SINOSSI DEL PROTOCOLLO

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1 Allegato 13 SINOSSI DEL PROTOCOLLO Studio di fase II, Randomizzato, condotto in doppio cieco, a due bracci paralleli di Vandetanib (ZACTIMA, ZD6474) più Gemcitabina(Gemzar ) o Gemcitabina più Placebo come trattamento di prima linea di pazienti anziani con tumour non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (stadio IIIB o IV) Protocollo AstraZeneca n D4200L00012 Codice EUDRACT n Sperimentatori Coordinatori / Sperimentatori Principali dello studio Dr. Cesare GRIDELLI * e Prof. Fortunato CIARDIELLO * U.O. Oncologia Medica A.O. "S.G. Moscati" Contrada Amoretta AVELLINO Italia Tel Fax cgridelli@libero.it o cegridelli@aosgmoscati.av.it Cattedra di Oncologia Medica Dipartimento Medico-Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale "F. Magrassi" e "A. Lanzara" Seconda Università degli Studi di Napoli Edificio 3 Via S.Pansini, NAPOLI Italia Tel Fax fortunato.ciardiello@unina2.it

2 Numero pianificato di centri e di pazienti Questo studio di fase II multicentrico sarà condotto su un minimo di 122 pazienti (61 per braccio) di età 70 anni con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non precedentemente trattato (ad eccezione della terapia adiuvante). E pianificato un numero di circa 20 centri italiani che recluteranno circa 6 pazienti per centro. Periodo di svolgimento dello studio Data prevista del primo paziente arruolato Data prevista dell ultimo paziente arruolato Marzo 2008 Novembre 2009 Phase of development II Obiettivo principale: L'obiettivo principale di questo studio è quello di dimostrare un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) per la combinazione di vandetanib più gemcitabina (Gemzar ) rispetto al placebo più gemcitabina in pazienti di età 70 anni con NSCLC avanzato che non hanno ricevuto un precedente trattamento anti-tumorale sistemico (ad esclusione della chemioterapia adiuvante). Gli obiettivi secondari dello studio sono: 1. Valutare la sopravvivenza globale (OS) per vandetanib in combinazione con gemcitabina rispetto al placebo più gemcitabina 2. Valutare la proporzione di pazienti vivi a 1 anno per vandetanib in combinazione con gemcitabina rispetto al placebo più gemcitabina. 3. Valutare il tasso di risposta obiettiva globale (ORR) (risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]), tasso di controllo di malattia (DCR) (CR + PR + stabilità di malattia [SD]> 6 settimane) e la durata della risposta (DOR ) per vandetanib in combinazione con gemcitabina rispetto al placebo più gemcitabina. 4. Studiare la tollerabilità e la sicurezza di vandetanib in combinazione con gemcitabina in pazienti di età 70 anni con NSCLC avanzato che non hanno ricevuto un precedente trattamento anti-tumorale sistemico (ad esclusione della chemioterapia adiuvante). Disegno dello studio Questo è uno studio randomizzato, condotto in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, multi-centrico per valutare se l'aggiunta di vandetanib (100 mg) a gemcitabina (1200mg/m2 giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni) conferisce un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel trattamento di pazienti di ambo i sessi di età 2(6)

