almeno un trattamento a base di platino e che intende confrontare il trattamento con gefitinib rispetto alla monoterapia con pemetrexed. Gli altri due studi coinvolgono pazienti con NSCLC, non fumatori, naive al trattamento con chemioterapici. Uno studio intende confrontare gefitinib con la doppietta classica di platino e gemcitabina, mentre l'altro studio confronta gefitinib con la doppietta pemetrexed più cisplatino seguita dal trattamento con gefitinib. Tutti e 3 gli studi sono condotti su pazienti asiatici. Registro / Nazione Clinicaltrials.gov Pazienti e trattamento 129 pz non fumatori con adenocarcinoma, precedentemente Disegno / fase RCT, multicentrico, in Misure di Note esito I : PFS Attivo, non in reclutamento

7 trattati con almeno un regime a base di platino. - gefitinib - pemetrexed Trattamento fino a progressione o tossicità inaccettabile 315 pz non fumatori con adenocarcinoma, chemio-naive Clinicaltrials.gov - gefitinib - cisplatino + gemcitabina Trattamento fino a progressione o tossicità inaccettabile 226 pz con NSCLC, non fumatori, Chemio naive - pemetrexed + cisplatino, poi Clinicaltrials.gov gefitinib - gefitinib Trattamento fino a progressione o tossicità inaccettabile aperto / III RCT, multicentrico, in aperto / III RCT, multicentrico, in aperto / III II : OS, ORR I : OS II : ORR, PFS, QOL I : PFS II : OS, ORR Completato In reclutamento Altri report HTA Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un report in cui non raccomanda l'utilizzo di gefitinib poiché la ditta non ha giustificato i costi del trattamento in relazione con i benefici in termini di salute ed inoltre non è stata presentata un'analisi economica sufficientemente robusta [17]. La ditta ha presentato un'analisi costo-utilità sviluppata tramite un modello di Markov che aveva come confronto principale gefitinib vs gemcitabina/carboplatino nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC metastatico e mutazione di EGFR. L'analisi prendeva in considerazione anche altri comparator quali: gemcitabina/cisplatino, paclitaxel/carboplatino, vinorelbina/cisplatino e pemetrexed/cisplatino. I dati di efficacia per gefitinib e per paclitaxel/carboplatino sono stati presi dallo studio clinico IPASS, nell'analisi per il sottogruppo di pazienti con EGFR M+, mentre per le altre doppiette sono stati utilizzati i confronti indiretti, non essendoci trials di confronto diretto. I dati di utilità sono stati estrapolati principalmente dalla letteratura. Nel basecase per il confronto principale è stato calcolato un ICER per gefitinib di per QALY. Per gli altri quattro comparator gli ICER si attestavano in un range tra i /QALY. L'analisi di sensibilità ha evidenziato come i risultati siano particolarmente sensibili alle stime di sopravvivenza. Altre perplessità che l'ente ha sottolineato sono relative a: numero massimo di cicli considerati per la chemioterapia, incertezza sulle stime di prevalenza della mutazione EGFR nella popolazione scozzese. Il NICE nel 2009 ha pubblicato un appraisal in cui non raccomanda l'utilizzo di gefitinib in seconda linea nel trattamento del NSCLC avanzato o metastatico, in quanto la ditta non aveva sottoposto all'ente regolatorio nessuna documentazione a riguardo [18]. Recentemente il NICE ha pubblicato un report per gefitinib nel trattamento di prima linea del NSCLC localmente avanzato o metastatico, raccomandando il farmaco solo nel caso vengano rispettate queste due condizioni: - pazienti con test positivo per la mutazione del gene EGFR; - la ditta deve fornire il farmaco ad un prezzo fisso concordato e secondo il seguente schema: pagamento dopo i primi 3 mesi di trattamento e nessun addebito per il sistema sanitario se il trattamento è inferiore ai 3 mesi e costo massimo del trattamento di per paziente, indipendentemente dalla durata del trattamento. Il NICE ha preso questa decisione a seguito di un'analisi