ORMONE PARATIROIDEO ( )

Transcript

1 ORMONE PARATIROIDEO ( ) Specialità: Preotact (Nycomed Italia Srl ) Forma Farmaceutica: 2 cartucce da 14 dosi 100mcg/dose Prezzo: Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati Dicembre 2007 ATC: H05AA03 Categoria terapeutica: Ormoni paratiroidei ed analoghi Classe PTN: A 79 pt Indicazioni Ministeriali: Trattamento dell osteoporosi in donne post-menopausa ad alto rischio di fratture. E stata dimostrata una riduzione significativa nella incidenza di fratture vertebrali, ma non di fratture dell anca. Note AIFA 79: La prescrizione a carico del SSN è limitata ai soggetti che incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata-severa o in una frattura di femore in corso di trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 (alendronato, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio) da almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale moderata-severa e a soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri farmaci della nota 79 (alendronato, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio), che si presentano con 3 o più fratture vertebrali severe (diminuzione di una delle altezze dei corpi vertebrali > 50% rispetto alle equivalenti altezze di corpi vertebrali adiacenti integri) o con 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale. La nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, della durata di 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre due volte (per un totale complessivo di 18 mesi), di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano. Decisioni della CTR: Farmaco inserito con nota (riunione del ). Nota limitativa: Inserito in equivalenza a teriparatide con prescrizione limitata ai centri autorizzati alla stesura del Piano Terapeutico secondo le limitazioni della nota AIFA 79 Commenti: La Commissione, in considerazione della struttura chimica simile, delle indicazioni ministeriali comuni e della analoga rimborsabilità dei due principi attivi ha stabilito, pur non essendoci studi di confronto diretto, di inserire il farmaco in equivalenza con teriparatide, con prescrizione limitata ai centri autorizzati alla stesura del Piano Terapeutico secondo le limitazioni della nota AIFA 79. Analisi della letteratura L osteoporosi postmenopausale è una condizione caratterizzata da aumentata fragilità del tessuto osseo e interessa un gran numero di donne di età superiore ai 50 anni [1-3]. Complessivamente, in Europa, Stati Uniti e Giappone circa 75 milioni di persone risultano affette da osteoporosi. L osteoporosi è definita come una riduzione della massa (o densità) ossea o come la presenza di una frattura atraumatica. Nel tessuto osseo questa riduzione di massa si accompagna ad un deterioramento dell architettura del tessuto scheletrico che porta ad un aumento marcato del rischio di frattura. La diagnosi di osteoporosi viene tradizionalmente stabilita in base alla densitometria ossea, che è di solito espressa in termini di deviazione standard (DS) rispetto ai valori medi riscontrati nei giovani adulti (T score). L Organizzazione Mondiale della Sanità ha definito normale per le donne un valore di densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) compreso entro 1 SD in più o in meno rispetto alla media dei giovani adulti.

2 Il gruppo di studio dell Organizzazione Mondiale per la Sanità ha consigliato di definire l osteoporosi come densità ossea pari a 2,5 deviazioni standard (SD) al di sotto della normale massa ossea nelle donne giovani e l osteopenia (ridotta massa ossea) come densità ossea tra 1 e 2,5 SD al di sotto della media normale. Le manifestazioni principali dell osteoporosi sono le fratture, che generalmente riguardano la parte prossimale del femore, i corpi vertebrali e la parte distale dell avambraccio. Le fratture della parte prossimale del femore, rispetto a quelle relative agli altri siti anatomici, sono quelle che influiscono maggiormente sulla morbilità e sulla mortalità; le fratture del collo del femore sono anche associate a importante sintomatologia dolorosa, disabilità e incapacità funzionale. Il rischio di osteoporosi post-menopausale varia in funzione del tasso di perdita ossea e del picco di massa ossea. I principali fattori di rischio per l osteoporosi sono il sesso femminile, l età avanzata, la razza caucasica, il basso peso corporeo e la ovariectomia bilaterale prima della menopausa. Altri fattori storici di rischio quali gravidanze pregresse, periodi di allattamento e l assunzione di caffeina sono risultati scarsamente indicativi della massa ossea. Il fumo è un probabile fattore di rischio per la frattura