Specialità: VELCADE(Janssen Cilag Spa) Forma farmaceutica: 1 flacone 3,5 mg - Prezzo: euro

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1 BORTEZOMIB per indicazione: in associazione con melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattati non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo ( ) Specialità: VELCADE(Janssen Cilag Spa) Forma farmaceutica: 1 flacone 3,5 mg - Prezzo: euro ATC: L01XX32 Categoria terapeutica: Altri antineoplastici Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Bortezomib è indicato per il trattamento in monoterapia del mieloma multiplo in progressione in pazienti che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di midollo osseo. Indicazione oggetto di valutazione: Bortezomib in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: Bortezomib in prima linea per il trattamento di pazienti anziani con mieloma multiplo in associazione a Melfalan e Prednisone (prot. MPV) è da riservarsi a pazienti con le seguenti caratteristiche: pazienti di età inferiore ai 75 anni rischio trombotico elevato insufficienza renale malattia aggressiva: fattori prognostici negativi (per citogenetica sfavorevole, stadio avanzato, malattia extramidollare) Gli altri pazienti iniziano secondo lo schema MPT con rivalutazione dopo 2 mesi. Tra 12 mesi la Commissione propone di verificare il numero di pazienti inseriti in trattamento per eventuale revisione delle indicazioni. Commenti: La Commissione sottolinea che non esistono studi di confronto diretto verso l alternativa talidomide, che attualmente rappresenta lo standard terapeutico; rispetto a quest ultima bortezomib presenta lo svantaggio della somministrazione ev rispetto all orale a fronte notevolmente superiore alla talidomide. Il farmaco, secondo le indicazioni dei clinici che lo impiegano nella pratica clinica sembrerebbe presentare una maggior efficacia rispetto all alternativa Melfalan/prednisone/Talidomide, ma non sono disponibili studi di confronto diretto che possano confermare tale ipotesi. Bortezomib, presenta inoltre il vantaggio rispetto a talidomide di non essere eliminato per via renale e quindi può essere impiegato nei pazienti con insufficienza renale o in pazienti con rischio trombotico, nei quali è controindicato l uso di talidomide. La Commissione decide che il farmaco vada riservato ad un sottogruppo di pazienti altamente selezionato: in particolare pazienti per i quali talidomide risulti controindicato: rischio trombotico elevato e insufficienza renale o nei casi in cui la malattia per fattori prognostici negativi presenti caratteristiche di elevata aggressività. Caratteristiche del prodotto

2 Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l attività chimotripsinosimile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via metabolica ubiquitinaproteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo quindi l omeostasi nelle cellule. L inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa [1]. Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t ½ di 20 minuti, dimostrando così che l inibizione di bortezomib è reversibile. L inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l attivazione del Fattore Nucleare kb (NF-kB). L inibizione del proteosoma comporta l arresto del ciclo cellulare e apoptosi. NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l angiogenesi, l interazione fra cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d interagire con il microambiente del midollo osseo. Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo. Bortezomib è somministrato come iniezione endovenosa in bolo da 3-5 secondi in associazione a melphalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di sei settimane. Nei cicli 1-4 bortezomib è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1,4,8,11,22,25,29 e 32). Nei cicli 5-9 bortezomib è somministrato una volta a settimana (giorni 1,8,22 e 29). Inquadramento della patologia Il mieloma multiplo è una malattia del sangue caratterizzata da una proliferazione neoplastica di plasmacellule, che inducono attraverso complesse interazioni con il microambiente midollare lesioni osteolitiche in vari distretti scheletrici e secernono (tranne nelle rare forme non secernenti) una gammaglobulina clonale dosabile nel siero (componente monoclonale sierica) o nelle urine (sotto forma di catena