costo utilità presentata dalla ditta, con un modello molto simile a quello riportato nel report dello Scottish. Si tratta,infatti, di un'analisi sviluppata tramite un modello di Markov che confronta gefitinib con gemcitabina/carboplatino nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC e mutazione di EGFR. Come nell'analisi riportata nello Scottish vengono considerati anche altri comparators quali: pemetrexed/cisplatino, paclitaxel/carboplatino e i dati di efficacia per gefitinib e per paclitaxel/carboplatino sono stati presi dallo studio clinico IPASS, (analisi per il sottogruppo di pazienti con EGFR M+), mentre per le altre doppiette sono stati utilizzati i confronti

8 indiretti, utilizzando dei modelli per estrapolare i dati di sopravvivenza e PFS oltre la durata degli studi clinici. Nel basecase è risultato un ICER per gefitinib di per QALY guadagnato se confrontato a 6 cicli di gemcitabina/carboplatino e di per QALY se confrontato a 4 cicli di gemcitabina/carboplatino. Per gli altri confronti gefitinib è risultato dominante nei confronti di pemetrexed/cisplatino e con un ICER variabile da a per QALY nel confronto con paclitaxel/carboplatino. Per quanto riguarda la trasferibilità di quest'analisi nella nostra realtà c'è da sottolineare che in Italia il prezzo di gefitinib è inferiore rispetto all' Inghilterra (in Italia il prezzo ex-factory a confezione è di 2.190,37, mentre in Inghilterra è di 2.167,71 che corrispondono a circa 2.610,00). Tuttavia le condizioni di rimborso stabilite dal NICE risultano particolarmente favorevoli, in quanto il sistema sanitario spende al massimo circa ,00 per paziente trattato, rispetto ai ,30 che è il costo medio di un paziente responder in Italia. Inoltre, il costo delle terapie alternative è diverso, in Veneto infatti il paclitaxel ha un prezzo molto inferiore (variabile dai 15 ai 24 euro a seconda del dosaggio a seguito della gara regionale) e anche il prezzo della gemcitabina è circa 4 volte inferiore in Italia rispetto all'inghilterra. Queste differenze non permettono di trasferire l'analisi nella nostra realtà. Il report dell'agenzia francese HAS [19] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio nazionale. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l agenzia non ha attribuito alcun miglioramento ( livello V di Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR) rispetto al trattamento standard per la patologia. Analisi economiche La ditta nella richiesta di inserimento del farmaco ha riportato uno studio farmacoeconomico e alcuni poster che però non sono stati ritenuti rilevanti da UVEF e per questo motivo non vengono qui descritti. L'unico studio pubblicato infatti ha valutato, mediante un modello di Markov, il costo associato al trattamento con gefitinib in III linea in Francia dove il farmaco era dispensato in regime di uso compassionevole. Due studi, uno svolto in Germania e l'altro nel Regno Unito, presentati come poster valutavano il rapporto costo/efficacia di gefitinib rispetto alla best supportive care, utilizzati in terza linea di trattamento. Popolazione target I pazienti che la ditta stima di trattare in Veneto con il farmaco sono 86 in 12 mesi e questo numero deriva dal seguente calcolo: - incidenza in Italia della patologia: pazienti (in stadio IIIB o IV) - peso della Regione Veneto: 10% (2026 pazienti) - eleggibilità al test EGFR (pazienti con esame istologico): 71,7% (1453 pazienti) - disponibilità di tessuto sufficiente per eseguire il test delle EGFR: 70% (1017 pazienti) - possibilità di testare il tessuto (per limitata disponibilità di laboratori idonei ad eseguire il test): 75% (763 pazienti) - possibilità che il test sia positivo per mutazioni di EGFR: 15% (114 pazienti) - quota di mercato stimata per gefitinib: 75% (86 pazienti). Basandoci su dati di letteratura abbiamo ricalcolato la popolazione target: in Veneto la popolazione incidente per NSCLC è di 2315 pazienti [20] e circa i 2/3 sono in stadio IIIB/IV e quindi eleggibili a chemioterapia [21], pari a circa 1543 pazienti. Riutilizzando le stesse percentuali il numero di eleggibili al trattamento sembrerebbe essere circa di 65 pazienti. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Tabella costi dei singoli principi attivi Principio attivo Confezione Prezzo ex factory al netto degli sconti obbligatori Gefitinib 30 cps 2.190,37 -- Pemetrexed fl 100 mg fl 500 mg 222, ,92 Prezzo al 50% o prezzo da gara regionale -- Note Payment by result negoziato dall'azienda con AIFA: rimborso del 100% dei non responders a 3 mesi di trattamento Cisplatino fl 10 mg --- 1,69 Prezzo da gara regionale

9 Gemcitabina Docetaxel Bevacizumab fl 50 mg 5,36 fl 200 mg 10, fl 1000 mg 51,12 fl 20 mg 134,51 fl 80 mg 502,28 fl 100 mg 305,76 fl 400 mg 1.224,55 Prezzo al 50% iva esclusa Cost sharing negoziato dall'azienda con AIFA: sconto del 50% del prezzo per le prime 6 settimane. Pay back: superati gli mg a paziente il costo è a carico della ditta. Paclitaxel fl 30 mg fl 100 mg fl 150 mg fl 300 mg 5,60 15,40 24,01 44,62 Prezzi da gara regionale Carboplatino Erlotinib fl 50 mg fl 150 mg 30 cpr 100 mg 30 cpr 150 mg 1.573, ,49 2,50 6,88 Prezzi da gara regionale Cost sharing negoziato dall'azienda con AIFA: sconto sul prezzo ex facory del 50% per il SSN, per i primi 2 mesi/ 2 cicli chemioterapici. Costo del trattamento e delle alternative per la I^ linea: Principio attivo e dosaggio Gefitinib 250 mg / die Pemetrexed* 500 mg/m 2 ogni 21 gg + cisplatino* 75 mg/m 2 ogni 21 gg Gemcitabina* 1250 mg/m 2 gg 1 e 8 + cisplatino* 75 mg/m 2 ogni 21 gg Numero mediano di cicli (da Costo ciclo studi (21 gg) clinici o all'ospedale $ pratica clinica) Costo terapia all'ospedale per durata mediana terapia # 268 giorni cicli cicli Spreco di farmaco per ciclo $ Note Solo per pz con EGFR mutato. Il costo della terapia non tiene conto del payment by result. Solo per istotipi non squamosi. La terapia con pemetrexed non dovrebbe superare i 4 cicli (secondo restrizione PTORV).

10 Docetaxel* 75 mg/m 2 ogni 21 gg + 5 cicli cisplatino* mg/m 2 ogni 21 gg Paclitaxel* 200 mg/m 2 ogni 21 gg + carboplatino* AUC=6 (per soggetto con normale funzionalità renale 400mg/m 2 ) ogni 21 gg 5 cicli Bevacizumab^ 7,5-15 mg/kg + gemcitabina* 1250 mg/m 2 gg 1 e 8 + cisplatino* 75 mg/m 2 ogni 21 gg 5 cicli Bevacizumab^ 7,5-15 mg/kg + Paclitaxel* 200 mg/m 2 ogni 21 gg + carboplatino* 5 cicli AUC=6 (per soggetto con normale funzionalità renale 400mg/m 2 ) ogni 21 gg Solo per istotipi non squamosi. Il costo del trattamento tiene conto del cost-sharing per i primi 2 cicli, ma non della fornitura gratuita in quanto non si raggiungono gli mg per paziente. Il PTORV ha autorizzato l'utilizzo nel K polmone limitatamente al regime di associazione con carboplatino paclitaxel. Solo per istotipi non squamosi. Il costo del trattamento tiene conto del cost-sharing per i primi 2 cicli ma non della fornitura gratuita in quanto non si raggiungono gli mg per paziente. Il PTORV ha autorizzato l'utilizzo nel K polmone limitatamente al regime di associazione con carboplatino paclitaxel. Costo del trattamento e delle alternative per la II^ linea: Principio attivo e dosaggio Gefitinib 250 mg / die Costo ciclo (21 gg) all'ospedale $ Costo terapia all'ospedale per 4 cicli di trattamento (12 settimane) # Note Solo per pz con EGFR mutato. Il costo della terapia non tiene conto del payment by result. Erlotinib 150 mg / Cost-sharing del 50% per le