3 70 anni con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato non trattati precedentemente con terapia anti-tumorale sistemica ad eccezione della terapia adiuvante. I pazienti verranno randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o vandetanib 100 mg più gemcitabina o gemcitabina più placebo. I pazienti riceveranno gemcitabina fino ad un massimo di 6 cicli, periodo dopo il quale i pazienti continueranno l assunzione orale quotidiana di vandetanib / placebo solo fino alla progressione. Una volta che il paziente e andato incontro a progressione di malattia il trattamento con vandetanib / gemcitabina o placebo / gemcitabina deve essere sospeso definitivamente. La terapia più adeguata per il trattamento della progressione dopo l interruzione della terapia dello studio e a discrezione degli sperimentatori. In seguito all'interruzione del trattamento dello studio (vandetanib / placebo e gemcitabina), i pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza, a meno che non revochino il consenso. La progressione della malattia è determinata in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (criteri RECIST). Le valutazioni radiologiche secondo i criteri RECIST saranno eseguite al basale e ogni 6 settimane. E 'importante seguire la cadenza di valutazione il più strettamente possibile. I pazienti verranno valutati fino a progressione obiettiva e, successivamente, saranno seguiti per la sopravvivenza a meno che non revochino il consenso. Se un paziente rinuncia alla terapia dello studio prima della progressione di malattia, dovrebbe continuare ad essere valutato ogni 6 settimane, fino alla progressione della malattia e poi seguito per la sopravvivenza, a meno che non revochi il consenso. I dati di sicurezza da tutti i pazienti saranno valutati su base continuativa. E prevista un analisi dei dati di sicurezza dopo l arruolamento di una coorte di 12 pazienti ed il completamento del 1 ciclo di terapia, per confermare che l associazione vantanib / placebo e gemcitabina è tollerata. Popolazione dello studio Pazienti con eta 70 anni di ambo i sessi con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (stadio IIIB con metastasi ai linfonodi sovraclaveari o con versamento pleurico e stadio IV) non precedentemente trattato con terapia sistemica anti-tumorale (ad eccezione della terapia adiuvante) e con performance status 0, 1 o 2 (WHO 1981). Farmaco sperimentale, dosaggio e modalità di somministrazione Vandetanib (100 mg in compresse) o il corrispettivo placebo sono somministrati per via orale una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora al mattino. I pazienti che sviluppano eventi avversi di grado 3 o 4 di tossicità (vedere paragrafo del protocollo Criteri CTCAE) considerati correlati a vandetanib / placebo sospenderanno la terapia con vandetanib / placebo fino alla risoluzione della tossicità. Quando la tossicità si è ridotta ad un grado 1 CTCAE o si è risolta, il paziente può riavviare il trattamento con una dose ridotta di vandetanib / placebo. La dose può essere ridotta da 1 compressa al giorno ad 1 3(6)

4 compressa a giorni alterni. Le valutazioni dello studio devono essere proseguite come indicato nel piano dello studio. Se vandetanib / placebo deve essere interrotto per più di 3 settimane per la risoluzione di tossicità, il paziente non potrà riprendere la terapia con vandetanib / placebo. Nel caso di pazienti che sospendono vandetanib / placebo a causa di tossicità correlata a vandetanib / placebo,, ma non la gemcitabina, questi pazienti possono continuare a ricevere le cure programmate con gemcitabina (fino a un massimo di 6 cicli) e ad essere seguiti per la progressione e la sopravvivenza a meno di revoca del consenso. Farmaco di confronto, posologia e modalità di somministrazione. In aggiunta a vandetanib o placebo, i pazienti riceveranno gemcitabina 1200 mg/m2 somministrata per via endovenosa nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti riceveranno fino ad un massimo di 6 cicli di gemcitabina. I pazienti che sviluppano eventi avversi di grado 3 o 4 di tossicità (vedere paragrafo del protocollo Criteri CTCAE) considerati correlati a gemcitabina sospenderanno la terapia con gemcitabina fino alla risoluzione della tossicità. Quando la tossicità si è ridotta ad un grado 1 CTCAE o si è risolta, il paziente può riavviare il trattamento con una dose ridotta di gemcitabina.in accordo al piano di riduzione di dose della gemcitabina descritto nella sezione del protocollo. Le valutazioni dello studio devono essere proseguite come indicato nel piano dello studio. Se l interruzione di gemcitabina dura più di 3 settimane per la risoluzione della tossicità, il paziente non potrà riprendere la terapia con gemcitabina. Nel caso di pazienti che interrompono il trattamento con gemcitabina a causa di tossicità attribuibili a gemcitabina, i pazienti possono continuare a vandetanib / placebo e saranno seguiti per la progressione e la sopravvivenza. Durata del trattamento Gemcitabina verrà somministrata nei giorni 1 e 8 secondo un ciclo di 21 giorni e vandetanib / placebo verrà somministrato una volta al giorno. Il trattamento di combinazione avrà inizio dal giorno 1. I pazienti riceveranno gemcitabina fino ad un massimo di 6 cicli, periodo dopo il quale i pazienti possono continuare a somministrazione orale quotidiana con vandetanib / placebo solo fino alla progressione. I pazienti verranno randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o vandetanib 100 mg più gemcitabina o gemcitabina più placebo. I pazienti riceveranno gemcitabina fino ad un massimo di 6 cicli, periodo dopo il quale i pazienti devono continuare la somministrazione orale quotidiana con vandetanib / placebo solo fino alla progressione. Una volta che un paziente e andato incontro a progressione di malattia secondo i criteri dello studio, il trattamento con vandetanib / gemcitabina o placebo / gemcitabina deve essere sospeso definitivamente. Gli sperimentatori restano liberi di determinare la terapia più adeguata per i loro pazienti dopo l interruzione del trattamento dello studio. In seguito all'interruzione del trattamento dello studio (vandetanib / placebo e gemcitabina), i pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza, a meno di revoca del consenso. 4(6)

