Trattamento dell'emesi in chemioterapia ''Granisetron''

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1 Università degli Studi di Padova Facoltà di Farmacia Trattamento dell'emesi in chemioterapia ''Granisetron'' di Raniero Impagliatelli Relatore: prof. Francesco Dall'Acqua A. A

2 1. Prospetto delle proprietà farmacologiche 1.1 Proprietà antiemetiche Nel paziente oncologico sottoposto a chemio- e/o radioterapia, nausea e vomito sono effetti indesiderati molto frequenti e da non sottovalutare visto che possono portare alla riduzione del dosaggio, all abbandono da parte del paziente della terapia antiblastica, oppure al vomito anticipatorio con i successivi cicli di chemioterapia. Di conseguenza, il controllo di questi effetti collaterali può essere importante per il successo delle terapie antineoplastiche. Vi sono tre tipi di emesi provocata da terapia citotossica: acuta, ritardata e anticipatoria (tabella I). Emesi acuta Emesi ritardata Emesi anticipatoria Entro 24 dalla somministrazione della terapia Segue la fase acuta e può verificarsi 24 ore dopo la chemioterapia. Può persistere fino ad una settimana dopo il trattamento e generalmente è meno severa dell emesi acuta Può verificarsi prima del trattamento dei cicli di chemioterapia successivi al primo. E in relazione prevalentemente alla prima esperienza di nausea e vomito indotta dalla terapia citotossica Tabella I. Definizioni e caratteristiche dei differenti tipi di risposte emetiche alla terapia citotossica. L emesi anticipatoria ha una componente psicologica e può essere indotta da stimoli come il pensiero di una ulteriore terapia citotossica o dall attesa in ospedale. Comunque, la sua correlazione con episodi emetici precedenti enfatizza il bisogno di eliminazione o riduzione della sindrome acuta [Andrews PRL e Blower PR,1993]. La profilassi parenterale o la somministrazione orale del Granisetron (Figura 1) riduce l incidenza di nausea e vomito indotti da una terapia citotossica (compresa l alta emeticità del cisplatino) o previene completamente questi sintomi ed è un efficace terapia d intervento dove l emesi è già in atto. Il Granisetron è efficace anche nella prevenzione e nel trattamento dell emesi indotta da radiazioni 11

3 in dosi uguali a quelle usate per il controllo da nausea e vomito provocati dalla chemioterapia. Si dissente sul fatto che ci siano o meno differenze clinicamente rilevanti nell attività antiemetica fra i vari antagonisti 5-HT 3. Molta di questa speculazione si è concentrata intorno alla specificità del legame con i recettori 5-HT 3 e alla relativa efficacia negli studi in vitro. Il Granisetron si è rivelato altamente specifico per i recettori 5-HT 3 [Fekes et al.,1987; Ranger GJ e Nelson DR,1989; Freeman AJ et al.,1992], mentre il tropisetron mostra un debole legame con i recettori 5-HT 4 [Freeman AJ et al., 1992; Lee CR et al., 1993]. Le opinioni differiscono per quanto riguarda le caratteristiche generali del legame dell ondansetron che sembra essere altamente selettivo per i recettori 5-HT 3 [Freeman AJ et al., 1992] e mostra un livello significativo di attacco ad altri siti [Andrews PL et al., 1992]. Inoltre dati recenti hanno rivelato che i recettori 5-HT 3 delle cellule enterocromaffini dell ileo isolato nelle cavie, differiscono dai loro equivalenti neuronali nell affinità ai vari recettori 5-HT 3 agonisti ed antagonisti. Il rilascio di serotonina è stato inibito dal Granisetron e dal tropisetron ma non dall ondansetron a concentrazioni nanomolari [Gebauer A et al, 1993]. Comunque queste ed altre differenze trovate in studi in vitro non possono riflettere adeguatamente le condizioni in vivo e la loro rilevanza clinica deve ancora essere verificata. Se queste differenze sono supportate da risultanze cliniche esse possono influenzare la scelta del medico per quanto riguarda l antagonista 5-HT 3. Un altro argomento di attuale interesse è se il Granisetron e altri recettori antagonisti 5-HT 3 possono essere usati efficacemente nei bambini. In questo caso l emesi indotta da trattamento citostatico può avere un effetto significativamente dannoso sulla compliance del paziente. Uno studio preliminare da parte di Marr [Marr HE et al., 1994] coinvolse giovani furetti (da 10 a 13 settimane) che ricevettero una singola dose endovenosa di 0,5mg/kg di Granisetron 15 minuti prima dell esposizione di tutto il 12