leggere, proteinuria di Bence Jones). Quando la sostituzione plasmacellulare diventa massiva si verifica una insufficienza funzionale del midollo osseo che si pespreme con citopenia periferica. Nelle fasi avanzate di malattia ma non raramente anche all esordio possono essere presenti ipercalcemia, insufficienza renale, infezioni batteriche, sintomi neurologici [2]. L'eziologia del mieloma non è nota e l'esordio è tardivo (l'età media di diagnosi è 68 anni). Tra i sintomi più diffusi nei pazienti vi sono i dolori ossei, che frequentemente interessa la colonna vertebrale e le coste. La malattia può rappresentare l evoluzione di una preesistente gammapatia monoclonale di significato incerto ma più spesso insorge senza una storia precedente. La malattia non trattata porta a morte la maggior parte dei pazienti entro un anno dalla diagnosi ma i moderni trattamenti consentono sopravvivenze medie non lontane dai 5 anni [3]. Il mieloma rimane tutt ora una malattia inguaribile salvo rari casi sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Linee guida di trattamento esistenti I pazienti con mieloma multiplo sintomatico o con stadiazione avanzata di grado II e III (secondo la classificazione di Durie-Salmon) sono inizialmente trattati con chemioterapici ad alte dosi con successivo trapianto (autologo od allogenico) di cellule staminali. Questo tipo d' intervento tuttavia è riservato a pazienti con età inferiore ai 65 anni ed in grado di tollerare regimi ad alte dosi. Le linee guida NCCN (versione ) [4] includono nella terapia primaria di induzione dei pazienti non candidati al trapianto con livello di evidenza 1: - melphalan/prednisone/talidomide - melphalan/prednisone/bortezomib - lenalidomide/desametasone a basso dosaggio Con livello di evidenza 2 A: - melphalan/prednisone Con livello di evidenza 2B: - doxorubicina liposomiale/vincristina/desametasone (DVD) - talidomide/desametasone - regime VAD (vincristina, doxorubicina, desametasone) - desametasone I livelli di evidenza previsti dal NCCN sono i seguenti : - 1 raccomandazioni basate su elevati livelli di evidenza e unanime consenso

3 - 2 A raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l esperienza clinica, e unanime consenso - 2 B raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l esperienza clinica, e consenso non unanime (ma senza disaccordo rilevante) - 3 raccomandazioni basate su alcune evidenze, ma gravati da opinioni molto discordi. Trattamenti alternativi Per i pazienti non candidabili al trapianto od a chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali, la terapia d' induzione primaria è rappresentata da regimi d'associazione contenenti, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, uno o più farmaci come desametasone, prednisone, melphalan, talidomide, vincristina, doxorubicina. Per anni l' associazione melphalan-prednisone ha rappresentato lo standard di riferimento, oggi quest' associazione viene ancora utilizzata ma solo in aggiunta ad altri trattamenti come la talidomide ed il bortezomib. Dati di efficacia L'efficacia di bortezomib in associazione a melfalan e prednisone, nel trattamento del mieloma multiplo mai precedentemente trattato, in pazienti non candidabili al trapianto di midollo osseo, è stata valutata principalmente in uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha comparato l'efficacia e la sicurezza di bortezomib in associazione al melfalan rispetto alla sola terapia standard a base di melfalan [5]. Lo studio ha arruolato 682 pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo non ancora trattato, che non erano candidabili ad alte dosi di chemioterapia e a trapianto di midollo osseo per l'età (>65 anni) o per patologie coesistenti. Al fine di assicurare che i bracci di trattamento fossero equamente bilanciati, la popolazione è stata randomizzata 1:1 in base alle concentrazioni basali di beta 2 microglobuline, di albumine (entrambi fattori prognostici ed indipendenti di mieloma multiplo non trattato), così come in base alla provenienza (Nord America, Europa, altri). Tutti i pazienti hanno ricevuto nove cicli di 6 settimane di melfalan (alla dose di 9mg/m 2 ) e prednisone (alla dose di 60 mg/m 2 ) nei giorni da 1 a 4 di ogni ciclo. I pazienti del braccio sperimentale hanno ricevuto, oltre alla terapia standard, bortezomib (alla dose di 1,3 mg/m 2 ) sottoforma di bolo endovenoso nei giorni 1,4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 per i primi 4 cicli e nei giorni 1, 8, 22 e 29 nei restanti cicli da 5 a 9. Il trattamento programmato di 54 settimane corrisponde alla durata standard della terapia a base di melfalan e prednisone. L'end-point primario dello studio è stato il tempo alla progressione. Gli end-point secondari comprendevano: la sopravvivenza globale, i tassi di risposta completa e parziale, la durata della risposta ed il tempo alla successiva terapia per il mieloma. Il tempo medio alla progressione è stato di 24 mesi nel braccio bortezomib e di 16,6 mesi nel braccio di controllo (HR:0,48, p<0.001). I tassi di risposta parziale e totale sono stati rispettivamente del 71% e 30% nei pazienti del gruppo bortezomib e del 35% e 4% nei pazienti del gruppo di confronto (p<0.001 per entrambi i confronti). La sopravvivenza mediana non era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi. Complessivamente 45 pazienti (13%) nel gruppo bortezomib e 76 pazienti (22%) del gruppo di controllo erano morti dopo 16,3 mesi di follow-up. E' stata condotta anche un'analisi post-hoc su tre gruppi di pazienti particolarmente a rischio: di età superiore o uguale a 75 anni, con funzionalità renale compromessa e con profilo citogenetico ad alto rischio, al fine di valutare l'efficacia di bortezomib su queste categorie di pazienti. Nei 107 pazienti di età > 75 anni, confrontati con i 237 più giovani, il tempo medio alla progressione è risultato identico, il tasso di risposta completa e la sopravvivenza globale sono risultate di poco inferiori ma il risultato non ha raggiunto la significatività statistica. I 185 pazienti con funzione renale alterata non hanno differito in maniera statisticamente significativa, rispetto ai 159 pazienti con funzione renale normale, in nessuno degli endpoint analizzati. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata anche tra i 26 pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio verso i 142 pazienti con profilo citogenetico standard. Non sono disponibili studi di confronto diretto verso il principale comparator (talidomide). Lo studio principale di talidomide riporta un tasso di risposta parziale o completa del 76% vs 46,7% dei melfalan e prednisone e un tasso di risposta completa di 27,9% vs 7,2% di melfalan e prednisone [6]. Referenza San Miguel J.F. et al, N Eng J Med [5] Pazienti e trattamento 682 pz con mieloma multiplo mai precedentemente trattati e non candidabili al trapianto di midollo osseo. Trattamento: - bortezomib 1,3 mg/m 2 + melfalan 9mg/m 2 + prednisone 60 Disegno/ fase RCT, in aperto, multicentrico, popolazione ITT, di superiorità / III Misure di esito End-point primario: TTP End-point secondari: OS, CR, durata della risposta, tempo alla successiva terapia. Risultati principali TTP: 24 mesi nel gruppo bortezomib vs 16.6 mesi nel gruppo di controllo (HR: 0.48, p<0.001). OS: HR=0.61 nel gruppo bortezomib (P=0.008) a 16,3 mesi dalla randomizzazione. CR: 30% nel gruppo Jadad score 2

4 mg/m 2 [N=344] - melfalan 9mg/m 2 + prednisone 60 mg/m 2 [N=338] Durata massima del trattamento: 9 cicli di 6 settimane. bortezomib vs 4% nel gruppo di controllo (p<0.001). TTP= tempo alla progressione; OS= sopravvivenza globale; CR= risposta completa; ITT: popolazione intention to treat; HR: hazard ratio. Dati di sicurezza I dati di sicurezza per bortezomib nell'indicazione in esame provengono principalmente dallo studio registrativo [5]. Da tale studio è risultato che non vi è stata alcuna differenza significativa tra il gruppo di trattamento ed il gruppo di controllo, sia per quanto riguarda il tasso di mortalità durante il periodo di trattamento (5% e 4% rispettivamente), che per il tasso di mortalità correlato al trattamento (1% e 2% rispettivamente). Quasi la totalità dei pazienti hanno riportato almeno un evento avverso durante il corso del trattamento (99% nel gruppo bortezomib e 97% nel gruppo di controllo). Eventi avversi di tipo ematologico (trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia e linfopenia) sono stati riportati con un' incidenza simile nei due gruppi di trattamento. Eventi avversi di grado 3 e 4 di natura gastrointestinale sono stati più frequenti nel gruppo bortezomib rispetto al controllo (19% vs 5%). Per quanto riguarda le