APREPITANT ( )

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1 APREPITANT ( ) Specialità: Emend (Merck Sharp & Dohme) Forma farmaceutica: 1 cps da 125mg + 2 cps da 80mg - Prezzo: 88,77 Prezzo d banca dati Farmadati Novembre 2006 ATC: A04AD12 Categoria terapeutica: Antiemetici ed antinausea Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: contenuto Classe PTN: H osp 2 per l indicazione chemioterapia altamente emetogena C uso ospedaliero per l indicazione chemioterapia moderatamente emetogena Indicazioni Ministeriali:. Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia altamente emetogena in ambito oncologico a base di cisplatino. Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito oncologico. EMEND viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione Decisioni della CTR: inserito in PTORV con nota (data valutazione ) Nota : limitatamente al trattamento di pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante a base di cisplatino. Commenti: I dati di letteratura suggeriscono che l aggiunta di aprepitant alla terapia con desametasone e ondansetron si è dimostrata efficace soprattutto nel controllo dell emesi ritardata nella chemioterapia altamente emetizzante. Inoltre, mentre nella chemioterapia altamente emetogena, il farmaco è stato classificato come H/OSP2, nella chemioterapia moderatamente emetogena il farmaco è stato classificato dall AIFA in fascia C/uso ospedaliero. ANALISI DELLA LETTERATURA La nausea e il vomito indotti dai chemioterapici (CINV) costituiscono un problema rilevante non ancora completamente risolto dalle opzioni terapeutiche ad oggi disponibili. Uno scarso controllo della CINV può comportare importanti effetti per il paziente (disidratazione, malnutrizione etc.) oltre alla necessità di posticipare la prosecuzione della terapia antiblastica o addirittura il rifiuto da parte del paziente di proseguire il trattamento. La nausea e il vomito associati al trattamento chemioterapico viene definita acuta quando l insorgenza è nelle prime 24 ore dopo la somministrazione di antiblastici, ritardata se insorge dopo le prime 24 ore e anticipatoria generalmente causata da precedenti esperienze negative del paziente che già prima della somministrazione di antiblastici denuncia tale effetto. E stato dimostrato che un cattivo controllo nella fase acuta è un fattore di rischio importante per lo sviluppo di CINV ritardata. La frequenza e la severità della CINV sono influenzati da numerosi fattori, comprendenti la tipologia, i dosaggi e le modalità di somministrazione degli agenti antineoplastici utilizzati, il numero di cicli chemioterapici, i fattori correlati al paziente (età, sesso, patologie concomitanti). I farmaci ad oggi comunemente utilizzati, antagonisti 5HT3, corticosteroidi, e antagonisti dei recettori dopaminergici permettono un buon controllo, ma ancora non completo del problema, specialmente relativamente alla fase ritardata (1). Aprepitant è un nuovo agente antiemetico, primo di una nuova classe di farmaci, che agisce come antagonista competitivo selettivo del recettore NK-1 per la sostanza P, uno dei mediatori coinvolti nei meccanismi di insorgenza di nausea e vomito indotti dai chemioterapici. L azione sui recettori NK1 determina un blocco del riflesso emetico a livello del centro del vomito nel troncoencefalo (2).

