1 step: 30 pazienti se EFS 40% e TRM 5%

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1 PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA AD ALTE DOSI, CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE, IN PAZIENTI ANZIANI (65 E 75 ANNI) AFFETTI DA LINFOMA NON HODGKIN AGGRESSIVO RECIDIVATO O RESISTENTE ALLA TERAPIA DI PRIMA LINEA SINOSSI Study ID FIL RecAnz Protocol version date: July 2013 EudraCT Number: Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 1

2 TITOLO DELLO ID PROTOCOLLO DISEGNO DELLO FASE DELLO Studio prospettico di fase II di terapia mieloablativa ad alte dosi, con supporto di cellule staminali periferiche, in pazienti Anziani (65 e 75 anni) affetti da linfoma non Hodgkin aggressivo recidivato o resistente alla terapia di prima linea FIL-RecAnz Studio multicentrico, prospettico, non randomizzato Studio di fase II OBIETTIVI DELLO Valutare la tossicità e l attività di un approccio terapeutico ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche (PBSC) nei pazienti di età 65 e 75 anni, chemiosensibili, recidivati o refrattari ad una terapia di 1 linea in termini di event free survival (EFS) e mortalità correlata al trattamento (TRM) Valutare l incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO), il tasso di remissioni complete e la sopravvivenza globale DIMENSIONE DEL CAMPIONE Saranno arruolati 115 pazienti FIT, di questi solo un 70% sarà candidabile al trapianto. Disegno a due stadi di Simon. Lo studio viene monitorato anche per la tossicità all interim ricavata da Simon. DISEGNO DELLO Il primo stadio si chiude dopo la valutazione di 30 pazienti, se ad un anno di osservazione ho meno di 9 casi liberi da evento, lo studio deve essere chiuso. In caso contrario l arruolamento prosegue fino al raggiungimento di una dimensione campionaria pari a 81. La terapia risulta efficace se ho almeno 27 pazienti liberi da evento ad un anno di osservazione dalla registrazione. 1 step: 30 pazienti se EFS 40% e TRM 5% Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 2

3 2 step: 81 pazienti Criteri Di Inclusione Diagnosi istologica di linfoma di derivazione B-linfocitaria (follicolare grado IIIb, diffuso a grandi cellule, indolente trasformato, mantellare, linfoma di Burkitt o Burkitt-like) Pazienti in prima recidiva o refrattari dopo una prima linea di terapia contenente antracicline (minore della dose massima totale di 550 mg/m2), non trattati precedentemente con terapia ad alte dosi e rescue di cellule staminali periferiche Età 65 e 75 anni ECOG Performance Status <2 CRITERI DI SELEZIONE Paziente FIT secondo Valutazione Geriatrica Multidimensionale (IADL=8, ADL=6, CIRS =0 SCORE=3-4, <3 SCORE=2 ) Malattia misurabile Non radioterapia da almeno 3 settimane ANC 1500/mm3 e piastrine /106L Creatinina 1.5 mg/dl e clearance della creatinina >40 ml/min/24 h (a eccezione di alterazioni correlate alla malattia) Bilirubina 2 mg/dl (a eccezione di alterazioni correlate alla malattia o diagnosi di malattia di Gilbert) Frazione di Eiezione Ventricolare (FEV) >50% PA O2 >70 mmhg Non precedenti neoplasie o neoplasie concomitanti, eccetto: tumori nonmelanoma della pelle e carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 3