infezioni, l'incidenza di ogni grado di herpes zoster è stata maggiore nel gruppo bortezomib (13% vs 4% del controllo); tale incidenza è stata ridotta al 3% nei pazienti nel gruppo bortezomib che stavano ricevendo una profilassi antivirale. La polmonite di grado 3 e 4 ha avuto una bassa incidenza e simile tra i due gruppi di trattamento. La neuropatia sensoriale periferica è stata riportata più frequentemente nel gruppo bortezomib (44% vs 5% del confronto), anche se per la maggior parte si è trattato di eventi di grado 1 o 2. Il tasso di eventi avversi seri è stato più alto nel gruppo bortezomib rispetto al controllo (46% vs 36%). Il 15% dei pazienti del gruppo bortezomib ed il 14% del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Un ulteriore 19% di pazienti del gruppo bortezomib ha sospeso l'assunzione del farmaco continuando però il trattamento standard. Non essendo disponibili al momento studi di confronto verso talidomide non si possono valutare differenze in termini di tollerabilità e sicurezza tra i due principi attivi. Tuttavia bortezomib, presenta il vantaggio rispetto a talidomide di non essere eliminato per via renale e quindi può essere impiegato nei pazienti con insufficienza renale o in pazienti con rischio trombotico, nei quali è controindicata la talidomide. Indicazione studi in corso Il registro governativo americano e il registro delle sperimentazioni dell'aifa riportano alcuni studi in corso per bortezomib nell'indicazione in esame [7,8]. Nessuno studio però confronta l'associazione registrata di bortezomib, melfalan e prednisone ad un regime di trattamento registrato per questa indicazione (es. talidomide in associazione a melfalan e prednisone). Uno studio confronta la terapia a base di bortezomib, melfalan e prednisone con 2 diverse associazioni in cui bortezomib è associato a desametasone o a talidomide e desametasone. Un'altro studio, effettuato su pazienti con mieloma multiplo mai precedentemente trattato e non in previsione di sottoporsi al trapianto di midollo osseo, confronta il regime registrato a base di bortezomib con l'associazione di bortezomib e lenalidomide. Uno studio ha arruolato pazienti di età superiore a 65 anni, che vengono inizialmente randomizzati a ricevere una terapia di induzione con bortezomib, melfalan e prednisone o talidomide, bortezomib e prednisone per un massimo di 30 settimane. Dopo 4 settimane, i pazienti che non hanno dimostrato progressione e tossicità inaccettabile, hanno proseguito con la terapia di mantenimento e sono stati quindi randomizzati a ricevere bortezomib in associazione a talidomide o prednisone. Uno studio presente nel registro dell'osservatorio Sperimentazioni dell'aifa, intende confrontare la terapia con bortezomib, melfalan e prednisone ad una terapia in cui ai tre farmaci viene aggiunta anche talidomide.

5 Registro / Nazione Pazienti e trattamento Disegno / Fase Misure di esito Note 500 pz adulti con mieloma multiplo mai precedentemente trattato non candidabili ad alte dosi di chemioterapia e trapianto di midollo osseo. End-point primario: PFS Clinicaltrial.gov / USA Trattamento: - bortezomib + talidomide + desametasone - bortezomib + desametasone - bortezomib + melfalan + prednisone Trattamento di 12 mesi RCT, in aperto, multicentrico / III End-point secondari: OS, OR, tempo alla terapia alternativa. In fase di reclutamento Clinicaltrial.gov / USA Clinicaltrial.gov / USA Osservatorio Sperimentazioni AIFA 440 pz adulti con mieloma multiplo mai precedentemente trattato, non in previsione di sottoporsi nell'immediato a trapianto di midollo osseo. Trattamento: - bortezomib + desametasone + lenalidomide - desametasone + lenalidomide. 260 pz di età >65 anni, con mieloma multiplo mai precedentemente trattato. Trattamento di induzione: - bortezomib + melfalan + prednisone - talidomide + prednisone + bortezomib per un massimo di 30 settimane Trattamento di mantenimento: - bortezomib + talidomide - bortezomib + prednisone per 3 anni di trattamento Pz anziani con mieloma multiplo mai precedentemente trattato. Trattamento: - bortezomib + melfalan + prednisone + talidomide - bortezomib + melfalan + prednisone RCT, in aperto, multicentrico / III RCT, in aperto, multicentrico / III RCT, in aperto, multicentrico / III End-point primario: PFS End-point secondari: OS e RR End-point primari: RR, CR, durata della risposta Non specificato PFS: sopravvivenza libera da progressione; OS: sopravvivenza globale; OR: tassi di risposta globale; RR: tassi di risposta. In fase di reclutamento Attivo, non in reclutamento. Attivo