2 Il farmaco, registrato con procedura centralizzata a livello europeo, è indicato per la prevenzione della nausea sia nella fase acuta che ritardata associata alla chemioterapia altamente emetogena e, a seguito di un allargamento di indicazione, anche moderatamente emetogena. Il farmaco va somministrato per tre giorni consecutivi all interno di un regime terapeutico definito in scheda tecnica che comprende un corticosteroide e un antagonista del recettorie 5HT3 (vd tabella dosaggi e costi comparativi) (3). Il farmaco, assunto per via orale, raggiunge il picco di concentrazione ematica dopo 4 ore dall assunzione e viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi epatici, soprattutto dal CYP3A4 di cui risulta substrato ma anche inibitore e induttore. Per queste caratteristiche il farmaco può causare delle variazioni dei livelli ematici di alcuni farmaci somministrati contestualmente che subiscono un analogo metabolismo (2). Efficacia clinica Prevenzione nausea e vomito da chemioterapia altamente emetizzante (cisplatino a dosaggi > 50mg/m2) I dati principali che hanno portato alla registrazione del farmaco a livello europeo provengono da due studi di superiorità multicentrici, randomizzati, in doppio cieco dal disegno sovrapponibile (1, 4, 5). I due studi hanno confrontato un regime di associazione contenente aprepitant + ondansetron + desametasone vs un regime standard contenente ondansetron + desametasone + placebo (vd tabella) in pazienti con diagnosi di tumore solido che dovevano iniziare un trattamento antitumorale contenente cisplatino a dosaggi ³ di 70 mg/m2. Il giorno 1 i pazienti ricevevano aprepitant oppure placebo 1 ora prima della somministrazione di cisplatino e desametasone + ondansetron 30 minuti prima della somministrazione di cisplatino. Schema di trattamento Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Aprepitant 125 mg + Aprepitant 80 mg + Aprepitant 80 mg + GRUPPO desametasone 12 mg per os + desametasone 8 mgdesametasone 8 mg 1* mg per os ondansetron 32 mg ev per os per os Placebo + desametasone 20Placebo + Placebo + GRUPPO mg per os + ondansetron 32desametasone 8desametasone 8 2 mg/bid per os mg ev mg/bid per os mg/bid per os *Nel braccio aprepitant la dose di desametasone è stata ridotta poiché una interazione farmacocinetica con aprepitant ne aumenta i livelli plasmatici. End-point primario di efficacia era definito come la percentuale di pazienti con risposta completa, definita come assenza di episodi di emesi e nessun utilizzo di terapia antiemetica di supporto, durante il primo ciclo di cisplatino. Altri end-point valutati sono stati la percentuale di pazienti senza episodi di emesi, la percentuale di pazienti che non ha utilizzato terapie antiemetiche di supporto, la valutazione della qualità della vita secondo la scala FLIE[1], la percentuale di pazienti senza episodi di nausea significativa (VAS[2] < 25 mm) e senza nessun episodio di nausea (punteggio VAS < 5 mm). Sono stati valutati anche la percentuale di pazienti con protezione completa (nessun episodio di emesi, nessun utilizzo di farmaci di supporto e punteggio VAS per la nausea < 25 mm) o controllo totale (nessun episodio emetico, nessun uso di farmaci di supporto, punteggio VAS per la nausea < 5 mm). L efficacia è stata valutata anche considerando i cicli successivi di trattamento antineoplastico (3). L analisi di efficacia è stata effettuata sulla popolazione Modified Intention to Treat che comprendeva tutti i pazienti sottoposti al regime chemioterapico che avevano assunto almeno una dose di farmaco in studio e avevano ricevuto almeno una valutazione. Infine sono stati valutati la sicurezza e la tollerabilità di questi regimi di trattamento. Il primo studio (4) ha randomizzato 530 pazienti a ricevere il regime a base di aprepitant oppure il regime standard Il trattamento con aprepitant è risultato statisticamente superiore relativamente all end-point primario rispetto al regime standard (72.7% vs 52.3% di risposta completa; p<0.001); la valutazione separata della fase in acuto (prime 24 ore) e fase ritardata (dopo le 24 ore) ha confermato la differenza a favore di aprepitant (rispettivamente 89.2% vs 78.1%; p<0.001 e 74.5% vs 55.8%; p<0.001). Aprepitant si è dimostrato superiore anche relativamente agli end-point di efficacia secondari; la differenza in termini di episodi di nausea non raggiunge la significatività statistica. Il tempo stimato per i primo episodio di emesi dopo la somministrazione di cisplatino è stato superiore con il regime con aprepitant rispetto alla terapia di confronto. L efficacia di aprepitant si è mantenuta statisticamente superiore al trattamento standard anche nei 5 cicli successivi di trattamento (3). Il secondo studio (5) ha arruolato un totale di 569 pazienti e ha confermato i dati di efficacia di aprepitant dello studio precedente. La percentuale di risposte complete al primo ciclo chemioterapico sono state del 62.7% nel gruppo aprepitant e 43.3% nel gruppo in terapia standard (p<0.001). Nelle prime 24 ore (fase acuta) le risposte sono state rispettivamente dell 82.8% e del 68.4%, mentre nella fase ritardata del