11 die Pemetrexed* 500 mg/m 2 ogni 21 gg Docetaxel* 75 mg/m 2 ogni 21 gg prime 8 settimane Solo per istotipi non squamosi * il costo del trattamento è stato calcolato considerando una superficie corporea media di 1,8 m 2 ^ il costo del trattamento è stato calcolato considerando un peso medio di 70 kg $ il costo per ciclo e lo spreco per ciclo non tengono conto del cost-sharing # il costo per terapia (somma del numero mediano di cicli) tiene conto, se presente, del cost-sharing Il costo del trattamento con gefitinib in prima linea risulta di molto superiore rispetto a tutte le alternative considerate ed il maggior costo è in parte dovuto alla maggior durata del trattamento. Da sottolineare che gefitinib è l'unico farmaco orale finora autorizzato in prima linea (in seconda linea anche erlotinib è orale) e questo consente dei risparmi in termini di costi di somministrazione in quanto non prevede l'accesso ospedaliero. Per tutte le alternative bisogna infatti considerare i costi per l'infusione, che nella regione Veneto sono di 350 per infusione (DGR 734 del 20/03/2007). Proiezione di spesa annuale nella Regione Veneto: Analisi della ditta La ditta ha stimato una proiezione di spesa annuale per il trattamento con gefitinib in prima linea nella Regione Veneto [22]. Il costo per il trattamento di un paziente con gefitinib e con le alternative è riportato in tabella: Trattamento Gefitinib Costo N Costo Costo Totale Costo di terapie mediano trattamento eventi costo somministrazione di di cicli farmacologico avversi trattamen supporto giorni Cisplatino/gemcitabina Cisplatino/vinorelbina Carboplatino/paclitaxel Cisplatino/pemetrexed Cisplatino/gemcitabina/bevacizumab Carboplatino/paclitaxel/bevacizumab L'utilizzo di gefitinib è inoltre condizionato all'identificazione della mutazione positiva del gene dell'egfr. Il costo per pazienti testato è stimato intorno ai IVA. Considerata una positività al test pari al 9.5% della popolazione testata è necessario testare circa pazienti per identificarne uno con mutazione di EGRF. Ciò determina un costo di per paziente trattato. Il totale del costo del trattamento per paziente con gefitinib in prima linea è quindi di e risulta superiore rispetto a tutte le alternative considerate nell'analisi, pur consentendo di risparmiare nei costi di somministrazione (è l'unico farmaco orale) e nei costi delle terapie di supporto e nella gestione degli eventi avversi (il farmaco ha un profilo di sicurezza più favorevole rispetto alle alternative). La ditta sviluppa anche un'analisi costo-efficacia, a partire dal costo complessivo di trattamento e dalla risposta clinica osservata nei trial. In assenza di dati di comparazione diretta, la ditta dichiara di essere ricorsa ad una comparazione indiretta, estrapolando dati di risposta dai trial clinici che hanno valutato l'efficacia dei diversi trattamenti nei pazienti con NSCLC avanzato. Il costo per un paziente responder con gefitinib è di circa , valore allineato a quello della doppietta carboplatino/paclitaxel ma inferiore rispetto alle alternative. Ciò dipende dalla percentuale di pazienti respoder che è del 71.2% per gefitinib e variabile dal 24% al 35% per le alternative. La ditta calcola anche un costo/responder rapportato all'unità di efficacia (mese PFS) dal quale si evidenzia un valore di costo/efficacia ancora più favorevole per gefitinib (la PFS mediana da studio clinico è di 9,5 mesi per gefitinib e variabile da 4 a 6,7 mesi per le alternative). La ditta ha calcolato anche il rapporto costo/efficacia incrementale utilizzando però come dato di efficacia la percentuale di risposta complessiva, ovvero il costo aggiuntivo necessario per ottenere