del collo del femore, ma è un fattore predittivo meno attendibile della massa ossea. Il trattamento dell osteoporosi post menopausa prevede generalmente l impiego di farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo (terapia ormonale sostitutiva, bifosfonati, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni e calcitonina). Un ulteriore farmaco utilizzato è la teriparatide, il frammento attivo (1-34) dell ormone paratiroideo umano endogeno, che è il principale regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni. Teriparatide è indicata per il trattamento dell osteoporosi accertata nelle donne in post-menopausa; con teriparatide è stata dimostrata una riduzione significativa nell incidenza delle fratture vertebrali, ma non delle fratture femorali [4]. Teriparatide è stata valutata ed inserita in PTORV con prescrizione limitata ai centri autorizzati alla stesura del Piano Terapeutico secondo le limitazioni della nota AIFA 79. Linee guida Secondo quanto riportato nelle linee guida dello Scottish Intercollegiate Guidelines Network, nelle linee guida della University of Michigan Health System e nelle linee guida della Scientific Advisory Council Osteoporosis Society of Canada, i bifosfonati (alendronato e risedronato) e raloxifene vengono raccomandati come prima linea farmacologica per la prevenzione e il trattamento dell osteoporosi, i primi sia per le fratture vertebrali che non, il secondo solo per le fratture vertebrali [5-7]. Il Canadian Consensus Conference del 2006 raccomanda di utilizzare alendronato o risedronato per ridurre le fratture vertebrali, non vertebrali e all anca (grado di evidenza 1A) mentre il trattamento con etidronato può essere considerato per ridurre le fratture vertebrali (grado di evidenza 1B) [8]. Il trattamento con raloxifene dovrebbe essere considerato per ridurre le fratture vertebrali (grado di evidenza 1A). La terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere prescritta a donne in postmenopausa sintomatiche come la terapia più efficace per il sollievo dei sintomi e scelta ragionevole per la prevenzione della perdita ossea e fratture (grado di evidenza 1A). I rischi dovrebbero essere ponderati rispetto ai benefici se la terapia estrogenica viene utilizzata esclusivamente per la prevenzione di fratture (grado di evidenza 1D). Il trattamento con teriparatide dovrebbe essere considerato per ridurre le fratture vertebrali e non vertebrali in donne in postmenopausa con osteoporosi grave (grado di evidenza 1A). Le linee guida del NICE [9] per la prevenzione secondaria delle fratture da fragilità osteoporotica nelle donne in postmenopausa raccomandano i bifosfonati (alendronato, etidronato e risedronato) come opzioni di trattamento nelle donne di età 75 (senza la necessità di un una densitometria ossea a doppia energia, DEXA), nelle donne di età compresa tra 65 e 74 anni se la presenza di osteoporosi è confermata dal DEXA, nelle donne di età inferiore ai 65 anni con BMD molto bassa (T -score di circa 3 SD o inferiore confermata dal DEXA) o se presentano osteoporosi confermata ed uno o più fattori di rischio non dipendenti dall età. Raloxifene viene raccomandato come trattamento alternativo nel caso esista controindicazione all impiego di bifosfonati, o in caso di risposta non adeguata, o intolleranza. Teriparatide è raccomandata come opzione terapeutica nelle donne di età 65 anni che hanno una risposta non soddisfacente o intolleranza al trattamento con bifosfonati e che presentano una densità minerale ossea estremamente bassa (T-score di circa 4 SD o inferiore) o bassa (T-score di circa 3 SD o inferiore) con fratture multiple ed uno o più fattori di rischio non dipendenti dall età. Recenti revisioni [10-11] considerano i bifosfonati (alendronato o risedronato) e raloxifene come trattamenti di prima linea per la prevenzione dell osteoporosi e i bifosfonati come terapia di prima linea nel trattamento dell osteoporosi mentre l ormone paratiroideo ricombinante dato il costo, la via di somministrazione sottocutanea, i dati relativi alla sicurezza a lungo termine e la disponibilità di alternative terapeutiche non viene generalmente utilizzato. Viene consigliato l impiego di ormone paratiroideo ricombinante (PTH (1-34) e PTH (1-84)) nelle donne con osteoporosi grave (BMD bassa [T

