SINOSSI TITOLO DELLO STUDIO VERSIONE DEL PROTOCOLLO SPONSOR FASE DELLO STUDIO POPOLAZIONE ARRUOLABILE

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1 Studio Clinico STUDIO INTERNAZIONALE DI FASE II CHE VALUTA LA TOLLERABILITÀ E L EFFICACIA DI UNA CHEMIOTERAPIA SEQUENZIALE CON METHOTREXATE-CITARABINA SEGUITA DALLO SCHEMA R-ICE, CUI SEGUE UNA CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI SUPPORTATA DA TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI AUTOLOGHE (ASCT) IN SOGGETTI AFFETTI DA LINFOMA A CELLULE B SISTEMICO CON LOCALIZZAZIONE AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE PRESENTE ALLA DIAGNOSI O ALLA RECIDIVA (SCHEMA MARIETTA) COD. STUDIO: IELSG42 VERSIONE: FEBBRAIO 2016 NUMERO EUDRACT: Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 1

2 SINOSSI TITOLO DELLO STUDIO VERSIONE DEL PROTOCOLLO SPONSOR FASE DELLO STUDIO POPOLAZIONE ARRUOLABILE OBIETTIVI DIMENSIONE DEL CAMPIONE IN STUDIO NUMERO DI CENTRI PARTECIPANTI CRITERI DI ELEGGIBILITA Studio internazionale di fase II che valuta la tollerabilità e l efficacia di una chemioterapia sequenziale con Methotrexate-Citarabina seguita dallo schema R-ICE, cui segue una chemioterapia ad alte dosi supportata da trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) in soggetti affetti da linfoma a cellule B sistemico con localizzazione al sistema nervoso centrale presente alla diagnosi o alla recidiva (schema MARIETTA) N 2.0 del 8 Febbraio 2016 IELSG Group Studio in aperto, non comparativo, multicentrico di fase II. Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B con coinvolgimento del SNC (encefalo, meningi, nervi cranici, occhio e/o midollo spinale) istologicamente confermato alla diagnosi ( concomitante alla malattia extra-snc) o alla recidiva dopo chemio(-immuno)terapia convenzionale. Valutare l efficacia e la fattibilità di una nuova combinazione sequenziale di HD-MTX-ARAC basata su chemioimmunoterapia, seguita dal regime R-ICE, cui segue una chemioterapia ad alte dosi supportata da trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Accual totale: 76 Accrual in Italia: Criteri di Inclusione 1. Diagnosi istologicamente confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) 2. Coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale (encefalo, meningi, nervi cranici, occhio e/o midollo spinale) alla diagnosi o alla recidiva dopo chemio-immunoterapia convenzionale 3. Diagnosi di localizzazione SNC posta su istologia da biopsia cerebrale e/o su citologia su liquor. Una diagnosi su esclusiva base neuroradiologica è accettabile solamente qualora la biopsia cerebrale stereotassica sia formalmente controindicata o quando la malattia sia istologicamente documentata in altra sede e la localizzazione SNC sia concomitante alla progressione sistemica. 4. Assenza di precedenti trattamenti con chemioterapia ad alte dosi di metrotexato a/o radioterapia cervello. Uno-due cicli di chemioterapia secondo schema R-CHOP sono consentiti prima dell inizio dello studio come trattamento di pre-fase in soggetti portatori di grandi volumi di malattia sistemica che potrebbero condizionare la prognosi in una fase precoce del trattamento. 5. Età anni 6. ECOG performance status Funzionalità midollare emopoietica (Piastrine 100x10 3 mm 3, emoglobina 9 g/dl, neutrofili 1,5 x10 3 mm 3 ), renale (creatinina clearance 60 ml/min), cardiaca (LVEF 50%) ed epatica (bilirubina serica totale 3 mg/dl, AST/ALT and γgt 2.5 volte il limite di norma), Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 2

