ALEMTUZUMAB ( )

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1 ALEMTUZUMAB ( ) Specialità: Mabcampath (Bayer) Forma Farmaceutica: FL 1ml Dosaggio: 30mg Prezzo: Prezzo da banca dati Farmadati Novembre 2007 ATC: L01XC04 Categoria terapeutica: Anticorpi monoclonali Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: H-OSP1 Indicazioni Ministeriali: E indicato per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) che sono stati trattati con agenti alchilanti e che non sono riusciti a raggiungere una risposta completa o parziale o che hanno raggiunto soltanto una breve remissione (meno di 6 mesi) dopo la terapia con fludarabina fosfato Decisioni della CTR: Farmaco inserito (Riunione del 20/12/07) Commenti: La Commissione, analizzate le evidenze disponibili, stabilisce di inserire alemtuzumab in PTORV senza alcuna restrizione, sottolineando, comunque, la necessità per il clinico di monitorare le complicanze infettive che si possono verificare. Analisi della letteratura La leucemia linfatica cronica (LLC) è la forma prevalente di leucemia adulta nei Paesi occidentali e colpisce 1,8 3/ pazienti (1). L età media dei pazienti alla diagnosi è di 65 anni (2). La (LLC) è caratterizzata dall accumulo di linfociti nel midollo spinale, nel sangue, nei tessuti linfatici e in altri organi. Nella maggior parte dei casi le cellule sono di tipo B. Queste cellule funzionalmente immature proliferano e si accumulano a livello ematico, midollare, linfonodale e splenico, impedendo così la produzione di cellule sane. I pazienti presentano linfocitosi, linfoadenopatia, splenomegalia, affaticamento, dolori ossei, sudorazione notturna, diminuzione dell appetito e perdita di peso. La riduzione della funzionalità midollare porta anche ad un indebolimento dell intero sistema immunitario, esponendo il paziente a un maggior rischio di infezione (1,2). La stadiazione clinica è importante per la prognosi e la terapia. Due approcci comuni per la stadiazione sono il Rai, che è fondamentalmente basato sulle modificazioni ematologiche (stadio 0 IV), e il Binet, basato sull estensione di malattia (stadio A-C). La sopravvivenza mediana dei pazienti con LLC a cellule B o con complicanze della malattia varia tra i 2 e i 10 anni. Un paziente con stadio 0-II, al momento della diagnosi, può sopravvivere 5-20 anni senza trattamento, mentre, allo stadio III o IV, è più verosimile che muoia entro 3-4 anni dalla diagnosi. La progressione verso l insufficienza midollare si associa di solito a una sopravvivenza breve. I pazienti con LLC sono più a rischio per lo sviluppo di una seconda neoplasia (2). La terapia non è indicata fino alla fase di progressione o fino a quando non compaiano sintomi. Il clorambucile, associato o meno a steroidi, è stato a lungo la terapia di prima scelta. Fludarabina, un analogo della purina, ha dimostrato di aumentare significativamente la percentuale e la durata delle risposte e la sopravvivenza libera da malattia, ma non la sopravvivenza complessiva, nei pazienti con patologia in fase avanzata (3). Fludarabina può anche essere utilizzata con soddisfacenti risultati nei pazienti resistenti o recidivanti dopo trattamento con agenti alchilanti. In caso di fallimento di terapia con analoghi delle purine, le opzioni terapeutiche disponibili sono scarse. Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato specifico per la glicoproteina CD52 della superficie cellulare linfocitaria; esso viene espresso principalmente sulla superficie dei linfociti B e T normali e maligni del sangue periferico. L anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la citotossicità cellulo mediata anticorpo-dipendente (2).