3 score <-2.5] e almeno una frattura pregressa) che presentano comunque fratture dopo un anno di trattamento con bifosfonati (grado di evidenza 2B) o nelle donne con osteoporosi grave intolleranti ai bifosfonati (grado di evidenza 2B). Gli autori consigliano di interrompere il trattamento dopo 24 mesi al massimo, dato il verificarsi di osteosarcomi in ratti trattati con dosi elevate di PTH (grado di evidenza 2C) sebbene questi eventi non si siano verificati nell uomo. Il farmaco Preotact contiene ormone paratiroideo umano ricombinante che è identico alla intera sequenza di 84 amminoacidi del polipeptide nativo [12-14]. Si ritiene, infatti, che, nonostante la parte attiva dell ormone sia la catena N-terminale (1-34, di cui è costituita la teriparatide, suo comparator diretto) anche la sequenza C-terminale (35-84) possa esercitare un qualche effetto biologico. Le azioni fisiologiche dell ormone paratiroideo includono la stimolazione della formazione di osso per effetto diretto sulle cellule che formano l osso (osteoblasti), l aumento indiretto dell assorbimento intestinale di calcio e l aumento del riassorbimento tubulare del calcio e della escrezione di fosfato da parte del rene. La dose raccomandata di Preotact è 100 microgrammi di ormone paratiroideo somministrati una volta al giorno per iniezione sottocutanea nell addome. Come teriparatide, il farmaco può essere prescritto con piano terapeutico, della durata di sei mesi prolungabile di ulteriori periodi di sei mesi per non più di altre due volte (per un totale complessivo di 18 mesi). Si ricorda che il trattamento cronico con teriparatide ha provocato nei ratti la comparsa di osteosarcomi e questo giustifica sia la limitata durata dei trattamenti (non superiore a 18 mesi) sia la necessità di limitare la prescrivibilità a centri particolarmente qualificati. Efficacia L efficacia e la tollerabilità di PTH nel trattamento dell osteoporosi post menopausa sono state valutate dall EMEA in due RCT controllati con placebo (uno di fase III e uno di fase II) che sono stati seguiti da due estensioni in aperto e in altri tre studi con controllo attivo (due vs alendronato e uno vs TOS) [1]. In tutti gli studi le pazienti assumevano supplementi di calcio e vitamina D. Non è disponibile nessuno studio di confronto con teriparatide, comparator diretto del farmaco. Studi vs placebo Uno studio multicentrico, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco, della durata di 18 mesi (studio TOP, Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone) ha valutato l efficacia e la sicurezza di ormone paratiroideo PTH (1-84) nel trattamento dell osteoporosi post-menopausa in donne di età 45 anni [15]. Nel disegno iniziale la durata prevista era di 36 mesi, poi ridotti per il verificarsi di casi di osteosarcoma in ratti durante gli studi con teriparatide. In questo studio sono state incluse pazienti di età compresa fra 45 e 54 anni con T score relativo alla BMD a livello lombare, di collo del femore e di anca totale -3 DS in assenza di fatture pregresse oppure -2,5 DS in presenza di 1-4 fatture pregresse e pazienti di età superiore 55 anni -2,5 DS in assenza di fatture pregresse oppure -2,0 DS in presenza di 1-4 fatture pregresse. In questo studio sono state sottoposte a screening donne ma solo sono state randomizzate a ricevere per 18 mesi ormone paratiroideo 100 mcg/die (n=1.286) oppure placebo (n=1.246) e hanno ricevuto almeno una dose del trattamento cui sono state assegnate. Queste pazienti hanno costituito la popolazione in cui sono state valutate l efficacia e tollerabilità del farmaco in oggetto (analisi Intention to treat modificata). End-point primario di efficacia era rappresentato dall incidenza di nuove fratture vertebrali o dal peggioramento di quelle già esistenti, riscontrate con radiografie eseguite al basale, dopo 18 mesi di terapia e nell ultima visita di follow up. End-point secondari erano la variazione di BMD a livello lombare, anca (totale, al collo femorale, al trocantere) e radio. Solo il 67,2% delle pazienti randomizzate ha ricevuto almeno una dose di farmaco o placebo e ha portato a termine lo studio (70%del gruppo placebo e 64% del gruppo PTH). In questo studio, dopo 18 mesi di trattamento, in 60 donne è stato riscontrata l insorgenza di nuove fratture (n=59) o il peggioramento di quelle pregresse (n=1): tali eventi si sono verificati nell 1,4% delle pazienti trattate con PTH vs 3,4% delle pazienti trattate con placebo, con un RR pari a 0,42 (95%IC, 0,24-0,72, p=0,001). Non sono, invece, state riscontrate delle differenze fra i due bracci per quanto riguarda l incidenza di fratture non vertebrali (5.8 % nel gruppo placebo vs 5,6% nel gruppo PTH, p=ns). Analizzando il sottogruppo di donne con fratture già presenti al basale, l incidenza di nuove fratture vertebrali è stata significativamente superiore nel braccio placebo (8,9%) rispetto al braccio PTH (4,2%), con un riduzione relativa del rischio pari a 0,47 (p=0,04).