4 della mammella in situ, diagnosi istologica incidentale di carcinoma prostatico (TNM st age of T1a or T1b), da cui il paziente e da >5 anni disease-free Aspettativa di vita >3 mesi Firma del consenso informato scritto Criteri di Esclusione HBV positivita (ad eccezione dei portatori occulti HBc -Ab positivi, HBsAg negativi e HBV-DNA negativi e dei pazienti vaccinati positivi solo per l Anti-HBsAg) HCV positivita (ad eccezione dei pazienti HCV -RNA negativi senza segni di epatite e insufficienza epatica) HIV positivita Interessamento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma Infiltrazione midollare >20% Altri trattamenti chemioterapici o radioterapia su tutte le lesioni parametrabili a causa di altri tumori Patologie cardiache significative (es: Infarto Miocardio Acuto nei 12 mesi precedenti l ingresso in studio) Funzionalità epatica e renale alterate non correlate alla malattia Infezioni opportunistiche in atto Paziente demente o con deficit cognitivo Paziente depresso non compliante Pazienti fragili o unfit secondo criteri VGM (vedi schema allegato) Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 4

5 PRIMARI Sopravvivenza libera da eventi a 3 anni Mortalità correlata a trattamento (a 100 giorni dalle alte dosi) SECONDARI ENDPOINTS Tasso di remissioni complete (CR) Sopravvivenza globale (OS) Incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO) Valutare la qualita della vita (QoL) prima, dopo la terapia di salvataggio e dopo sei mesi dalla terapia ad alte dosi Valutazione immunologica di base e a 6 mesi dopo la terapia ad alte dosi ( sottopopolazioni linfocitarie e sottoclassi Ig) Stadiazione Pre-Trattamento Diagnosi istologica PROCEDURE DELLO Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) Questionario qualita della vita EORTC QLQ-C30 Valutazione Performance Status (PS) secondo l ECOG Valutazione del secondary-ipi (s-ipi) Emocromo e biochimica completa comprensiva di LDH, HBsAg, HBs-Ab, HBc-Ab, HBV-DNA, HCV-Ab, HIV 1-2 TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 5

6 ECG, visita cardiologica e valutazione della frazione di eiezione tramite ecocardiogramma o scintigrafia miocardia Biopsia osteomidollare unilaterale Spirometria Clearance della Creatinina Calcolato (Cockcroft-Gault) EGDS con biopsia per i casi a insorgenza dall anello di Waldeyer PET/TC RMN, scintigrafia ossea o altro esame suggerito dalla presentazione clinica del singolo caso Terapia di salvataggio e aferesi di PBSC R-DHAP o R-ICE (o altro schema validato) per 3 cicli ogni 21 giorni. Nei pazienti 70 anni e prevista una somministrazione ridotta pari al 75% della dose totale L aferesi di PBSC dopo 1 o 2 cicli di chemioterapia, preceduta da infusione di Rituximab ore prima della raccolta. Valutazione Dopo Terapia Di Salvataggio TAC-TB dopo 2 cicli della terapia di salvataggio PET/TC dopo la terapia di salvataggio e prima dell autotrapianto, almeno 3 settimane dopo l ultima (R)-chemioterapia Valutazione BOM monolaterale dopo 2 cicli di chemioterapia, solo nei pazienti con coinvolgimento midollare alla diagnosi Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 6

7 Valutazione geriatrica multidimensionale (VGM) prima della terapia ad alte dosi Valutazione della qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ- C30 Terapia di condizionamento BEAM*. *Nei pazienti di 70 anni riduzione del 25% della dose totale nei primi 10 pazienti per saggiare la tossicità dello schema Valutazione Dopo Auto-PBSC TAC/TB dopo 4-6 settimane dal termine della terapia ad alte dosi Valutazione BOM monolaterale dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) a tre mesi dall autotrapianto Valutazione della qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ- C30 sei mesi dopo la terapia ad alte dosi Follow-Up Una volta concluso il trattamento, i pazienti in remissione completa verranno seguiti ogni mese per i primi 6 mesi, poi ogni 4 mesi fino al termine del secondo anno ed ogni 6-8 mesi fino al 5 anno con esami ematochimici completi, TAC total body e altri esami strumentali Dopo il 5 anno i pazienti saranno valutati annualmente. Sinossi FIL-RecAnz vers. 1 del 26/08/2013 7