2 E indicato per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) che sono stati trattati con agenti alchilanti e che non sono riusciti a raggiungere una risposta completa o parziale o che hanno raggiunto soltanto una breve remissione (meno di 6 mesi) dopo la terapia con fludarabina fosfato. Alemtuzumab viene somministrato per infusione endovenosa della durata di almeno due ore, preceduta dalla somministrazione di antistaminici e analgesici. Il dosaggio adoperato è di 3 mg il primo giorno, seguito da 10 mg il secondo giorno e 30 mg il terzo. La somministrazione prosegue alla dose di 30 mg per tre volte la settimana a giorni alterni fino ad un massimo di 12 settimane. Efficacia clinica Sono disponibili 7 studi, tutti non comparativi, in pazienti affetti da LLC precedentemente trattati con più terapie, inclusa fludarabina. In tutti gli studi sono stati considerati i seguenti tipi di risposta: risposta completa (CR) definita come scomparsa di patologia rilevabile, assenza di sintomi costituzionali e normalizzazione di parametri ematologici anormali; risposta parziale (PR) intesa come diminuzione ³ 50% di conta linfocitaria, linfoadenopatia, epatosplenomegalia; progressione della malattia (PD) definita come aumento ³ 50% di conta linfocitaria, linfoadenopatia, epatosplenomegalia. Un quadro sinottico degli studi è riportato nella tabella I (1,4-9). Lo studio considerato principale per la registrazione, di fase II, multicentrico, non controllato, ha arruolato 93 pazienti affetti da LLC, già precedentemente trattati con agenti alchilanti e fludarabina ed altri trattamenti fino ad un massimo di sette (5). Alemtuzumab è stato somministrato 3 volte alla settimana per un massimo di 12 settimane. In questo studio, una risposta è stata complessivamente rilevata nel 33% dei pazienti; tale dato include 2 (2%) risposte complete e 29 (31%) risposte parziali. La durata mediana della risposta è stata di 8,7 mesi, con una sopravvivenza mediana complessiva di 16 mesi. I pazienti con stadio IV di malattia secondo Rai o anche una singola situazione linfonodale di diametro superiore ai 5 cm rispondevano con probabilità inferiore. La percentuale di risposta era indipendente dalla resistenza ad un regime a base di analoghi delle purine. Analoghi risultati sono stati ottenuti da un altro studio su 42 pazienti con precedenti trattamenti pari a 3 e terapia con alemtuzumab per 4-12 settimane (7). Uno studio retrospettivo condotto in 25 centri austriaci in un periodo di 5 anni ha arruolato 115 pazienti affetti da LLC e precedentemente trattati; il 59% dei pazienti presentava resistenza alla fludarabina (9). Alemtuzumab è stato somministrato al dosaggio usuale fino a 12 settimane di trattamento. Nei 105 pazienti valutabili, è stata osservata una risposta complessiva del 23%, di cui 5% risposte complete e 17% risposte parziali. Una stabilizzazione della malattia è stata ottenuta nel 36% dei casi. Si è osservata una risposta significativamente superiore nei pazienti con un numero limitato di precedenti terapie, con bassi livelli di b2 microglobulina, con livelli di emoglobina ³ 11g/dL e liberi da linfoadenopatia massiva. La sopravvivenza mediana rilevata è stata di 20,2 mesi, dato che saliva a 29,5 mesi per i pazienti con stabilizzazione di malattia e che non era ancora stato raggiunto per coloro che avevano risposto. In un altro studio, 91 pazienti affetti da LLC precedentemente trattati e/o in ricaduta dopo trattamento, sono stati trattati ai dosaggi usuali per un periodo mediano di 9 settimane (8). Quarantaquattro di tali pazienti erano refrattari agli analoghi delle purine. Un aspirato midollare è stato effettuato prima del trattamento e successivamente ogni 4 settimane. I pazienti sono stati trattati fino al raggiungimento della massima remissione raggiungibile, inclusa l eradicazione della malattia a livello midollare. Una risposta è stata complessivamente ottenuta dal 53% dei pazienti; le risposte complete sono risultate il 32 (35%). Diciotto (20%) dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa presentavano anche malattia midollare non rilevabile. Le probabilità di rispondere al trattamento non differivano significativamente tra pazienti resistenti ad analoghi delle purine e pazienti responders. Una risposta complessiva si apprezzava invece in percentuale significativamente superiore nei pazienti che non avevano ricevuto più di 2 precedenti terapie (p=0,005) e con WHO performance status più elevato (p=0,005). La sopravvivenza mediana complessiva è risultata significativamente superiore (non