6 Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di livello moderato (livello III*) [9]. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Non sono al momento pubblicate analisi farmacoeconomiche per bortezomib nell'indicazione in esame. Popolazione target Il bortezomib come prima linea di trattamento è indicata per i pazienti affetti da mieloma multiplo che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico. Questi vengono identificati con quei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, pertanto come popolazione target si sono considerati i casi incidenti di mieloma multiplo invasivo in pazienti di età >65 anni per la regione Veneto. Tabella n 1. Incidenza mieloma multiplo. Classi età Tassi incidenza [10] Popolazione Veneto [11] Stima casi incidenti , ,10 7O-74 29, , , , , ,84 >=85 38, ,54 Totale > Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento con bortezomib risulta di molto superiore rispetto a quello con talidomide. Anche considerando il dosaggio massimo di talidomide (400 mg), il regime standard di bortezomib, che comprende 9 cicli di trattamento, risulta avere un costo di circa 2 volte e mezzo superiore di quello per la terapia con 12 cicli di talidomide. Principio attivo Bortezomib Melfalan Prednisone Dosaggio 1,3 mg/m 2 per massimo 9 cicli di 6 settimane 0.25 mg/kg o.s. per 4 gg ogni 6 sett 2 mg/kg o.s. per 4 gg ogni 6 sett Costo dell'alternativa: Principio attivo Talidomide Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia cicli 1-4: * cicli 4-9: * Costo all'ospedale per trattamento (9 cicli) Se si considera il numero mediano di cicli da studio clinico (8 cicli) ,42 30, ,04 45, Costo all'ospedale per ciclo di terapia (6 sett) Costo all' ospedale per trattamento (12 cicli) mg/die per ** sett (massimo 12 cicli) Spreco di farmaco Note Spreco di farmaco Note Per questo farmaco è prevista la modalità di Cost Sharing (50%): pay-back al 50% a carico dell azienda per tutti i pazienti per il primo ciclo (6 settimane di trattamento). Nella popolazione anziana potrebbero essere richiesti dosaggi inferiori. Viene segnalato dai clinici l' utilizzo nella pratica clinica di dosaggi< 200 mg/die (circa 100mg/die).

7 Melphalan 0.25 mg/kg o.s. per 4 gg ogni 6 sett 3, mg/kg o.s. Prednisone per 4 gg ogni 5, sett * Prezzo ex factory + sconti addizionali previsti (5% e 5%) dalle determine AIFA del sconto obbligatorio alle strutture pubbliche (14,2%). Applicati questi sconti risulta che il prezzo massimo di cessione ospedaliera è 1.006,54 per confezione da un flaconcino. ** Prezzo ex factory + sconti addizionali previsti (5% e 5%) dalle determine AIFA del Applicati questi sconti risulta che il prezzo massimo di cessione ospedaliera è 252,70 per confezione (o 9,025 per cps). Analisi di budget impact Vengono qui presentati i diversi possibili scenari economici, relativi ad un eventuale introduzione del bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti per i quali non è possibile procedere con il trapianto di midollo osseo. Come popolazione di pazienti sono stati considerati i casi incidenti per il mieloma invasivo con età >65 anni. Sono presentati diversi scenari facendo variare sia la quota di mercato del bortezomib sia la posologia di talidomide, unico prodotto attualmente approvato per la cura dei suddetti pazienti. Questo si è reso necessario perché non è attualmente presente in letteratura nessun dato di market share relativamente al bortezomib per questa indicazione terapeutica. Per quanto riguarda il dosaggio di talidomide invece, i trial riportano dati di dosaggio compresi tra 100 e 400 mg e non potendosi ricavare un dosaggio mediano, si è preferito presentare 2 set di analisi per il minimo ed il massimo del range. Per il bortezomib è stato inoltre riportato il costo dell infusione, valorizzato sulla base di una tariffa ambulatoriale di 350 euro per infusione (DGR 734 del 20/03/07). Si è preso in considerazione anche questo costo poiché la talidomide viene somministrata oralmente e quindi i costi di infusione sono da considerarsi come dei costi addizionali. Per il bortezomib sono stati considerati 8 cicli (valori mediani di letteratura), per un totale di 48 infusioni (8 per ciclo per i primi 4 cicli e 4 per ciclo per i successivi). Per la talidomide si sono considerati 12 cicli. Per il bortezomib è previsto un cost sharing relativamente al primo ciclo di infusione pari al 50%, pertanto il costo del farmaco per le prime 8 infusioni è pagato per metà dall azienda produttrice, per tutti i pazienti. Le variazioni di spesa sono state calcolate confrontando lo scenario nel quale il bortezomib non era presente con quelli in cui vi era una quota di mercato crescente del prodotto (30%-50%-100%). È da sottolineare comunque che l azienda stima una quota di mercato pari al 30%. La valutazione dei prodotti è stata considerata in base al numero di confezioni, in tal modo si è preso in considerazione anche l eventuale spreco di prodotto. I prezzi considerati non sono comprensivi di IVA al 10%. Risultati: Tabella 1: valorizzazione del farmaco bortezomib. Farmaco Costo Farmaco* Costo ciclo 1 Costo cicli 2-4 Costo cicli 5-8 Costo dei cicli Bortezomib (8 cicli)* * prezzo ex factory al quale è stato applicato l'ulteriore sconto riservato alle reti ospedaliere e al quale non è stata applicata l'iva del 10% Tabella 2: differenza costo per paziente trattato bortezomib vs talidomide. Farmaco Costo farmaco n infusioni Costi infusione Costo per paziente Bortezomib (8 cicli) Talidomide 100mg (12 cicli) Talidomide 400mg (12 cicli) Differenza costi bortezomib vs talidomide 100 mg Differenza costi bortezomib vs talidomide 400 mg

8 Scenario 1 con quote di mercato di bortezomib variabili e talidomide 100mg. Tabella 3: Costi complessivi stimati per la Regione Veneto per i possibili scenari (bortezomib + talidomide 100 mg) Pazienti trattati con bortezomib Pazienti trattati con talidomide 100 mg n % Costi* n % Costi* Costo complessivo Differenza costi** 0 0% % % % % % % % *i costi sono senza IVA 10% ** la differenza dei costi è stata calcolata confrontando lo scenario nel quale tutti i pazienti venivano trattati con talidomide, con quelli per i quali vi era una quota di mercato crescente per il bortezomib Scenario 2 con quote di mercato di bortezomib variabili e talidomide 400mg. Tabella 4: Costi complessivi stimati per la Regione Veneto per i possibili scenari (bortezomib + talidomide 400 mg) Pazienti trattati con bortezomib Pazienti trattati con talidomide 400 mg n % Costi* n % Costi* Costo complessivo Differenza costi** 0 0% % % % % % % % *i costi sono senza IVA 10% ** la differenza dei costi è stato calcolato confrontando lo scenario nel quale tutti i pazienti venivano trattati con talidomide, con quelli per i quali vi era una quota crescente di mercato per il bortezomib. Discussione Il bortezomib, non considerando l IVA, presenta un costo per paziente per il solo farmaco pari a euro, un costo di trattamento compreso il costo per infusione pari a euro con dei costi aggiuntivi per paziente pari a se confrontato con la talidomide con dosaggio 100mg e di se confrontato con talidomide 400 mg. Con il cost sharing quindi i costi complessivi in Regione nello scenario in cui la scelta sia tra talidomide 100mg e bortezomib (tabella 3) potranno variare tra un minimo di euro (tutti trattati con talidomide) e i euro (tutti trattati con il bortezomib) con un incremento pari a euro. Prendendo in considerazione la talidomide 400mg e il bortezomib (tabella 4) i costi potranno variare invece tra un minimo di euro (tutti trattati con talidomide) e i euro (tutti trattati con il bortezomib) con un incremento pari a euro. Se come segnalato dalla ditta la quota di mercato del prodotto sarà pari al 30% si avrà un costo complessivo di euro nello scenario 1 e di euro nello scenario 2; con un incremento della spesa regionale di euro nello scenario 1 e di nello scenario 2. Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Harrison. Principi di medicina interna XV Edizione- Mc Graw Hill. 3. Emea, scientific discussion EMEA/CHMP/441020/2008; (accesso del 13/10/2009) 4. (accesso del 20/10/2009) 5. San Miguel, N Engl J Med 2008; 359: Palumbo A. et al, Lancet 2006; 367: (accesso del 13/10/2009) 8. (accesso del 13/10/2009) 9. (accesso del 13/10/2009) (accesso del 13/10/2009) (accesso del 13/10/2009)

