Specialità: Mabthera (Roche SpA) Forma farmaceutica: 1fl ev 500mg - Prezzo: euro fl 10ml 100mg - Prezzo: euro

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1 RITUXIMAB Linfoma non-hodgkin: La terapia di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza Rituximab. ( ) Specialità: Mabthera (Roche SpA) Forma farmaceutica: 1fl ev 500mg - Prezzo: euro fl 10ml 100mg - Prezzo: euro ATC: L01XC02 Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Indicazione oggetto di valutazione: Linfoma non-hodgkin: La terapia di mantenimento con MabThera è indicata per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza MabThera. Altre indicazioni del principio attivo: Linfoma non-hodgkin: - MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio, chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia. - MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP. - MabThera è indicato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP. Artrite reumatoide: MabThera in associazione a metotressato è indicato per il trattamento dell artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un inadeguata risposta o un intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Nota Ufficiale: RITUXIMAB nel LINFOMA FOLLICOLARE e nella ARTRITE REUMATOIDE Il rituximab, già autorizzato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III e IV stadio in II linea e in prima linea in associazione a chemioterapia CVP è stato di recente autorizzato anche nella terapia di mantenimento per pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che non rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza rituximab e in associazione a metotrexato per il trattamento dell artrite reumatoide. Terapia di mantenimento del linfoma follicolare ricaduto/refrattario Relativamente al linfoma follicolare l allargamento dell indicazione si basa principalmente sui risultati di uno studio clinico multicentrico, di fase III, randomizzato, in aperto. Lo studio è stato condotto su 465 pazienti randomizzati a ricevere 6 cicli di CHOP (ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e prednisone os), somministrati ogni 3 settimane oppure CHOP associato a rituximab (R-CHOP) 375 mg/m² somministrato per via endovenosa al giorno 1. I 366 pazienti in remissione completa o parziale sono stati, quindi, randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con rituximab 375 mg/m² per via endovenosa ogni 3 mesi per un massimo di 2 anni oppure la semplice

2 osservazione. Il mantenimento con rituximab ha prodotto una sopravvivenza mediana libera da progressione dalla seconda randomizzazione (end-point principale) di 51.5 mesi contro i 14.9 mesi osservati nel braccio di osservazione (p < 0.001) e ha migliorato la sopravvivenza complessiva dalla seconda randomizzazione a 3 anni: 85.1% contro il 77.1% nel gruppo di osservazione (p = 0.011). avverso importante, verificatisi nel 10.8%dei pazienti del gruppo di mantenimento vs 5.4% dei pazienti del gruppo di osservazione (NS; p=0.07). Questo ha probabilmente contribuito all aumentata frequenza di infezioni di grado 3-4: 9% dei pazienti del gruppo di mantenimento vs 2.4% dei pazienti del gruppo di osservazione (p=0.009). È importante sottolineare che il farmaco è efficace come terapia di mantenimento sia nei pazienti che avevano ricevuto rituximab sia nei pazienti non trattati con rituximab in induzione. Non esistono ancora evidenze certe sulla sopravvivenza. Sono disponibili risultati preliminari da uno studio di fase II che ha confrontato la terapia di mantenimento rispetto al ritrattamento con rituximab che sembrano indicare una miglior risposta della terapia di mantenimento in termini di disease free survival. Bisogna peraltro segnalare che tale studio non ha raggiunto la numerosità del campione e conseguentemente la potenza statistica. Il costo per ciclo di trattamento è La terapia di mantenimento con rituximab non è, peraltro, applicabile a tutti i pazienti: si stima che circa 50 pazienti/anno in Veneto verranno trattati per questa specifica indicazione. La Commissione decide di inserire approvare l allargamento dell indicazione su richiesta motivata, limitatamente al linfoma follicolare nella terapia di mantenimento dei pazienti ricaduti o refrattari. ALLARGAMENTO ALL INDICAZIONE DEL LINFOMA FOLLICOLARE CON RICHIESTA MOTIVATA LIMITATAMENTE ALLA