5 Variabili di esito Efficacia Variabile principale: Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) Variabili secondarie: Sopravvivenza Globale (Overall Survival OS) Proporzione di pazienti in vita ad 1 anno Tasso di risposte tumorali obiettive (ORR), tasso di controllo di malattia (DCR) e durata della risposta (DOR) Sicurezza Incidenza e tipo di eventi avversi, di parametri di laboratorio anormali clinicamente significativi di segni vitali anormali e di modifiche elettrocardiografiche. Altre misure di beneficio per il paziente Metodi Statistici World Health Organisation Performance Status (WHO PS), Tempo al deterioramento del Performance Status (TDPS). Il confronto principale di interesse è [gemcitabina + vandetanib 100mg] e [gemcitabina + placebo] in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS). Assumendo una mediana di PFS di circa 3 mesi per la gemcitabina ed un periodo di arruolamento di 12 mesi ed un follow-up minimo di 20 mesi, saranno arruolati un minimo di 122 pazienti (61 per braccio) per individuare un miglioramento del 33.3%. Al raggiungimento della dimensione del campione in ciascun gruppo di 61 pazienti, un test esponenziale di massima verosimiglianza di parità delle curve di sopravvivenza con livello di significatività 0,200 a due code avrà l 80% di potenza per rilevare la differenza tra un parametro esponenziale, λ1, di 0,1540 ( PFS mediana di 4,5 mesi) per vandetanib + gemcitabina e un parametro esponenziale, λ0, di 0,2310 (PFS mediana di 3 mesi) per placebo + gemcitabina, (hazard ratio di 0.667); ciò implica un periodo di 12 mesi di arruolamento ed un follow-up massimo di 20 mesi, senza abbandoni. Per questo confronto, sono richiesti 110 eventi di tipo progressione. PFS, sopravvivenza globale (OS), DOR, e TDPS e verranno analizzati utilizzando un log-rank test. Per PFS, OS, DOR e TDPS, sarà eseguito come analisi secondaria un modello di regressione di Cox a rischi proporzionali. Il modello di Cox consentirà di valutare l'effetto del trattamento e comprenderà anche le covariate per il centro, lo stadio del tumore, il numero di 5(6)

6 organi coinvolti, la precedente terapia adiuvante, l istologia, la storia di fumo, il genere. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) ed il tasso di controllo della malattia (DCR) verranno analizzati utilizzando la regressione logistica. La sicurezza e la tollerabilità saranno valutati in termini di eventi avversi, dati di laboratorio e cambiamenti dell ECG che verranno raccolti per tutti i pazienti. Gli eventi avversi seri verranno elencati individualmente per ciascun paziente e riassunti per gruppo di trattamento. 6(6)