4 corpo a irradiazione con raggi x (50Gy per 10,4 minuti; n = 4) o ad un iniezione di ciclofosfamide (80 mg/kg) più doxorubicina (6 mg/kg) [n=4]. Il Granisetron ha diminuito o abolito la quantità di vomito e di conati osservata in paragone a quella di animali adulti trattati in modo significativo con radiazioni (p<0,05). E interessante il fatto che la risposta emetica dei giovani furetti ai farmaci citotossici era ridotta se paragonata con quella degli adulti e un iniezione di cisplatino (12.5 mg/kg) non ha ottenuto una risposta emetica. Comunque sia non ci sono state differenze negli effetti dell irradiazione completa del corpo su i due gruppi il che suggerisce che l irradiazione di tutto il corpo può causare emesi per un meccanismo addizionale. Fig. 1. Struttura molecolare del Granisetron; C 18 H 24 N 4 O 1.2 Fisiopatologia dell emesi e meccanismo d azione I meccanismi per cui la chemioterapia e la radioterapia causano nausea e vomito non sono compresi chiaramente [Plosker e Goa, 1991; Graves T,1992]. La zona che si presume sia la sede dell azione è periferica infatti, nel tratto gastrointestinale le cellule enterocromaffini della mucosa contengono approssimativamente il 90% di tutta la serotonina dell organismo e si pensa che il danno cellulare compiuto dalla terapia antineoplastica causi il rilascio della serotonina da queste cellule. Questo neurotrasmettitore stimola le fibre vagali afferenti dell intestino e probabilmente le rende sensibili ad altri stimoli che in successione attivano 13

5 il centro del vomito. Quest ultimo si trova nella formazione reticolare del bulbo e consiste in realtà di numerosi gruppi di neuroni distribuiti in questa regione, che controllano le differenti componenti dell atto del vomito. L irritazione della mucosa del primo tratto del tubo gastroenterico provoca vomito. Gli impulsi che partono dalla mucosa vanno al centro del vomito lungo i vaghi e i nervi simpatici. Fibre afferenti dai nuclei vestibolari mediano la nausea e il vomito delle cinetosi. Altre fibre afferenti raggiungono questo centro dal diencefalo e dal sistema limbico; infatti si può avere il vomito anche per stimoli emozionali. Così si parla di odori nauseabondi e di visioni rivoltanti. Nel bulbo vi sono chemocettori, che danno luogo al vomito, se stimolati da agenti chimici circolanti. La zona chemocettrice scatenante o CTZ (Chemorecepter Trigger Zone), sede di queste cellule recettrici, è probabilmente vicina o inclusa nell area postrema, banda di tessuto a forma di V sita sulle pareti del quarto ventricolo vicino all obex [Ganong W. F., 1999]. Il Granisetron è un antagonista selettivo dei recettori 5HT 3 e si pensa che eserciti i suoi effetti antiemetici bloccando i recettori 5HT 3 sia in zona periferica che centrale. L azione periferica è stata dimostrata dall inibizione degli effetti provocati dalla serotonina in 3 sistemi di tessuto animali, ovvero l ileo di un maiale, il cuore [Fekes et al.,1987; Ranger GJ e Nelson DR, 1989] ed il nervo vago [Elliot P et al.,1990] di un coniglio. Inoltre dati recenti hanno suggerito che l antagonismo del Granisetron nei confronti dei recettori 5-HT 3 sul nervo vago isolato di un ratto è insormontabile [Newberry NR et al., 1993]. Il Granisetron inoltre, inibisce fortemente il riflesso di Bezold-Jarisch (bradicardia momentanea) indotta dalla serotonina, il che è una valutazione funzionale dell antagonismo del recettore 5-HT 3 periferico. Le caratteristiche generali del legame dimostrano che il Granisetron ha una forte affinità per l individuazione del sito centrale del 5-HT 3 nel cervello [Seynaeve C. et al.,1991]. La densità maggiore di questi siti è nel nucleo 14

6 del tratto solitario, il principale terminale per le fibre afferenti vagali che hanno origine nel tratto gastrointestinale [Leslie RA et al.,1990; Pratt GD et al.,1990]. Un altra importante sede di recettori è nell area postrema del midollo allungato (autonomo ad essa) che è la sede scatenante della CTZ nell emesi [Plosker e Goa, 1991].La selettività del Granisetron per i recettori 5-HT 3 è stata dimostrata nei ratti e sempre quest ultimo manca di qualsiasi interazione con il 5-HT 1 a-d, 5-HT 4, dopamina D 1 o D 2, istamina H1, benzodiazepine, picrotoxina oppure α 1, α 2 o β recettori adrenergici [Fake CS et al., 1987; Ranger GJ e Nelson DR 1989; Freeman AJ et al.,1992]. Studi nel cervello di ratti e porcellini d india hanno dimostrato che l affinità del Granisetron per i recettori 5-HT 3 è da 4000 e volte più grande rispetto ad altri tipi di recettori [Blower PR,1990]. Sebbene la serotonina sembri essere la causa principale dell emesi durante la terapia antineoplastica, diversi altri neurotrasmettitori sono capaci di stimolare la risposta emetica, compresi la dopamina, l acetilcolina e l istamina, sia attraverso il sistema nervoso centrale sia attraverso quello periferico. 1.3 Proprietà farmacocinetiche Somministrazione endovenosa Il profilo farmacocinetico di una singola dose endovenosa di Granisetron è stato stabilito in volontari sani e in pazienti malati di cancro nella ricerca di Plosker e Goa, [Plosker e Goa, 1991]. Nella tabella II è illustrato un sommario dei range dei valori registrati per parametri farmacocinetici dopo la somministrazione di 40µg/kg di Granisetron somministrati nel giro di 30 minuti in volontari sani e malati di cancro. Il profilo farmacocinetico del Granisetron in volontari sani per via endovenosa è stato determinato per 15