4 Al termine dello studio 1681 donne sono state incluse in un estensione in aperto non controllata (studio OLES) di altri sei mesi per valutare la sicurezza di un trattamento continuativo con PTH per 24 mesi [1]. Lo studio di dose risposta di fase II (uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco) ha valutato l efficacia e la sicurezza di PTH (1-84) nel trattamento dell osteoporosi in donne in post menopausa da almeno 5 anni [16]. In questo studio sono state incluse pazienti di età compresa fra 50 e 75 anni con T score relativo alla BMD a livello lombare -2,5 DS. In questo studio sono state sottoposte a screening 879 donne ma solo 206 sono state randomizzate a ricevere ormone paratiroideo al dosaggio di 50 (n=50), 75 (n=52) e 100 mcg/die (n=51) oppure placebo (n=53) per 12 mesi. L obiettivo dello studio era determinare la sicurezza del trattamento con PTH e stabilire la correlazione fra la dose somministrata e le variazioni della BMD a livello lombare e di anca nella popolazione Intention to Treat. Al termine dello studio, in tutti i bracci trattati PTH è stato riscontrato un incremento significativo della BMD lombare rispetto al basale e rispetto al placebo: l incremento mediano rispetto al basale è stato di 3,0% nei pazienti trattati con PTH 50 mcg/die, 5,1% nei pazienti trattati con PTH 75 mcg/die e 7,8% nei pazienti trattati con PTH 100 mcg/die, confermando la superiorità del dosaggio di 100 mcg/die rispetto a 75 mcg/die in termini di BMD. La variazione del 0,9% rispetto al basale riscontrata nel braccio trattato placebo non era significativa. Per quanto riguarda la BMD a livello di anca totale, un incremento significativo rispetto al basale è stato riscontrato sia a 6 mesi che a 12 mesi solo nel braccio trattato con 75 mcg/die. Delle 206 donne randomizzate, solo 161 hanno portato a termine lo studio, 66 delle quali sono state incluse in un estensione in aperto e hanno ricevuto alendronato 10 mg/die per 12 mesi. L obiettivo di questo ulteriore studio in aperto era valutare l effetto della terapia con alendronato sulla BMD vertebrale e di anca, in donne in postmenopausa precedentemente trattate con PTH a differenti dosaggi per un anno [17]. Dopo 2 anni, nei pazienti inizialmente trattati con PTH ai dosaggi di 100 mcg/die e 75 mcg/die è stato riscontrato un incremento della BMD vertebrale mediana significativamente superiore rispetto a quello riscontrato nel braccio inizialmente trattato con placebo. Relativamente alla BMD del collo del femore è stato riscontrato un incremento significativo rispetto al basale solo nei pazienti inizialmente trattati con PTH 50 e 75 mcg ma non negli altri due bracci di trattamento. Studi con comparator attivo In uno studio multicentrico (studio PaTH) randomizzato, controllato, in doppio cieco, 238 donne in postmenopausa sono state randomizzate a ricevere ormone paratiroideo 100 mcg/die (n=119) o alendronato 10 mg/die (n=60) da soli oppure in associazione (n=59) per 12 mesi [18]. In questo studio sono state incluse pazienti tra 55 e 85 anni con un T score inferiore a 2,5 relativo alla BMD a livello lombare, al collo del femore e dell anca oppure al di sotto di -2 in presenza di almeno un fattore di rischio addizionale per fratture. Obiettivo principale dello studio era determinare a 12 mesi la variazione delle BMD lombare, di anca (totale e collo del femore) e di radio rispetto al basale, misurata con densitometria ossea con tecnica DXA e tomografia computerizzata quantitativa. In questo studio in tutti i gruppi è stato riscontrato un incremento significativo della BMD lombare rispetto al basale. In particolare, l incremento della BMD lombare è risultato simile nei due bracci trattati con ormone paratiroideo da solo o in associazione (6,3% e 6,1% rispettivamente) e leggermente inferiore nei pazienti trattati con solo alendronato (4,6%). Le differenze tra