9 SINTESI Caratteristiche del prodotto Bortezomib è un inibitore del proteosoma. L inibizione del proteosoma 26S influisce sulla trasmissione del segnale all interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa. L inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l attivazione del Fattore Nucleare kb (NF-kB). L inibizione del proteosoma comporta l arresto del ciclo cellulare e apoptosi. NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l angiogenesi, l interazione fra cellule e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d interagire con il microambiente del midollo osseo. Bortezomib è somministrato come iniezione endovenosa in bolo da 3-5 secondi in associazione a melphalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di sei settimane. Nei cicli 1-4 bortezomib è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1,4,8,11,22,25,29 e 32). Nei cicli 5-9 bortezomib è somministrato una volta a settimana (giorni 1,8,22 e 29). Inquadramento della patologia Il mieloma multiplo è una malattia del sangue caratterizzata da una proliferazione neoplastica di plasmacellule. La presenza di plasmacellule atipiche nel midollo osseo è responsabile della formazione di numerose neoplasie a carico del tessuto osseo. In queste forme tumorali, il midollo osseo non è in grado di produrre un numero sufficiente di cellule ematiche sane. Il decorso della malattia è caratterizzato da un periodo asintomatico antecedente la diagnosi, da una successiva fase cronica che dura alcuni anni e da una fase terminale acuta. La malattia non trattata porta a morte la maggior parte dei pazienti entro un anno dalla diagnosi ma i moderni trattamenti consentono sopravvivenze medie non lontane dai 5 anni Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN (versione ) [4] includono nella terapia primaria di induzione dei pazienti non candidati al trapianto con livello di evidenza 1: - melphalan/prednisone/talidomide - melphalan/prednisone/bortezomib - lenalidomide/desametasone a basso dosaggio Trattamenti alternativi Per i pazienti non candidabili al trapianto od a chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali, la terapia d' induzione primaria è rappresentata da regimi d'associazione contenenti, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, uno o più farmaci come desametasone, prednisone, melphalan, talidomide, vincristina, doxorubicina. Per anni l' associazione melphalan-prednisone ha rappresentato lo standard di riferimento, oggi quest' associazione viene ancora utilizzata ma solo in aggiunta ad altri trattamenti come la talidomide ed il bortezomib. Dati di efficacia L'efficacia di bortezomib in associazione a melfalan e prednisone, nel trattamento del mieloma multiplo mai precedentemente trattato, in pazienti non candidabili al trapianto di midollo osseo, è stata valutata principalmente in uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha comparato l'efficacia e la sicurezza di bortezomib in associazione alla terapia standard a base di melfalan alla sola terapia standard a base di melfalan. Lo studio ha arruolato 682 pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo non ancora trattato, che non erano candidabili ad alte dosi di chemioterapia e a trapianto di midollo osseo per l'età (>65 anni) o per patologie coesistenti. Tutti i pazienti hanno ricevuto nove cicli di 6 settimane di melfalan e prednisone nei giorni da 1 a 4 di ogni ciclo. I pazienti del braccio sperimentale hanno ricevuto, oltre alla terapia standard, bortezomib sottoforma di bolo endovenoso due volte a settimana per i primi 4 cicli e una volta a settimana nei restanti cicli da 5 a 9. L'end-point primario dello studio è stato il tempo alla progressione. Gli end-point secondari comprendevano: la sopravvivenza globale, i tassi di risposta completa e parziale, la durata della risposta ed il tempo alla successiva terapia per il mieloma. Il tempo medio alla progressione è stato di 24 mesi nel braccio bortezomib e di 16,6 mesi nel braccio di controllo (HR:0,48, p<0.001). I tassi di risposta parziale e totale sono stati rispettivamente del 71% e 30% nei pazienti del gruppo bortezomib e del 35% e 4% nei pazienti del gruppo di confronto (p<0.001 per entrambi i confronti). Dopo le 54 settimane di trattamento, in un follow-up di 16,3 mesi, sono stati registrati 45 decessi nel gruppo bortezomib (13%) e 76 decessi nel gruppo di controllo (22%). Non sono disponibili studi di confronto diretto verso talidomide.