3 67.7% vs il 46.8% (per entrambi p<0.001). Anche relativamente gli end-point secondari e al mantenimento dell efficacia nei cicli successivi aprepitant ha determinato una percentuale maggiore di risposta; le differenze sono statisticamente significative tranne in termini di episodi di nausea. Questo studio riporta delle percentuali di risposta ai due trattamenti inferiori rispetto allo studio precedente nonostante il disegno sovrapponibile; tale differenza è spiegabile dalla percentuale maggiore di pazienti in trattamento con dosi più alte di cisplatino e dalla maggior percentuale di pazienti donne, più resistenti al trattamento antiemetico. In ogni caso lo studio conferma le differenze in termini di efficacia tra la terapia standard e la terapia aggiunta ad aprepitant Prevenzione nausea e vomito da chemioterapia moderatamente emetizzante [1] Il FLIE (Functional Living Index-Emesis) è un questionario validato per valutare l impatto dell emesi (nausea, vomito e l effetto di questi sulla attività quotidiane del paziente quali attività fisiche, sociali, benessere emotivo, capacità di alimentarsi) sulla qualità della vita nei pazienti che ricevono chemioterapia. [2] Scala analogica visiva (VAS): 0= no nausea, 100 = nausea insopportabile L uso di aprepitant è stato approvato anche per la prevenzione in pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante. Tale utilizzo è stato valutato in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e double dummy in 866 pazienti con carcinoma mammario naïve a trattamenti chemioterapici emetogenici e trattate con ciclofosfamide eventualmente associata a doxorubicina oppure epirubicina (6). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere un regime per via orale a base di aprepitant (giorno 1: aprepitant 125 mg + ondansetron 8 mg + desametasone 12 mg prima dell inizio della chemioterapia + 8 mg di ondansetron dopo 8 ore dalla somministrazione della chemioterapia; giorni 2 e 3 aprepitant 80 mg). Oppure un trattamento standard (placebo + ondansetron 8 mg + desametasone 20 mg prima della chemioterapia + 8 mg di ondansetron dopo 8 ore dalla somministrazione della chemioterapia; giorni 2 e 3 ondansetron 8 mg/bid + placebo). La risposta completa al primo ciclo è stata maggiore nel gruppo di pazienti trattati con aprepitant (50.8% vs 42.5%; p=0.015): la differenza è dovuta soprattutto alla minor incidenza di vomito piuttosto che alla minor utilizzo di terapie di supporto. La risposta è stata superiore con aprepitant sia nella fase acuta che ritardata, tuttavia nel secondo caso non ha raggiunto la significatività statistica. Considerando, inoltre, che il trattamento di confronto non prevedeva l impiego di desametasone dopo il primo giorno, i risultati nella fase ritardata sono, secondo il CHMP discutibili. I risultati del questionario FLIE sono a favore di aprepitant (63.5% vs 55.6%; p=0.019) mentre non sono state registrate differenze in termini di episodi di nausea. Il disegno dello studio non permette di trarre conclusioni definitive relativamente al mantenimento dell efficacia nei cicli chemioterapici successivi. Tollerabilità L aggiunta di aprepitant ad un regime terapeutico antiemetico è risultata dagli studi a disposizione ben tollerato. Eventi avversi più frequenti nei pazienti trattati con aprepitant sono stati astenia, fatica, singhiozzo, diarrea, mal di testa e vertigini. Alcuni dati, provenienti da studi di fase II indicano una possibile correlazione tra l uso di aprepitant e una maggior incidenza di infezioni e neutropenia febbrile. Tale effetto, probabilmente imputabile alle alte concentrazioni di glucocorticoidi utilizzate, non sono stati confermati da differenze significative nei due studi pilota di fase III (3.7% nel gruppo aprepitant vs 2.4% nel gruppo controllo). Monitoraggio Secondo la Determinazione AIFA del 13 giugno 2005 ai fini dell impiego del medicinale, per ciascun paziente e per ciascun ciclo di terapia, l U.O. compila la scheda di rilevazione dati pubblicata nella GU del e la invia al Servizio di Farmacia interna che la trasmette trimestralmente all AIFA tramite il sito inoltre, ai fini del monitoraggio della spesa ogni ASL dovrà inviare all AIFA, ufficio XI, trimestralmente il numero di confezioni cedute e il relativo importo, distinti per singoli centri acquirenti compilando il modulo riportato nel sito Sintesi Aprepitant è il capostipite di una nuova classe di farmaci utilizzati nella prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia che agisce come antagonista dei recettori NK1 a livello di tronco encefalico (2). Il farmaco, registrato con procedura centralizzata a livello europeo è indicato per la prevenzione della nausea associata alla chemioterapia altamente e moderatamente emetogena, sia nella fase acuta che ritardata.