i diversi bracci di trattamento non erano, comunque, significative. L incremento della BMD di anca è stato superiore nel braccio trattato con la terapia combinata rispetto al braccio trattato con il solo PTH (1,9% vs 0,3%; p=0,02). La BMD a livello di radio è diminuita nel gruppo trattato con PTH in maniera significativa (3,4%) e in misura minore nel gruppo trattato con la terapia combinata (1,1%) e con il solo alendronato (p-value non riportato). Gli autori concludono l uso combinato di ormone paratiroideo + alendronato non ha dimostrato un chiaro vantaggio nei confronti dell uno o dell altro trattamento in monoterapia, prendendo in considerazione la densità minerale ossea come end point del trattamento e che, inoltre, l utilizzo di alendronato potrebbe aver ridotto l effetto di PTH sulla densità minerale ossea trabecolare [19]. Le pazienti arruolate in questo studio, una volta terminati i 12 mesi di trattamento hanno preso parte ad un ulteriore studio clinico randomizzato controllato della durata di un anno [19].

5 In particolare, le pazienti che avevano ricevuto solo ormone paratiroideo sono state randomizzate a ricevere alendronato (n=59) oppure placebo (n=60) mentre le pazienti che avevano ricevuto alendronato da solo o in associazione hanno proseguito per un ulteriore anno la terapia con alendronato. L obiettivo di questo studio era valutare se una terapia sequenziale con ormone paratiroideo il primo anno e alendronato il secondo anno fosse efficace per mantenere l incremento della BMD ottenuto nel primo anno di terapia e, in particolare, per verificare la superiorità di questa strategia terapeutica rispetto a due anni di monoterapia con alendronato. L analisi di efficacia è stata effettuata sulla popolazione Intention to treat. In questo studio, al termine del secondo anno in tutti i gruppi è stato riscontrato un incremento significativo della BMD lombare rispetto al basale (p<0.001). L incremento maggiore rispetto al basale è stato riscontrato nel braccio trattato con PTH seguito da alendronato (12,1%%) e minore nel braccio trattato con placebo (4,1%). L incremento riscontrato nel braccio PTH-alendronato è risultato significativamente superiore agli incrementi rilevati negli altri bracci di trattamento (p<0.001). Per quanto riguarda il braccio trattato con la terapia combinata il primo anno e alendronato il secondo, in tale braccio è stato riscontrato un incremento significativamente maggiore rispetto a quello ottenuto nel braccio trattato con placebo il secondo anno (p=0,002) e simile a quello riscontrato nel braccio trattato per due anni con alendronato. A livello di anca totale e collo femorale è stato riscontrato un incremento significativo (p<0,001) nella BMD in tutti i bracci di trattamento, ad eccezione del braccio trattato con placebo il secondo anno. A livello di radio la BMD è diminuita in maniera significativa nei bracci PTH-alendronato e PTH-placebo (p<0,001); non ci sono state variazioni significative nei restanti due bracci di trattamento. Uno studio multicentrico randomizzato controllato di fase III (studio POWER) ha, infine, valutato l efficacia e la sicurezza di PTH in combinazione con terapia ormonale sostitutiva (TOS) in 180 donne con osteoporosi postmenopausa vs la sola TOS [1]. In questo studio nel gruppo trattato con la terapia combinata è stato riscontrato a 12 mesi un aumento significativo della BMD a livello della colonna lombare in confronto con la sola TOS (7,1 % vs 1,1 p< 0.001). Tollerabilità La tollerabilità di PTH (1-84) è stata valutata dall EMEA in 5 studi clinici di fase II o III condotti su un totale di 3321 pazienti [1, 20]. In tali studi, la durata del trattamento con PTH variava da una mediana di 363 giorni nello studio di fase II ad una mediana di 540 giorni (18 mesi circa) nello studio TOP. Complessivamente, PTH è risultato ben tollerato durante gli