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1 EudraCT number: Studio randomizzato di fase 3 sull efficacia della terapia locoregionale epatica mediante embolizzazione transarteriosa (TAE) in associazione a terapia medica in pazienti affetti da Acronimo: (LOcoregional Treatment plus Systemic therapy in NET metastatic to the liver) SINOSSI Promotore non-profit: ISTITUTO NAZIONALE TUMORI DI NAPOLI Ricercatori reponsabili: Prof.ssa A. Colao, Dr. A Faggiano Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare e Clinica Università Federico II di Napoli Dr. R. D Angelo, Dr. F. Fiore Unità di Radiologia Interventistica Dr. F. Perrone Prof. Ciro Gallo Cattedra di Statistica Medica Seconda Università di Napoli Centro coordinatore: Dr.ssa Maria Carmela Piccirillo Comitato Etico Coordinatore: Data approvazione versione 0: CEI Istituto Tumori Napoli Fond G. Pascale 18/01/2012 Data approvazione versione 1: 22/10/2014 1

2 Razionale dello studio Il fegato rappresenta la sede più frequente di disseminazione metastatica dei tumori neuroendocrini e, ovviamente, la presenza di metastasi epatiche rappresenta un fattore prognostico estremamente sfavorevole. Chemioterapia sistemica e chirurgia tradizionale hanno limitata efficacia e applicabilità. Altri trattamenti medici (interferone-alfa ed analoghi somatostatina) sono in grado di controllare sia i sintomi ormonali che, parzialmente, la crescita tumorale, ma i risultati non si possono nel complesso considerare soddisfacenti. Le metastasi epatiche da tumori neuroendocrini sono solitamente ipervascolari ed il loro apporto ematico è principalmente fornito dall arteria epatica. Pertanto, ha senso ipotizzare trattamenti locoregionali volti a interrompere l alimentazione arteriosa alle lesioni tumorali epatiche. L embolizzazione trans-arteriosa (TAE) eventualmente associata alla iniezione di un agente chemioterapico (TACE) è una metodica diffusamente utilizzata nella pratica clinica, come modalità di trattamento palliativo dei tumori primitivi del fegato e delle localizzazioni epatiche dei tumori neuroendocrini. Tuttavia, non è mai stato pubblicato alcuno studio randomizzato in grado di stabilire se la TAE e/o TACE sono in grado di migliorare PFS e sopravvivenza nei pazienti con tumori neuroendocrini affetti da metastasi epatiche. Obiettivi dello studio Obiettivo primario: verificare se l aggiunta alla terapia medica (analogo della somatostatina o altro trattamento medico di provata efficacia) di un trattamento locoregionale epatico (mediante embolizzazione transarteriosa, TAE) è in grado di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pazienti affetti da NET, con metastasi epatiche inoperabili. Obiettivi secondari: Confrontare i due bracci di trattamento in termini di: - sopravvivenza globale - risposta obiettiva - qualità di vita - tossicità Analisi esplorativa dei fattori prognostici Disegno e dimensionamento dello studio Studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto. End-point primario dello studio è la PFS, definita come l intervallo di tempo tra la data di 2