ancora raggiunta) al momento dell analisi nei pazienti con risposta completa e malattia midollare non rilevabile rispetto ai pazienti che non l avevano ottenuta (41 mesi per i pazienti con risposta completa, 30 mesi per pazienti con risposta parziale e 15 mesi per pazienti non responder). Alemtuzumab è stato recentemente inserito dall AIFA nell elenco dei farmaci di utilizzo consolidato per una serie di indicazioni non registrate: Terapia di prima linea della leucemia linfatica cronica ad alto rischio (mutazioni di p53, delezione 17p) I pazienti con disfunzione o assenza del gene p53, localizzato sul cromosoma 17p, presentano generalmente scarsa risposta alla fludarabina. I dati relativi a due casistiche di pazienti, rispettivamente 44 e 28, di cui era nota una condizione di anormalità a livello del gene p53, suggeriscono che l efficacia di alemtuzumab non sembra subire variazioni in questi casi (8,10). Una serie di altri 36 pazienti refrattari alla terapia con fludarabina, di cui 15 (42%) con mutazioni o delezioni del p53, è stata trattata con alemtuzumab. Una risposta clinica è stata ottenuta nel 40% dei pazienti con delezioni/mutazioni del p53 rispetto al 19% dei pazienti che non presentavano mutazioni a questo livello. La durata mediana di risposta di questi pazienti più critici è stata di 8 mesi (11) Come terapia di consolidamento della leucemia linfocitica cronica in remissione dopo chemioterapia. In uno studio non controllato, 41 pazienti sottoposti a chemioterapia che avevano ottenuto una risposta parziale o completa, ma con residui a livello midollare, sono stati trattati con alemtuzumab 10 mg per 3

3 volte la settimana (24 pazienti) o alemtuzumab 30 mg per 3 volte la settimana (successivi 17 pazienti) per 4 settimane (12). Tutti i pazienti hanno ricevuto profilassi antinfettiva durante e nei 2 mesi successivi la terapia. Una risposta è stata ottenuta nel 46% dei pazienti (39% nei pazienti alla dose inferiore e 56% dei pazienti alla dose superiore). Dopo un follow up mediano di 18 mesi, nei pazienti responders il tempo mediano alla progressione della malattia non era ancora stato raggiunto. In un altro studio, 34 pazienti in remissione dopo terapia con fludarabina hanno ricevuto alemtuzumab 10 mg 3 volte la settimana per 6 settimane (13). Successivamente, e dopo mobilizzazione con citarabina e fattori stimolanti le colonie granulocitarie, è stata eseguita una raccolta di cellule staminali periferiche ed eventuale autotrapianto. La percentuale di risposte complete è aumentata dal 35% dopo terapia con fludarabina al 79,4% dopo alemtuzumab, con 19 pazienti (56%) in cui è stata ottenuta una negativizzazione della patologia. La raccolta di cellule periferiche è stata effettuata con successo in 24 (92%) su 26 pazienti e 18 di essi sono stati sottoposti a trapianto autologo. Utilizzo in regimi di associazione nel trattamento della leucemia linfatica cronica resistente o in recidiva. Uno studio di fase II, in aperto e monocentrico, ha arruolato 36 pazienti con patologia in recidiva o refrattaria alla chemioterapia (14). I pazienti sono stati trattati con alemtuzumab 30 mg e fludarabina 30 mg/m2 per 3 giorni e questo ciclo è stato ripetuto ogni 28 giorni per un massimo di 6 volte. Complessivamente, una risposta è stata ottenuta nell 83% dei pazienti, di cui il 30% ha ottenuto una risposta completa. La sopravvivenza mediana è risultata di 35,6 mesi, con un tempo alla progressione di 12,9 mesi. La sopravvivenza complessiva non era stata raggiunta al momento del follow up, nei pazienti con risposta completa. Utilizzo da solo o in associazione, nel trattamento dei linfomi non Hodgkin a cellule T resistenti o in recidiva. Alemtuzumab è stato utilizzato in un numero limitato di pazienti con queste caratteristiche (15). Lo studio di maggiori dimensioni ha arruolato 22 pazienti affetti da micosi fungoide avanzata o sindrome di Sezary. In questo studio la percentuale di risposte complessiva è stata del 55%, con efficacia più pronunciata nei pazienti con eritroderma. Il tempo mediano al fallimento della terapia è stato di 12 mesi. Utilizzo in regimi di condizionamento pretrapianto di cellule staminali emopoietiche. Numerosi studi clinici hanno valutato la capacità di alemtuzumab di prevenire il graft versus host disease (GVHD) dopo trapianto non mieloablativo di cellule staminali (16). In uno studio su 44 pazienti l utilizzo di alemtuzumab insieme a fludarabina e melphalan nel regime di condizionamento ha condotto a non rilevare, dopo 9 mesi di follow up, alcun episodio di GVHD di grado 3 o 