studi clinici. Nell analisi combinata degli studi controllati con placebo, nei bracci trattati con PTH è stata riscontrata rispetto al placebo una incidenza superiore di mal di testa (29% vs 23% rispettivamente), di nausea (22% vs 7%) e di vertigini (16% vs 7%). L incidenza di nausea e l incidenza di vertigini negli studi controllati con placebo erano correlate alla dose somministrata. Nello studio TOP [15] il 95% delle donne circa ha presentato eventi avversi; la maggior parte degli eventi avversi era di grado da lieve a moderato. In questo studio 3 donne sono decedute (ma nessuna morte è stata correlata al trattamento) e 270 donne (8% nel braccio placebo e 13% nel braccio PTH) hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi verificatisi con una frequenza maggiore nel braccio PTH rispetto al placebo sono stati ipercalcemia (28% vs 4,5%, p<0,001) e ipercalciuria (46% vs 23%, p<0,001). Altri eventi che si sono verificati con una frequenza significativamente superiore nel braccio PTH rispetto al placebo sono stati nausea (23,3% vs 9,4%, p<0,001), vomito (8,0% vs 4,4%, p<0,001), cefalea (28,5% vs 23%, p=0,001) e vertigini (11,5% vs 8,3%, p=0,001). Nello studio PaTH [18] 226 donne hanno presentato almeno un evento avverso e 20 hanno manifestato un evento avverso grave. In questo studio due pazienti sono decedute (ma nessuna morte è stata correlata al trattamento). In questo studio è stato riscontrato un incremento significativo nella concentrazione mediana di acido urico nel sangue nei bracci PTH in monoterapia e PTH in associazione mentre non è stato riscontrato nessun incremento nel braccio trattato con alendronato. Inoltre, sono stati registrati tre episodi di gotta (uno nel braccio PTH in monoterapia e due nel braccio PTH+alendronato). L EMEA ha, comunque, richiesto alla ditta di attuare un programma di gestione del rischio. Si segnala, infine, che studi condotti su ratti hanno indicato una aumentata incidenza di osteosarcoma con la somministrazione a lungo termine di Preotact a dosi che generavano una esposizione sistemica 27 volte maggiore di quella osservata nell uomo con la dose di 100 microgrammi. La scheda tecnica riporta, pertanto, di non superare i 24 mesi di trattamento fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati clinici a supporto della sicurezza. Altri report di Technology Assessment

6 Lo Scottish Medicines Consortium ha approvato l utilizzo di PTH (1-84) esclusivamente per il trattamento di donne con osteoporosi grave che presentano almeno due fratture vertebrali pregresse oppure pari grado di rischio [21]. Il trattamento deve essere iniziato solo da specialisti con esperienza nel trattamento dell osteoporosi, dopo una attenta valutazione del rischio di fratture compresa una misurazione della BMD. Il trattamento con PTH è efficace nel ridurre il rischio di fratture vertebrali rispetto al placebo. Negli studi disponibili, è stata dimostrata una riduzione significativa nell incidenza di fratture vertebrali ma non nell incidenza di fratture all anca. Il rapporto costo efficacia è comparabile a quello di teriparatide. Costi Il costo all ospedale per 28 giorni di trattamento con PTH (1-84) è di 282 /paziente. Tale costo è inferiore rispetto al costo di un trattamento con teriparatide, pari a per 28 giorni di trattamento, consentendo un risparmio all ospedale di circa 64 /paziente. Conclusioni L osteoporosi è definita come una riduzione della massa (o densità) ossea o come la presenza di una frattura atraumatica. Nel tessuto osseo questa riduzione di massa si accompagna ad un deterioramento dell architettura del tessuto scheletrico che porta ad un aumento marcato del rischio di frattura. Il trattamento dell osteoporosi post menopausa prevede generalmente l impiego di farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo (terapia ormonale sostitutiva, bifosfonati, modulatori