TERAPIA DI MANTENIMENTO DEI PAZIENTI RICADUTI O REFRATTARI. Commenti: E importante sottolineare che il farmaco è efficace come terapia di mantenimento sia nei pazienti che avevano ricevuto rituximab sia nei pazienti non trattati con rituximab in induzione. Non esistono, ancora, evidenze certe sulla sopravvivenza. Sono disponibili risultati preliminari da uno studio di fase II che ha confrontato la terapia di mantenimento rispetto al ritrattamento con rituximab che sembrano indicare una miglior risposta della terapia di mantenimento in termini di disease free survival. Bisogna, peraltro, segnalare che tale studio non ha raggiunto la numerosità del campione e conseguentemente la potenza statistica. La terapia di mantenimento con rituximab non è, peraltro, applicabile a tutti i pazienti: si stima che circa 50 pazienti/anno in Veneto verranno trattati per questa specifica indicazione. Analisi della letteratura Il rituximab è un anticorpo monoclonale che si lega all antigene CD 20 delle cellule B provocando la lisi delle cellule antigene positive. Il farmaco è già approvato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia, per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP e, infine, per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP [1]. E stato, ora, approvato dall EMEA anche per la terapia di mantenimento di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza rituximab e, in associazione a metotrexato, per il trattamento dell artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti che hanno mostrato un inadeguata risposta o un intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la terapia, comprendenti uno o più farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). L approvazione di tale indicazione, da parte dell EMEA, si è basata principalmente sui risultati di uno studio clinico multicentrico, di fase III, randomizzato, in aperto (studio EORTC 20981) [2, 3]. Oltre a questo studio, sono stati pubblicati ulteriori 5 studi di supporto [4-8]. Lo studio EORTC è stato condotto su 465 pazienti di età ³ 18 anni, affetti da linfoma follicolare CD20+ di stadio III o IV recidivato/resistente, randomizzati a ricevere 6 cicli di CHOP (ciclofosfamide 750 mg/m² al giorno 1, vincristina 1.4 mg/m² al giorno 1, doxorubicina 50 mg/m² e prednisone 100 mg/d per os dal giorno 1 al giorno 5), somministrati ogni 3 settimane oppure CHOP associato a rituximab (R- CHOP) 375 mg/m² somministrato per via endovenosa al giorno 1 [3]. I pazienti in remissione completa o parziale sono stati, quindi, randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con rituximab 375 mg/m² per via endovenosa ogni 3 mesi per un massimo di 2 anni oppure la semplice osservazione. Gli obiettivi principali di questo studio erano, nella fase di induzione, valutare la risposta al trattamento e, nella fase di mantenimento, confrontare la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario trattato con o senza rituximab dopo aver raggiunto una remissione completa o parziale in seguito alla terapia di induzione con CHOP o R- CHOP. La sopravvivenza libera da progressione era definita come il tempo intercorrente tra la seconda randomizzazione ed uno dei seguenti eventi: prima ricaduta, progressione della malattia o morte. End-

3 point secondario nella fase di mantenimento era la sopravvivenza complessiva a partire dalla seconda randomizzazione. In questo studio, l induzione con R-CHOP ha prodotto un aumento della percentuale di risposta totale (CHOP: 72.3% versus R-CHOP: 85.1%; p< 0.001) e della percentuale di risposta completa (CHOP: 15.6% versus R-CHOP: 29.5%; p < 0.001). Dei 366 pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione, 334 sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento (n=167) per 2 anni oppure all osservazione (n=167). Il mantenimento con rituximab ha prodotto una sopravvivenza mediana libera da progressione dalla seconda randomizzazione di 51.5 mesi contro i 14.9 mesi osservati nel braccio di osservazione (HR = 0.40; p < 0.001) e ha migliorato la sopravvivenza complessiva dalla seconda randomizzazione a 3 anni: 85.1% contro il 77.1% nel gruppo di osservazione (HR = 0.52; p = 0.011). avverso importante, verificatisi nel 10.8%dei pazienti del gruppo di mantenimento vs 5.4% dei pazienti del gruppo di osservazione (NS; p=0.07). Questo ha probabilmente