3 entro una settimana antecedente l arruolamento al protocollo (a meno che le alterazioni non siano imputabili a localizzazione della malattia linfoproliferativa) 8. Assenza di infezione da HIV, di HCV-RNA and/or di infezione da HBV rilevabile (HBsAg e/o HBV-DNA) 9. Assenza di neoplasie maligne concomitanti. Pregresse neoplasie maligne sono accettabili se curate chirurgicamente o in caso di documentata assenza da almeno 3 anni in corso di regolare follow-up 10. Assenza di motivazioni familiari, sociologiche o geografiche che possano potenzialmente inficiare l aderenza al protocollo e/o al programma di follow-up 11. Assenza di gravidanza e/o lattazione in corso. I soggetti in età fertile e sessualmente attivi devono ricorrere a procedure anticoncezionali efficaci durante l intero corso dello studio. I contraccettivi ad alta efficacia devono essere utilizzati fino a 12 mesi dopo la fine della terapia. Il test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni dall inizio del trattamento. 12. Assenza di altri trattamenti con farmaci sperimentali durante le 6 settimane antecedenti l arruolamento al protocollo 13. Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura, con l avvertenza che il paziente ha il diritto di uscire dallo studio in qualsiasi momento, secondo la sua volontà e senza pregiudizio alcuno. Il consenso informato firmato dal tutore di un paziente è accettabile se il paziente non è in grado di intendere e di volere riguardo la propria partecipazione allo Studio a causa di deterioramento cognitivo. PROGRAMMA DI TRATTAMENTO Criteri di Esclusione 1. Valutazione citofluorimetrica positiva del Flusso Cerebro Spinale (CSF), ma citologia convenzionale negativa, e altre categorie di linfoma che non siano il linfoma diffuso a grandi cellule B. In particolare, pazienti con linfoma primitivo del mediastino, linfoma a grandi cellule B intravascolare o linfoma a grandi cellule B leg-type 2. Valutazione citofluorimetrica positiva del Flusso Cerebro Spinale (CSF), ma citologia convenzionale negativa e assenza di patologie al SNC. 3. Pazienti affetti esclusivamente da patologia del SNC alla presentazione (linfoma primario del SNC) 4. Precedenti trattamenti di supporto per il trapianto autologo di cellule staminali e/o trapianto di midollo osseo 5. Malattia coronarica sintomatica, aritmie cardiache non ben controllate da terapia in atto e/o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi (Classe III o IV secondo la New York Heart Association) 6. Qualsiasi altra grave condizione medica che potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio. 7. Qualunque controindicazione come indicato nello specifico RCP. Il trattamento sperimentale inizierà entro tre settimane dalla valutazione iniziale delle lesioni bersaglio. Il trattamento comprende 6 cicli di chemioimmunoterapia (vedere la figura), di cui i primi 3 prevedono la somministrazione della combinazione HD-MTX e gli ultimi 3 la somministrazione della combinazione R-ICE, il condizionamento con BCNU-thiotepa e il successivo trapianto ASCT. L intervallo di tempo tra il primo giorno di due cicli consecutivi sarà di 3 settimane, mentre quello tra l ultimo ciclo di chemioterapia e il condizionamento sarà di 4-6 settimane. Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 3