4. Questo risultato è nettamente migliorativo rispetto ad altri regimi mieloablativi non contenenti alemtuzumab. Una comparazione di due studi prospettici su complessivi 129 pazienti sottoposti a trapianto non mieloablativo, trattati rispettivamente con fludarabina, melphalan, ciclosporina e metotressato oppure alemtuzumab ha mostrato una differenza significativa nell incidenza di GVHD acuto, manifestatosi nel 45,1% dei pazienti trattati con metotressato e nel 21,7% dei pazienti trattati con alemtuzumab (P=0,006). Nel gruppo trattato con metotressato si è osservato un aumento non significativo della mortalità rispetto a quello trattato con alemtuzumab. Alemtuzumab è altresì stato adoperato associato al regime di condizionamento pretrapianto BEAM, estesamente adoperato nei trapianti autologhi nel linfoma. Alemtuzumab è stato associato, alla dose di 10 mg/die, nei 5 giorni precedenti il trapianto, in 65 pazienti con precedenti tentativi di trapianto autologo. Il regime BEAM alemtuzumab ha fatto registrare il 73% di risposte complete post trapianto, senza far registrare alcun GVHD di grado 3 o 4. Utilizzo della via di somministrazione sottocutanea nei trattamenti di prima linea e di salvataggio della leucemia linfatica cronica (17,18). Uno studio di fase II ha arruolato 41 pazienti naive alla terapia e con patologia avanzata, trattati per 18 settimane con alemtuzumab sottocute alla dose di 30 mg x 3 volte la settimana. Una risposta è stata complessivamente ottenuta nell 81% dei pazienti e il tempo mediano di fallimento al trattamento non era ancora stato raggiunto al momento del follow up (> 18 mesi). In un gruppo di 16 pazienti precedentemente trattati e non responder ad agenti alchilanti e fludarabina, alemtuzumab è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 10 mg x 3 volte alla settimana per 18 settimane. La risposta complessiva osservata in questo studio è stata del 50%, con il 25% di risposte complete. Le risposte ottenute in questi studi sono indicative di un profilo di efficacia per la somministrazione sottocute simile all endovena, accompagnata da una migliore tollerabilità. Secondo le raccomandazioni della Società Italiana di Ematologia, alemtuzumab dovrebbe essere riservato a pazienti in rapida recidiva (entro 6 mesi) o resistenti alla terapia con fludarabina, seguito eventualmente da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo o da trapianto allogenico di cellule staminali, in un contesto di trial clinici (19). Similmente, le linee guida ESMO prevedono l utilizzo di alemtuzumab in pazienti recidivanti entro 12 mesi dalla terapia con fludarabina o in pazienti non responders a chemioterapia (20). Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network prevedono l utilizzo di alemtuzumab in prima linea nei pazienti con mutazioni del cromosoma 17-p e in seconda linea nei pazienti che falliscono la terapia di prima linea a base di agenti alchilanti o fludarabina ± rituximab (21). Tollerabilità L effetto collaterale più comunemente registrato durante la dose iniziale di Alemtuzumab è rappresentato da rash cutaneo, febbre, brividi, nausea, vomito, ipotensione, dispnea, cefalea, prurito e diarrea. Le reazioni acute legate all infusione si presentano in genere durante la prima settimana di terapia, diminuiscono successivamente in modo sostanziale e sono limitate dalla premedicazione. Sono stati

4 riportati rari casi di gravi reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema (1,2). Una pancitopenia di grado 3 o 4 è stata rilevata nel 39% dei casi e non sembra giovarsi in maniera significativa della somministrazione di fattori di crescita emopoietici. Il trattamento con alemtuzumab accresce ulteriormente il rischio di infezioni già elevato in questi pazienti. Sono state osservate molto frequentemente infezioni di grado 3 o 4, fra cui polmonite e infezioni sostenute da Herpes simplex ed infezioni opportunistiche quali polmonite da Pneumocystis carinii (PCP), citomegalovirus (CMV), polmonite da Aspergillus e herpes zoster. Una adeguata profilassi antibiotica e antivirale riduce il rischio di infezioni di polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e di Herpes zoster. L infezione opportunistica più frequente è quella da citomegalovirus, osservata nel 15-25% dei pazienti; essa si manifesta generalmente subito dopo il nadir delle cellule T. La maggior parte dei casi risponde rapidamente alla terapia con ganciclovir. In corso di terapia con alemtuzumab sono stati rilevati eventi avversi a livello cardiaco, incluse aritmie ed insufficienza cardiaca. Il