4 L efficacia del farmaco nella nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) causata da terapie altamente emetizzanti è stata dimostrata principalmente da due studi clinici di fase III (1, 4, 5). Nel primo studio l aggiunta di aprepitant alla terapia standard a base di desametasone e antagonista 5HT3 ha comportato una percentuale di risposta completa significativamente maggiore rispetto al regime standard ( p<0.001). Tale risposta, definita come assenza di episodi di emesi e nessuna necessità di terapia antiemetica di supporto durante il primo ciclo di cisplatino era l end-point principale dello studio. La valutazione separata della fase in acuto (prime 24 ore) e della fase ritardata (dopo le 24 ore) ha confermato la differenza a favore di aprepitant (per entrambi p<0.001). Il secondo studio, di disegno sovrapponibile al precedente, ha confermato la maggior efficacia del regime terapeutico che prevede l associazione di aprepitant rispetto al trattamento standard. La percentuale di risposte complete al primo ciclo chemioterapico è stata significativamente a favore di aprepitant (p<0.001). Analizzando separatamente fase acuta e fase ritardata la differenza si è mantenuta statisticamente significativa (per entrambi p<0.001). Si segnala che le risposte ai trattamenti sono state percentualmente inferiori rispetto al primo studio. Si ipotizza che ciò sia dovuto all utilizzo di dosi più elevate di cisplatino e alla maggiore presenza di pazienti di sesso femminile, più resistenti al trattamento antiemetico. Relativamente all uso in pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetizzante (6) è disponibile un solo studio che ha evidenziato una risposta superiore con aprepitant rispetto alla terapia standard (p=0.015). Peraltro, bisogna sottolineare che lo studio non prevedeva l utilizzo di desametasone nei giorni successivi al primo e pertanto i risultati nella fase ritardata secondo il CHMP dell EMEA sono discutibili. Le linee guida dell American Society of Clinical Oncology (7) in caso di chemioterapia altamente emetizzante raccomandano l uso di aprepitant in associazione ad un 5HT3 antagonista e un corticosteoide nella prevenzione dell emesi in fase acuta e di aprepitant + corticosteroide per la prevenzione nella fase tardiva. La triplice terapia viene raccomandata anche nel caso di chemioterapia a base di ciclofosfamide + un antraciclina, mentre per altri schemi chemioterapici moderatamente emetizzanti resta la raccomandazione ad utilizzare l associazione 5HT3 antagonista + corticosteroide. Le linee guida dell European Society for Medical Oncology (8) sono in linea con tali indicazioni. Il farmaco sembra ben tollerato anche se il profilo di sicurezza necessita di ulteriori approfondimenti in particolare relativamente alle interazioni farmacologiche imputabili alla sua metabolizzazione a livello epatico. Il costo del trattamento, poiché aggiunto alla terapia standard, comporta un notevole aumento dei costi della terapia antiemetica. Documentazione Bibliografica 1. Aprepitant (EmendÒ). Eurpean Public Assessment Report Scientific Discussion. (accesso il ). 2. Dando TM, et al. Drugs 2004; 64(7): Riassunto delle caratteristiche del prodotto; data revisione Hesketh PJ, et al. J Clin Oncol 2003; Poli-Bigelli S, et al. Cancer 2003; 97: Warr DG, et al. J Clin Oncol 23: Kris MG, et al. American Society of Clinical Guideline for Antiemetics in Oncology: Update Maggio www. Jco.org/cgi/doi/ /jco (accesso il ). 8. ESMO Minimum Clinical Recommendations for prophylaxis of chemotherapy induced nausea and vomiting (NV).Ann Oncol 2005; i77-i79. Costo di un ciclo di trattamento; dosaggi per una chemioterapia altamente emetizzante (cisplatino a dosi > 50 mg/m 2 ): Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Costo per ciclocosto per ciclo di di trattamento trattamento al al SSN* SSN (Prezzo Gare)** Aprepitant 125 mg + desametasone 12 mgaprepitant 80 mg Aprepitant 80 mg per os + + desametasone 8+ desametasone 8 85,64 mg per os ondansetron 32 mg mg per os mg per os 63,02 ev (3 fl 8 mg) Desametasone 20 mg per os + 34,66 ondansetron 32 mgmg/bid per os mg/bid per os mg/bid per os 12,04 ev (3 fl 8 mg)

5 Prezzi al pubblico da banca dati Farmadati aggiornamento novembre 2006, Prezzo massimo di cessione al SSN di Emend, IVA esclusa, ex factory del prezzo al pubblico Prezzo massimo di cessione di Zofran fl 8 mg; IVA esclusa 50% del prezzo al pubblico Prezzo Decadron 0,5 mg, 50% prezzo al pubblico, IVA esclusa **In seguito alle Gare regionali espletate per il Veneto il prezzo di Zofran è ulteriormente ridotto Ultima revisione del testo: Novembre 2006