contribuito all aumentata frequenza di infezioni di grado 3-4: 9% dei pazienti del gruppo di mantenimento vs 2.4% dei pazienti del gruppo di osservazione (p=0.009). Nella fase di mantenimento 6 pazienti con eventi avversi di grado 3-4 correlati alla terapia sono stati ricoverati. Solo 6/167 pazienti del gruppo di mantenimento sono usciti dallo studio a causa della tossicità (4/6 a causa di infezioni). Uno studio randomizzato di fase III ha valutato l impatto della terapia di mantenimento con rituximab sulla durata della risposta dopo una fase di induzione con FCM (fludarabina, ciclofosfamide e mitoxantrone) o FCM + rituximab, in pazienti con linfoma follicolare refrattario o recidivante e linfoma delle cellule del manto [4]. In particolare, i 176 pazienti che avevano raggiunto una remissione completa o parziale in seguito alla terapia di induzione sono stati randomizzati a ricevere mantenimento con rituximab oppure osservazione. L inclusione dei pazienti con linfoma follicolare e linfoma delle cellule del manto ha reso la popolazione più eterogenea. Un miglioramento, non statisticamente significativo, è stato riscontrato in entrambi i sottotipi. Uno studio randomizzato di fase II ha confrontato la durata del beneficio apportato dalla terapia di mantenimento con rituximab verso il ritrattamento con rituximab al momento della progressione di pazienti con linfoma non-hodgkin indolente recidivante [5]. In questo studio i 90 pazienti che avevano raggiunto una risposta completa o parziale oppure una malattia stabile dopo un trattamento standard con rituximab, sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con rituximab oppure un ritrattamento al momento della progressione. La durata del beneficio di rituximab (end-point principale) è risultata sostanzialmente prolungata sia con la terapia di mantenimento che con il ritrattamento al momento della progressione (durata mediana: 31.3 vs 7.4 mesi, rispettivamente). Bisogna, tuttavia, segnalare che non è stata raggiunta la numerosità del campione e quindi lo studio non ha raggiunto la potenza statistica e che i gruppi di confronto al baseline non presentavano caratteristiche sovrapponibili per quanto riguarda l istologia. Uno studio non randomizzato ha valutato la risposta al trattamento con rituximab in pazienti con linfoma non-hodgkin indolente non precedentemente trattato e ha valutato nei 46 pazienti con risposta oggettiva o malattia stabile dopo terapia di induzione la flessibilità, la tossicità e l efficacia della terapia di mantenimento con rituximab [6]. Tale trattamento ha prodotto una elevata frequenza di risposta complessiva e completa e una sopravvivenza libera da progressione (34 mesi) superiore a quella ottenuta con un trattamento standard di 4 settimane. Un limite di questo studio è, tuttavia, rappresentato dalla mancanza di un gruppo di controllo, che rende difficile l interpretazione dei risultati. Uno studio randomizzato di fase III, ha valutato rituximab nella terapia di mantenimento nei pazienti con linfoma non-hodgkin indolente, non precedentemente trattato [7]. I 322 pazienti, che avevano risposto al trattamento di induzione con ciclofosfamide, vincristina e prednisone (CVP) o in cui la malattia si era stabilizzata, è stato randomizzato a ricevere la terapia di mantenimento con rituximab o nessun altro trattamento. Lo studio è stato interrotto precocemente perché i pazienti che hanno ricevuto la terapia di mantenimento con rituximab hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (end-point principale). Uno studio randomizzato di fase III ha confrontato lo schema standard di trattamento con un trattamento prolungato in pazienti con linfoma follicolare precedentemente non trattato o recidivante/refrattario [8]. I 151 pazienti che alla settimana 12 avevano raggiunto una risposta completa o parziale oppure la cui malattia si era stabilizzata in seguito al trattamento standard di induzione con rituximab, sono stati randomizzati a ricevere la terapia di mantenimento con rituximab o nessun altro trattamento. La prolungata somministrazione di rituximab ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (end-point principale): la sopravvivenza mediana è stata di 11.8 mesi nel gruppo osservazione e 23.2 mesi nel gruppo che ha ricevuto la terapia di mantenimento (HR=0,61, 95% IC: , p=0.024).