meccanismo alla base di tali eventi non è noto. Conclusioni La leucemia linfatica cronica è una patologia caratterizzata da un accumulo di linfociti, principalmente di tipo B, nel midollo spinale, nel sangue, nei tessuti linfatici e in altri organi. La prognosi è estremamente variabile e dipendente dallo stadio della malattia. Circa un terzo dei pazienti non richiede trattamento, mentre in altri la patologia si manifesta in maniera aggressiva. Negli stadi precoci o in caso di patologia asintomatica i pazienti non vengono normalmente trattati. La terapia di prima linea è ora generalmente costituita dalla combinazione di fludarabina e ciclofosfamide, in grado di indurre un elevato grado di remissioni complete e di aumentare la sopravvivenza libera da malattia, ma non la sopravvivenza totale (1,2,19,20,21). Gli agenti alchilanti come il clorambucile, a lungo adoperati come terapia di prima linea, sono ora riservati a pazienti per cui la terapia con fludarabina non sia indicata. Alemtuzumab è un anticorpo monoclinale specifico per l antigene di superficie CD52, presente sulla superficie di tutti i linfociti. Viene somministrato, dopo titolazione, alla dose di 30 mg per 3 volte la settimana per 12 settimane ed è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC) che sono stati trattati con agenti alchilanti e che non sono riusciti a raggiungere una risposta completa o parziale o che hanno raggiunto soltanto una breve remissione (meno di 6 mesi) dopo la terapia con fludarabina fosfato. In questa tipologia di pazienti sono stati condotti una serie di studi non comparativi che mostrano una percentuale di risposta complessiva compresa tra il 28 e il 53% ed un tempo mediano alla progressione di 9-19 mesi (1, 4-8). Uno studio retrospettivo su 115 pazienti ha riportato dati di risposta complessiva pari al 23% (9). Alemtuzumab si dimostra attivo nei pazienti con mutazioni al cromosoma 17p, generalmente non responder a fludarabina, ed è stato inserito nell elenco della legge 648 per questa ed un altra serie di indicazioni off label, quali la terapia di consolidamento della leucemia linfocitica cronica in remissione dopo chemioterapia, l utilizzo in regimi di associazione nel trattamento della leucemia linfatica cronica resistente o in recidiva, l utilizzo da solo o in associazione nel trattamento dei linfomi non Hodgkin a cellule T resistenti o in recidiva, l utilizzo in regimi di condizionamento pretrapianto di cellule staminali emopoietiche (10-16). In questa lista è inserita anche la via di somministrazione sottocutanea nei trattamenti di prima linea e di salvataggio della leucemia linfatica cronica, che sembra mostrare analoga efficacia, ma inferiori effetti collaterali rispetto all endovena (17-18). La somministrazione di alemtuzumab si accompagna ad una serie di effetti collaterali in parte legati alla via di somministrazione (rash, nausea, febbre, brividi) e in parte secondari al meccanismo d azione immunosoppressivo. L infezione opportunistica più frequente è quella da citomegalovirus, osservata nel 15-25% dei pazienti; essa si manifesta generalmente subito dopo il nadir delle cellule T e risponde in genere rapidamente alla terapia con ganciclovir (2). Il costo per trattamento è di circa Documentazione Bibliografica: 1. EMEA Scientific Discussion Alinari L. et al. Oncogene 2007; 26: Rai K.R. et al. N Engl J Med 2000 ; 343 : Rai K.R. et al. J Clin Oncol 2002 ; 20: Keating M.J. Blood 2002; 99: Osterborg A. et al. J Clin Oncol 1997; 15(4): Ferrajoli A. et al. Cancer 2003 ; 98: Moreton P. et al. J Clin Oncol 2005; 23:

5 9. Fiegl M. et al. Cancer 2006 ; 107 (10): Osuji N.C et al. Haematologica 2005 ; 90(10) : Lozanski G. et al. Blood 2004 ; 103(9) : O Brien S. et al Cancer 2003 ; 98(12) : Montillo M. et al. J Clin Oncol 2006 ; 24 (15) : Elter T. et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : Dearden C. et al. Semin Oncol 2006 ; 33(suppl 5) : S44-S Giralt S. et al. Semin Oncol 2006; 33 (suppl 5): S36-S Lundin J. et al. Blood 2002 ; 100(3) : Cortelezzi A. et al. Haematologica 2005; 90: Brugiatelli M. et al. Haematologica 2006; 91: ESMO Ann Oncol 2007; 18 (suppl 2): ii49-ii Costi del trattamento: PRINCIPIO ATTIVO ALEMTUZUMAB DOSAGGIO 1 settimana: 1 giorno: 3 mg 2 giorno: 10 mg 3 giorno: 30 mg 2-11 settimana: 30 mgx3 v / settimana COSTO/TRATTAMENTO ALL OSPEDALE* Note Farmaco sprecato**: 1 giorno: giorno: *prezzi comunicati dalle ditte, Novembre 2007 **La stabilità del farmaco dopo apertura da scheda tecnica è di 8 ore dopo la ricostituzione Data di redazione: 20 dicembre 2007