10 Dati di sicurezza I dati di sicurezza per bortezomib nell'indicazione in esame provengono principalmente dallo studio registrativo. Da tale studio è risultato che non vi è stata alcuna differenza significativa tra il gruppo di trattamento ed il gruppo di controllo, sia per quanto riguarda il tasso di mortalità durante il periodo di trattamento che per il tasso di mortalità correlato al trattamento. Quasi la totalità dei pazienti hanno riportato almeno un evento avverso durante il corso del trattamento. Eventi avversi di tipo ematologico sono stati riportati con un' incidenza simile nei due gruppi di trattamento. Eventi avversi di grado 3 e 4 di natura gastrointestinale sono stati più frequenti nel gruppo bortezomib rispetto al controllo. Per quanto riguarda le infezioni, l'incidenza di ogni grado di herpes zoster è stata maggiore nel gruppo bortezomib. La polmonite di grado 3 e 4 ha avuto una bassa incidenza e simile tra i due gruppi di trattamento. La neuropatia sensoriale periferica è stata riportata più frequentemente nel gruppo bortezomib anche se per la maggior parte si è trattato di eventi di grado 1 o 2. Il tasso di eventi avversi seri è stato più alto nel gruppo bortezomib rispetto al controllo. Indicazione studi in corso Il registro governativo americano e il registro delle sperimentazioni dell'aifa riportano alcuni studi in corso per bortezomib nell'indicazione in esame. Nessuno studio però confronta l'associazione registrata di bortezomib, melfalan e prednisone ad un regime di trattamento registrato per questa indicazione (es. talidomide in associazione a melfalan e prednisone). Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di livello moderato (livello III). Analisi economiche Non sono al momento pubblicate analisi farmacoeconomiche per bortezomib nell'indicazione in esame. Popolazione target L'utilizzo del bortezomib in prima linea, in associazione con melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo è indicato per pazienti non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo. Generalmente si tratta di pazienti di età superiore ai 65 anni, per cui considerando i tassi d'incidenza della malattia in pazienti con età superiore ai 65 anni e la numerosità della popolazione residente nella regione Veneto è stato stimato che i casi prevalenti sono 266. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Il costo del trattamento con bortezomib risulta di molto superiore rispetto a quello con talidomide. Anche considerando il dosaggio massimo di talidomide (400 mg), il regime standard di bortezomib, che comprende 9 cicli di trattamento, risulta avere un costo di circa 2 volte e mezzo superiore di quello per la terapia con 12 cicli di talidomide. Analisi di budget impact Per il bortezomib è previsto un cost sharing pari al 50% del valore del primo ciclo di trattamento, cioè per le prime 8 infusioni. Il costo annuo del trattamento con bortezomib (IVA esclusa) per paziente è di euro; se si considerano anche i costi per l'infusione la spesa annua per paziente è di euro. Tale costo è notevolmente superiore rispetto al costo annuo per paziente del trattamento con talidomide al dosaggio di 100mg (5.307 ) o al dosaggio di 400mg ( ). Prendendo in considerazione lo scenario in cui si confronta il bortezomib con la talidomide 100 mg/die risulta un costo complessivo (funzione della quota di mercato del bortezomib) variabile tra un minimo di euro (tutti trattati con talidomide) e i euro (tutti trattati con il bortezomib) con un incremento pari a euro. Prendendo in considerazione lo scenario in cui si confronta il bortezomib con la talidomide a 400 mg risulta un costo complessivo (funzione della quota di mercato del bortezomib) variabile tra un minimo di euro (tutti trattati con talidomide) e i euro (tutti trattati con il bortezomib) con un incremento pari a euro.