12 una risposta tumorale positiva addizionale scegliendo di trattare con gefitinib anziché con le alternative. Gli ICER per tutti i confronti considerati rimangono al di sotto dei Commenti UVEF UVEF esprime dei dubbi relativamente ad alcuni dati riportati dalla ditta, in particolare: - numero mediano di cicli da studio clinico: gli studi da cui sono stati estrapolati i dati sono eterogenei relativamente alla popolazione in studio. - costi del trattamento farmacologico: in Veneto le gare regionali hanno consentito un abbattimento dei costi di alcuni farmaci (paclitaxel, cisplatino, vinorelbina e carboplatino). - i costi di somministrazione e delle terapie di supporto sono da includersi nella tariffa ambulatoriale, che nella regione Veneto è di 350 per infusione (DGR 734 del 20/03/2007). Inoltre i costi per la terapia di supporto considerati dalla ditta non sono chiaramente esplicitati nel testo con riferimenti precisi, e nel caso del pemetrexed questi sembrano decisamente alti ( 8.265). - i costi degli aventi avversi: le tariffe DRG utilizzate dalla ditta per la valorizzazione degli eventi avversi sono discordi da quelle vigenti in Veneto. In Veneto infatti i DRG considerati (ad eccezione dell'insufficienza renale) risultano tutti di molto inferiori rispetto a quelli presenti nel documento della ditta che sembrano quindi sovrastimati. Anche in questo caso i dati relativi all'incidenza di tali eventi sono stati estrapolati da studi non omogenei per popolazione. - nell'analisi costo/efficacia la ditta considera le PFS degli studi registrativi per tutte le alternative prese in esame che hanno considerato però popolazioni eterogenee. Solo per gefitinib è stato considerato il sottogruppo di pazienti con EGFR M+, mentre per il comparator dello studio (carboplatino/paclitaxel) pur avendo tale dato (PFS mediana nel sottogruppo EGFR M+ di 6.3 mesi) è stato utilizzata la PFS dello studio registrativo che è più sfavorevole (PFS di 4 mesi). Per gli altri confronti non erano disponibili i dati sulla popolazione EGFR M+, che sembra rispondere meglio al trattamento; il dato si sarebbe dovuto correggere tenendo in considerazione la maggior responsività di tale popolazione (come è stato fatto nell'analisi dello Scottish e del NICE). - il calcolo del costo/efficacia incrementale per ottenere una risposta tumorale positiva è viziato dai dati di efficacia ottenuti da popolazioni diverse. Inoltre che la scelta del parametro di efficacia, percentuale di risposta complessiva (ORR), non sembra idonea per un'analisi costo/efficacia. Da sottolineare comunque che le stime fornite dalla ditta, anche se sembrano sovrastimare i benefici e i risparmi ottenibili con gefitinib, sembrano conservative sul numero dei pazienti candidabili (86 quelli stimati dalla ditta rispetto ai circa 65 secondo le stime UVEF) e inoltre non tengono conto del meccanismo di payment by result accordato con AIFA per i pazienti non-responder, risultando anche in questo caso conservative. Volendo stimare il possibile incremento di spesa, qualora gefitinib si sostituisca completamente alle alternative, la spesa incrementerebbe in un range di valori compreso tra circa e Il range è stato ottenuto facendo variare: 1) La popolazione eleggibile (min=65, Max=86) 2) Il trattamento di confronto, utilizzando alternativamente l'associazione bevacizumab (15 mg/kg) / carboplatino / paclitaxel (essendo il trattamento più costoso tra i comparator autorizzati in PTORV) e l'associazione carboplatino/paclitaxel (trattamento meno costoso). Si è assunto, che per il trattamento con gefitinib vi siano 1.680, a paziente di costi aggiuntivi al solo trattamento farmacologico poiché servono tra i 10 e gli 11 test per trovare un EGFR M+, per un valore di 1680 aggiuntivi a carico del trattamento con gefitinib e viceversa per il trattamento coi comparator si è tenuto conto dei costi di infusione per 5 cicli di terapia, per un costo aggiuntivo a paziente di Per il calcolo della spesa non sono stati considerati i costi degli eventi avversi per quanto detto in precedenza (difficoltà della valorizzazione degli eventi, disomogeneità della popolazione ecc..). Bibliografia 1) Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2) (accesso del 30/08/2010) 3) Assesment report for Iressa: EMEA/CHMP/563746/2008; (accesso del 30/08/2010) 4) (accesso del 30/08/2010) 5) (accesso del 30/08/2010) 6) (accesso del 30/08/2010) 7) (accesso del 30/08/2010) 8) (accesso del 30/08/2010) 9) Mok T.S. et al, NEJM 2009; 361(10): ) Kim E.S. et al, Lancet 2008; 372: ) Thatcher N. et al, Lancet 2005; 366:

13 12) Maruyama R. et al, J Clin Oncol 2008; 26: ) Mitsudomi T. et al, Lancet Oncol 2010; 11: ) Maemondo M. et al, NEJM 2010; 362: ) (accesso del 30/08/2010) 16) (accesso del 30/08/2010) 17) (accesso del 30/08/2010) 18) (accesso del 30/08/2010) 19) (accesso del 30/08/2010) 20) Stima del numero dei casi incidenti e prevalenti del tumore non a piccole cellule, per isotipo, nelle Regioni Italiane; Giornale italiano di HTA, 2008; 1(1): ) Esteban E. et al, Cancer Treatment Review 2009;35: ) Documentazione Ditta (Data on file) SINTESI Sintesi Gefitinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente la tirosin chinasi del fattore di crescita epidermoidale ed è un trattamento efficace nei pazienti con tumori che esprimono mutazioni attivanti il dominio della tirosin chinasi dell EGFR indipendentemente dalla linea di terapia. Il tumore al polmone è la forma più comune di cancro con la maggior incidenza nel mondo. Le stime per l Italia indicano nuovi casi incidenti ogni anno fra i maschi e fra le femmine. Le linee guida che raccomandano gefitinib in I e II linea di trattamento, seppur con diverso livello di evidenza sono: AIOM lo raccomanda nei pazienti con mutazione EGFR in I linea (livello Ia, grado di raccomandazione B), in II linea erlotinib e gefitinib in alternativa alla chemioterapia tradizionale (livello IIb, grado di raccomandazione B); AIOT in I linea nei pazienti con mutazione EGFR (livello di evidenza IB, grado di raccomandazione A), ASCO nei pazienti con mutazione EGFR lo raccomanda in I linea e in II come alternativa nei pazienti che hanno fallito un regime terapeutico a base di platino. Le principali alternative terapeutiche in I linea sono rappresentate, nei pazienti con buon performance status, da diversi regimi di associazioni con derivati del platino (principalmente doppiette), bevacizumab associato a chemioterapia a base di platino (istologia non squamosa), pemetrexed sempre associato a chemioterapia a base di platino (istologia non squamosa). Nella II linea di trattamento l'alternativa è rappresentata da erlotinib (anch'esso indicato nei pazienti con EGFR+); altre alternative sono rappresentate da pemetrexed o docetaxel, in pazienti con buon performance status, altrimenti è indicata la "best supportive care". L'efficacia di gefitinib nel trattamento del cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) è stato valutato principalmente in 3 studi registrativi di fase III (studio IPASS su pazienti naive e studi INTEREST e ISEL su pazienti refrattari o recidivati dopo precedente trattamento), ma sono presenti anche vari studi di supporto. Lo studio IPASS aveva l obiettivo di dimostrare la non inferiorità di gefitinib rispetto al regime a base di platino in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS). Dopo un follow up mediano di 5,6 mesi, la PFS mediana è stata di 5,7 mesi nel gruppo gefitinib e di 5,8 mesi nel gruppo carboplatino/paclitaxel. In un'analisi predefinita, condotta su 261 pazienti che erano positivi alla mutazione di EGFR, la PFS si è dimostrata significativamente più lunga nel gruppo gefitinib rispetto al gruppo di confronto (9.5 mesi vs 6.3). Lo studio INTEREST ha dimostrato la non inferiorità di gefitinib rispetto a docetaxel in termini di sopravvivenza globale, in pazienti con NSCLC di fase III, IV che avevano già ricevuto almeno un trattamento a base di platino mentre non è stata dimostrata la superiorità nella popolazione ITT, nemmeno nel sottogruppo di pazienti con mutazione di EGFR. Lo studio ISEL ha fallito l'obiettivo di dimostrare la superiorità verso placebo nel prolungare la sopravvivenza nella popolazione globale. Sono stati pubblicati recentemente due studi, condotti su pazienti con NSCLC