selettivi del recettore degli estrogeni e calcitonina). Un ulteriore farmaco utilizzato è la teriparatide, il frammento attivo (1-34) dell ormone paratiroideo umano endogeno, che è il principale regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni, attualmente inserita in PTORV con prescrizione limitata ai centri autorizzati alla stesura del Piano Terapeutico secondo le limitazioni della nota AIFA 79. Secondo quanto riportato nelle principali linee guida disponibili bifosfonati (alendronato e risedronato) e raloxifene vengono raccomandati come prima linea farmacologica per la prevenzione e il trattamento dell osteoporosi i primi sia per le fratture vertebrali che non, il secondo solo per le fratture vertebrali. Preotact contiene ormone paratiroideo umano ricombinante che è identico alla intera sequenza di 84 amminoacidi del polipeptide nativo; la dose raccomandata è 100 microgrammi somministrati una volta al giorno per iniezione sottocutanea nell addome. Tale specialità medicinale è classificata in fascia A con nota 79 e piano terapeutico. La prescrizione a carico del SSN è limitata ai soggetti che incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata-severa o in una frattura di femore in corso di trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 da almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale moderata-severa e a soggetti, anche se in precedenza mai trattati con gli altri farmaci della nota 79 che si presentano con 3 o più fratture vertebrali severe o con 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale. Come teriparatide, il farmaco può essere prescritto con piano terapeutico, della durata di sei mesi prolungabile di ulteriori periodi di sei mesi per non più di altre due volte (per un totale complessivo di 18 mesi). L efficacia e la tollerabilità di PTH nel trattamento dell osteoporosi post menopausa sono state valutate dall EMEA in due RCT in doppio cieco controllati con placebo (uno di fase III e uno di fase II) che sono stati seguiti da due estensioni in aperto e in altri tre studi con controllo attivo (due vs alendronato e uno vs TOS). Non è disponibile nessuno studio di confronto con teriparatide, comparator diretto del farmaco. Nello studio principale verso placebo, condotto su 2532 pazienti, dopo 18 mesi di trattamento, l insorgenza di nuove fratture o il peggioramento di quelle pregresse (end-point primario di efficacia) si è verificata nell 1,4% delle pazienti trattate con PTH vs 3,4% delle pazienti trattate con placebo, con un RR pari a 0,42 (95%IC, 0,24-0,72, p=0,001). Non sono, invece, state riscontrate delle differenze fra i due bracci per quanto riguarda l incidenza di fratture non vertebrali (5.8 % nel gruppo placebo vs 5,6% nel gruppo PTH, p=ns). Analizzando il sottogruppo di donne con fratture già presenti al basale, l incidenza di nuove fratture vertebrali è stata significativamente superiore nel braccio placebo (8,9%) rispetto al braccio PTH (4,2%), con un riduzione relativa del rischio pari a 0,47 (p=0,04). Per quanto riguarda gli studi con comparator attivo, in un RCT in doppio cieco, 238 donne sono state randomizzate a ricevere ormone paratiroideo 100 mcg/die, alendronato 10 mg/die da soli oppure in associazione per 12 mesi. In questo studio in tutti i gruppi è stato riscontrato un incremento significativo della BMD lombare rispetto al basale. L incremento della BMD di anca è stato superiore nel braccio trattato con la terapia combinata rispetto al braccio trattato con il solo PTH (1,9% vs 0,3%; p=0,02). Le pazienti arruolate in questo studio, una volta terminati i 12 mesi di trattamento hanno preso parte ad un ulteriore studio clinico randomizzato controllato della durata di un anno per valutare se una terapia sequenziale con ormone paratiroideo il primo anno e alendronato il secondo anno fosse efficace per mantenere l incremento della BMD ottenuto nel primo anno di terapia. In questo studio, al termine del secondo anno in tutti i gruppi è stato riscontrato un incremento significativo della BMD lombare rispetto al basale (p<0.001). L incremento riscontrato nel braccio trattato con PTH il primo anno e con alendronato il