3 randomizzazione e la data di progressione di malattia in qualsiasi sito, secondo i criteri RECIST, o il decesso (per qualunque causa) senza progressione. I pazienti eleggibili verranno assegnati a random (rapporto 1:1) a: Braccio di controllo sola terapia medica. Braccio sperimentale stessa terapia medica più TAE (primo trattamento dopo la randomizzazione e secondo trattamento dopo 3 mesi). La numerosità campionaria viene definita sulla base dei seguenti parametri: - PFS attesa nel braccio di controllo = 12 mesi - PFS auspicata nel braccio sperimentale = 24 mesi - HR = errore alfa bilaterale = 5% - potenza statistica = 80%. Con tali parametri sono necessari 69 eventi per l analisi finale. Con un campione di pazienti arruolati, variabile in ragione della velocità di arruolamento mensile, il numero di eventi richiesto per l analisi finale dovrebbe essere comunque raggiunto entro 4 anni dall inizio dello studio. Criteri di inclusione 1. Pazienti con diagnosi NET di origine gastreoenteropancreatica (GEP) o polmonare o con sede primitiva sconosciuta 2. Metastasi epatiche non resecabili a giudizio del chirurgo (NB. Le motivazioni del giudizio dovranno essere esplicitate) 3. Impegno epatico 50% del volume dell organo 4. Pazienti con progressione radiologica delle localizzazioni epatiche (una contemporanea progressione o comparsa di lesioni extraepatiche è ammessa, purché non riguardi sedi critiche) che richieda la modifica o l inizio di una terapia medica sistemica. 5. Sono eleggibili sia pazienti in corso di trattamento medico sistemico sia pazienti precedentemente trattati e non attualmente in trattamento sia pazienti mai pretrattati. 6. Sono eleggibili sia pazienti con sindrome da carcinoide sia pazienti non sintomatici 7. Istologia ben differenziata o moderatamente differenziata (sec. classificazione WHO 2010) 8. Ki67 20% (G1-G2) 9. Attesa di vita > 6 mesi 10. Età 18 anni e < 80 anni 11. Consenso informato scritto 3

4 Criteri di esclusione 1. Precedente trattamento loco-regionale delle lesioni epatiche 2. Istologia scarsamente differenziata 3. Comorbidità internistiche severe: alterazioni gravi della coagulazione (da dettagliare), grave insufficienza epatica (da dettagliare), renale (creatininemia > 2.0 mg/dl) e cardiaca (NYHA 3-4 o cardiopatia ischemica in fase instabile), che controindichino la procedura interventistica o condizionino la prognosi generale 4. Metastasi extraepatiche in sedi critiche: encefalo, midollo spinale, polmone con compromissione respiratoria, vertebrali sintomatiche 5. Pazienti con progressione di malattia solo extraepatica Procedure di arruolamento Lo studio prevede di arruolare pazienti che dimostrino una progressione delle lesioni epatiche che richieda la modifica della terapia medica sistemica in corso o l inizio di una nuova linea di terapia medica. Modalità di esecuzione del trattamento trans-arterioso Il protocollo fornisce indicazioni generali sulla procedura di embolizzazione transarteriosa, fermo restando il principio che essa verrà eseguita nei pazienti assegnati al braccio sperimentale secondo le regole di pratica clinica esistenti nei centri di Radiologia Interventistica partecipanti allo studio. Criteri di valutazione della risposta e della progressione La rivalutazione radiologica viene fatta ai seguenti tempi in entrambi i bracci dello studio: - subito prima della randomizzazione (si tratta della rivalutazione che dimostra la progressione epatica della malattia e concorre a definire l eleggibilità del paziente per la randomizzazione) - dopo 3 mesi (questa rivalutazione va effettuata in entrambi i bracci e, nel braccio sperimentale, concorre a indirizzare il secondo round di TAE) - dopo 6 mesi dalla randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi (in entrambi i bracci dello studio) Sarà effettuata una revisione centralizzata degli esami radiologici utilizzati per la valutazione della risposta. Le risposte obiettive saranno categorizzate secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v

5 Criteri di valutazione della qualità di vita La qualità di vita verrà valutata con il questionario dell EORTC QLQ-C30. I questionari verranno compilati dai pazienti prima della randomizzazione ed ai controlli previsti dopo 3 e 6 mesi, in entrambi i bracci dello studio. Criteri di valutazione della tossicità La tossicità del trattamento e gli eventi avversi verranno codificati secondo l ultima versione disponibile al momento dell inizio dello studio dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute. Procedure di registrazione, randomizzazione e raccolta dei dati Le procedure di registrazione, randomizzazione e raccolta dati saranno centralizzate presso l dell Istituto Nazionale Tumori di Napoli ( La randomizzazione verrà gestita mediante una procedura automatica di minimizzazione che includerà il centro, la presenza di metastasi extraepatiche (si vs no), il precedente trattamento sistemico (nessuno, pregresso, in corso), il trattamento sistemico previsto dopo la randomizzazione (analoghi della somatostatina, altro farmaco o combinazione) come variabili di stratificazione. 5