4 Tollerabilità Secondo quanto riportato nella scheda tecnica del prodotto, durante la terapia con rituximab si possono verificare infezioni gravi, inclusi eventi fatali, per cui tale farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi) [1]. È importante, infine, ricordare che in pazienti trattati con rituximab sono stati riscontrate segnalazioni di dolore addominale, ostruzione intestinale, perforazioni gastrointestinali e morte. Inoltre, una recente comunicazione dell FDA ha riportato 23 casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva in pazienti affetti da linfoma e trattati con rituximab. Sintesi Rituximab è un anticorpo monoclonale già registrato per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio chemioresistente o in seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia, per il trattamento di pazienti affetti da linfoma non-hodgkin, CD20 positivo, diffuso a grandi cellule B, in associazione a chemioterapia CHOP ed, infine, per il trattamento di pazienti affetti da linfoma follicolare in III-IV stadio precedentemente non trattati, in associazione a chemioterapia CVP [1]. Tale farmaco è stato, recentemente, approvato anche per la terapia di mantenimento di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza rituximab ed, in associazione a metotrexato, per il trattamento dell artrite reumatoide attiva di grado severo in pazienti che hanno mostrato un inadeguata risposta o un intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la terapia, comprendenti uno o più farmaci inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). L efficacia e la tollerabilità di rituximab nella terapia di mantenimento di pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario che rispondono a terapia di induzione con chemioterapia con o senza rituximab, sono state valutate principalmente in uno studio principale di fase III, randomizzato, in aperto (studio EORTC 20981) [3] e in cinque ulteriori studi di supporto [4-8]. Nello studio EORTC pazienti sono stati randomizzati a ricevere 6 cicli di CHOP (ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e prednisone os), somministrati ogni 3 settimane oppure CHOP associato a rituximab (R-CHOP) 375 mg/m² somministrato per via endovenosa al giorno 1. I 366 pazienti in remissione completa o parziale sono stati, quindi, randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con rituximab 375 mg/m² per via endovenosa ogni 3 mesi per un massimo di 2 anni oppure la semplice osservazione. Il mantenimento con rituximab ha prodotto una sopravvivenza mediana libera da progressione dalla seconda randomizzazione (end-point principale) di 51.5 mesi contro i 14.9 mesi osservati nel braccio di osservazione (HR = 0.40; p < 0.001) e ha migliorato la sopravvivenza complessiva dalla seconda randomizzazione a 3 anni: 85.1% contro il 77.1% nel gruppo di osservazione (HR = 0.52; p = 0.011). avverso importante. Durante la terapia con rituximab si possono verificare infezioni gravi, inclusi eventi fatali, per cui tale farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con infezione attiva e/o grave (ad es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche) o ai pazienti gravemente immunocompromessi (ad es. ipogammaglobulinemia o laddove i valori di CD4 o CD8 sono molto bassi). È importante, infine, ricordare che in pazienti trattati con rituximab sono state riscontrate segnalazioni di dolore addominale, ostruzione intestinale, perforazioni gastrointestinali e morte [9]. Bibliografia: 1. Mabthera. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Mabthera European Public Assessment Report - Scientific Discussion. (accesso del 20/12/06). 3. Van Oers M. et al.w. Blood. 2006;108: Fortstpointner R. et al. Blood. 2006;108: Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 2005; 23: Hainsworth JD et al. J Clin Oncol 2002; 20: Hochster et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: abstract Ghielmini M et al. Blood 2004; 103: WHO Pharmaceuticals Newsletter n.6/2006. (accesso il 20/12/06) Costo Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Costo all'ospedale per ciclo di trattamento* (per un uomo di 70Kg) Spreco di farmaco Note

5 Rituximab 375 mg/m *prezzo fornito dalla ditta (maggio 2007) Costo di altri farmaci Terapia CHOP (ciclofosfamide + vincristina + doxorubicina + prednisone os) Dosaggio da studio registrativo [3] Ciclofosfamide 750 mg/m² al giorno 1 + vincristina 1.4 mg/m² al giorno 1 + doxorubicina 50 mg/m² + prednisone 100 mg/d dal giorno 1 al giorno 5 MabThera viene somministrato una volta ogni 3 mesi fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di due anni Costo all ospedale per ciclo di trattamento* (per un uomo di 70 kg) Note *prezzo fornito dalla ditta (maggio 2007) NEWS: Una recente nota informativa concordata con le autorità regolatorie europee e con l AIFA ha segnalato dei casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) con esito fatale verificatisi in due pazienti con Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e in un paziente con vasculite che avevano ricevuto rituximab. Poiché questi eventi si sono verificati durante l utilizzo del farmaco in indicazioni non autorizzate in una popolazione di cui non è nota la numerosità, non si conosce l incidenza della PML in pazienti con LES e vasculite trattati con rituximab. La PML è stata riportata anche in pazienti affetti da LES e Vasculite non trattati con rituximab. Non è stata stabilita una relazione causale tra rituximab e PML. I medici che trattano pazienti con LES e Vasculite devono prendere in considerazione la PML in ciascun paziente che presenta manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza. Una consulenza neurologica, una risonanza magnetica nucleare cerebrale (MNR) e una puntura lombare, possono essere prese in considerazione, se clinicamente indicate [1] (consultato il 24/05/07) Ultima revisione del testo: Agosto 2007