7 secondo anno è risultato significativamente superiore agli incrementi rilevati negli altri bracci di trattamento (p<0.001).a livello di anca totale e collo femorale è stato riscontrato un incremento significativo (p<0,001) nella BMD in tutti i bracci di trattamento, ad eccezione del braccio trattato con placebo il secondo anno. Nello studio controllato vs TOS, nel gruppo trattato con la terapia combinata (PTH + TOS) è stato riscontrato a 12 mesi un aumento significativo della BMD a livello della colonna lombare in confronto con la sola TOS (7,1 % verso 1,1, p< 0.001). Per quanto riguarda la tollerabilità, durante gli studi clinici PTH è risultato complessivamente ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni rispetto a placebo sono stati ipercalcemia, ipercalciuria, nausea, vomito, cefalea e vertigini. L EMEA ha, comunque, richiesto alla ditta di attuare un programma di gestione del rischio. Si segnala, inoltre, che studi condotti su ratti hanno indicato una aumentata incidenza di osteosarcoma con la somministrazione a lungo termine di Preotact a dosi che generavano una esposizione sistemica 27 volte maggiore di quella osservata nell uomo con la dose di 100 microgrammi e che la scheda tecnica raccomanda di non superare i 24 mesi di trattamento fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati clinici a supporto della sicurezza. Lo Scottish Medicines Consortium ha approvato l utilizzo di PTH (1-84) esclusivamente per il trattamento di donne con osteoporosi grave che presentano almeno due fratture vertebrali pregresse oppure pari grado di rischio. Il costo all ospedale per 28 giorni di trattamento con PTH (1-84) è di 282 /paziente. Tale costo è inferiore rispetto al costo di un trattamento con teriparatide, pari a circa per 28 giorni di trattamento. Documentazione bibliografica: 1. Preotact. EMEA Scientific Discussion. (accesso del ) 2. Harrison. Principi di medicina interna. XV edizione (accesso del ) 4. Forsteo. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (accesso del ) 6. (accesso del ) 7. (accesso del ) 8. Canadian Consensus Conference on Osteoporosis 2006 Update. (accesso del ) 9. (accesso del ) 10. Rosen H and Drezner M. uptodate.com (accesso del ) uptodate.com (accesso del ) 12. Preotact. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 13. G.U. n. 291 del 15/12/ AIFA Greenspan S, et al. Ann Intern Med. 2007; 146: Hodsman A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: Rittmaster R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: Black D, et al. N Engl J Med. 2003; 349: Black D, et al. N Engl J Med. 2005; 353: Moen M and Scott L. Drugs 2006;66: %20injection%20_Preotact%20(356-07).pdf (accesso del ) Costo Principio Attivo Specialità Dosaggio Ormone paratiroideo Preotact 100 mcg/die * * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Giugno 2007 Costo all ospedale per 28 giorni di trattamento* Costo del comparator diretto Principio Attivo Specialità Dosaggio Costo all ospedale per 28 giorni di trattamento* Teriparatide Forsteo 20 mcg/die * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Giugno 2007

8

9 Costo di altri farmaci Costo all ospedale Principio Attivo Specialità Dosaggio per 28 giorni di trattamento* Stronzio Ranelato Protelos 2 g/die Raloxifene Optruma 60 mg/die mg/die Clodronato Clasteon 100 mg im ogni 7-14 gg 2,43-4,86 im 200 mg ev ogni 3-4 4,78 ev settimane Risedronato Actonel 35 mg/settimana Alendronato Fosamax 70 mg/settimana * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Giugno 2007 Note Data ultima revisione: Settembre 2007