avanzato o metastatico che presentavano mutazione del gene EGFR su pazienti naive che hanno dimostrato la superiorità di gefitinib vs la doppietta di carboplatino/paclitaxel in termini di PFS. Dall'analisi complessiva dei dati raccolti dai 3 studi registrativi (ISEL, IPASS e INTEREST) su un totale di 2462 pazienti che hanno ricevuto gefitinib, gli eventi avversi che sono stati riportati con una frequenza maggiore sono stati diarrea e reazioni della pelle (inclusi rash, acne, pelle secca e prurito). Gli eventi avversi si sono manifestati prevalentemente nel primo mese di terapia ed erano generalmente reversibili. Approssimativamente l'8% dei pazienti ha riportato eventi avversi seri (di grado 3 o 4) e circa il 3% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi. Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un report in cui non raccomanda l'utilizzo di gefitinib poiché la ditta non ha giustificato i costi del trattamento in relazione con i benefici in termini di salute ed inoltre non è stata presentata un'analisi economica sufficientemente robusta. Recentemente il NICE ha pubblicato un report per gefitinib nel trattamento di prima linea del NSCLC localmente avanzato o metastatico, raccomandando il farmaco solo nel caso vengano rispettate queste due condizioni:

14 - pazienti con test positivo per la mutazione del gene EGFR; - la ditta deve fornire il farmaco ad un prezzo fisso concordato: nessun addebito per il sistema sanitario se il trattamento è inferiore ai 3 mesi e costo massimo del trattamento di per paziente, indipendentemente dalla durata del trattamento. Il costo del trattamento in Italia con gefitinib in prima linea si attesta sui e risulta di molto superiore rispetto a tutte le alternative considerate (variabili dai 450 della doppietta carboplatino/paclitaxel ai circa della tripletta bevacizumab/gemcitabina/cisplatino). Il maggior costo è imputabile in parte alla maggior durata del trattamento. Da sottolineare che gefitinib è l'unico farmaco orale finora autorizzato in prima linea (in seconda linea anche erlotinib è orale) e questo consente dei risparmi in termini di costi di somministrazione in quanto non prevede l'accesso ospedaliero. La ditta ha stimato una proiezione di spesa annuale per il trattamento con gefitinib in prima linea nella Regione Veneto. I pazienti che la ditta stima di trattare in Veneto con il farmaco sono 86 in 12 mesi con un totale del costo del trattamento per paziente con gefitinib in prima linea di , superiore rispetto a tutte le alternative considerate nell'analisi. La ditta ha sviluppato anche un'analisi costoefficacia, a partire dal costo complessivo di trattamento e dalla risposta clinica osservata nei trial. Gli ICER calcolati verso le diverse alternative, rimangono tutti sotto la soglia di UVEF esprime dei dubbi relativamente ad alcuni dati riportati dalla ditta, in particolare: - numero mediano di cicli da studio clinico: gli studi da cui sono stati estrapolati i dati sono eterogenei relativamente alla popolazione in studio. - costi del trattamento farmacologico: in Veneto le gare regionali hanno consentito un abbattimento dei costi di alcuni farmaci (paclitaxel, cisplatino, vinorelbina e carboplatino). - i costi di somministrazione sono da includersi nella tariffa ambulatoriale, che nella regione Veneto è di 350 per infusione (DGR 734 del 20/03/2007). - i costi degli aventi avversi: le tariffe DRG utilizzate dalla ditta per la valorizzazione degli eventi avversi sono discordi da quelle vigenti in Veneto. - La scelta dell'end-point (ORR) non sembra idonea per un'analisi costo/efficacia. Uvef ha stimato una popolazione target di 65 pazienti. Quindi considerando un range compreso tra 65 e 86 pazienti annui, il possibile incremento di spesa in Veneto, qualora gefitinib si sostituisca completamente alle diverse alternative, dovrebbe essere compreso tra circa e