4 MATRIX (cicli #1, 2 & 3)* g 0: Rituximab 375 mg/m 2 per infusione endovenosa continua g 1: Methotrexate 3.5 g/m 2, di cui 0.5 g/m 2 in 15 min. + 3 g/m 2 in infusione di 3 ore gg 2 e 3: Cytarabine 2 g/m 2 ogni 12 ore, infusa in 3 ore Acido Folinico 15 mg/m 2 ev ogni 6 ore per 12 volte (secondo Methotrexatemia)** g 4: Thiotepa 30 mg/m 2 infuso in 30 min. g 5: Citarabina liposomiale intratecale 50 mg*** gg da 6 a 12: rhug-csf 2.5 µg/kg s.c.(possono essere utilizzati sia filgastrim che lenogastrim) **SALVATAGGIO CON LEUCOVORIN e IDRATAZIONE POST-MTX Il salvataggio folinico (THF) inizia 24 ore dopo l inizio dell infusione di metotrexate. L Acido levo-folinico sarà somministrato al dosaggio di 15 mg/m2/spinta endovenosa ogni 6 ore per un totale di 12 volte. L idratazione post-mtx (inclus e le soluzioni usate per somministrare Ara-C, antiemetici e altri farmaci) deve raggiungere un volume totale di 2000 ml. DETERMINAZIONE DEL LIVELLO DI MTX NEL SIERO Il rilevamento del livello di MTX nel siero partirà immediatamente dopo la fine dell infusione del farmaco e sarà ripetuta ogni 24 ore fino a quando la concentrazione sarà < 5x10-8M/L. Nel caso in cui alti livelli di MTX sierico persistessero dopo 48 ore dalla fine dell infusione, il salvataggio con leucovorin sarà modificato in relazione ai livelli di MTX come segue: Se MTX < 5 x 10-7 M/L THF 15 mg/m2/6 ore Se MTX < 1 x 10-6 M/L THF 50 mg/m2/6 ore Se MTX > 1 x 10-6 M/L THF 100 mg/m2/6 ore ***Nel caso non fosse disponibile la citarabina liposomiale, può essere praticata la chemioterapia intratecale standard con methotrexate 10 mg + citarabina 40 mg + idrocortisone 50 mg R-ICE (cicli #4, 5 & 6) g 1: Rituximab 375 mg/m 2 gg 1-2-3: Etoposide 100 mg/m 2 die in 500 ml di fisiologica infuso in 30 min. g 2: Ifosfamide 5 g/m 2 in 1,000 ml di fisiologica infusa in 24 ore Carboplatin AUC= 5 (<350 mg/m2) in 500 ml di fisiologica infusa in 1 ora g 4: Citarabina liposomiale intratecale 50 mg* * Nel caso non fosse disponibile la citarabina liposomiale, può essere praticata la chemioterapia intratecale standard con methotrexate 10 mg + citarabina 40 mg + idrocortisone 50 mg Leucaferesi e criopreservazione Leucaferesi e crioconservazione di cellule staminali autologhe dal sangue periferico (APBSC) saranno eseguite dopo il 2 corso di MATRIX. Il monitoraggio delle cellule staminali circolanti (CD34+) parte dal giorno 10 del ciclo mobilizzante e deve essere ripetuto ogni giorno. L obiettivo minimo della raccolta è 5 x 106 CD34+ cellule/kg di peso corporeo raggiunto con il minor numero possibile di sedute leucaferetiche in giorni consecutivi. Se per ragioni cliniche o organizzative non fosse possibile effettua re la raccolta APBSC dopo il 2 ciclo di MATRIX, la leucaferesi potrà essere eseguita dopo il 3 ciclo di MATRIX e dopo il primo ciclo di R-ICE. La raccolta APBSC potrà essere eseguita dopo il primo ciclo con R-ICE nei pazienti con una vasta o diffusa malattia extra-cns o con infiltrazione midollare o con progressione di malattia già durante i primi cicli con MATRIX. Condizionamento e ASCT Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 4

5 g -6: BCNU 400 mg/m 2 in 500 ml di soluzione xon glucosio 5% infusa in 1 ora* gg -5 e -4: Thiotepa 5 mg/kg in 250 ml di fisiologica infuso in 2 ore ogni 12 ore g 0: Autotrapianto: reinfusione di 5 x 10 6 CD34+ cellule/kg * Nel caso non fosse disponibile il BCNU, il regime di condizionamento raccomandato è: g -6 e -5: Thiotepa 5 mg/kg in 100 ml di fisiologica infuso in 2 ore g -4, -3 e -2: Busulfan 3.2 mg/kg (somministrato in 4 dosi al giorno ciascuna con un dosaggio di 0.8 mg/kg) infuso in 2 ore Clonazepam 2 mg al giorno ev come profilassi dal giorno antecedente alla prima somministrazione di busulfan, fino al giorno successivo al completamento della terapia (diversi schemi di profilassi possono essere accettati se somministrati in acordo con le linee guida istituzionali) g -0: Autotrapianto: reinfusione di 5 x 106 CD34+ cellule/kg durante la fase II-III Trattamento della malattia residua (post-asct) Nei soggetti con malattia residua intracranica il programma terapeutico prevede la Radioterapia pan-encefalica (WBRT) con 36 Gy + boost 10 Gy sul letto tumorale. La WBRT inizierà 4 settimane dopo il ASCT. L intero encefalo sarà irradiato da 2 campi laterali e opposti che includano le prime due vertebre cervicali e i due terzi posteriori dell occhio (che non deve ricevere più di 30 Gy). Il letto tumorale (boost con 1-2 cm di margine rispetto alla lesione di partenza) sarà irradiato con 2-4 campi isocentrici secondo la localizzazione, comprendendo tutto il territorio ad ogni sessione di RT. Lo schema prevederà l uso di fotoni 4-10 MeV, cgy al giorno, 5 frazioni settimanali. Nei soggetti con persistenza di cellule tumorali nel liquor sarà praticata una chemioterapia intratecale/intraventricolare con MTX-AraC-steroide nei giorni 1 e 8 e con Thiotepa-Rituximab nei giorni 4 e 11 di ogni mese, per un totale di 90 giorni (3 mesi) consecutivi. PROCEDURE RICHIESTE Trattamento della malattia progressiva primaria I pazienti che entreranno in progressione di malattia durante il trattamento con lo schema chemioterapico MATRIX saranno trattati con la combinazione chemioterapica R-ICE, condizionamento e trapianto ASCT. I pazienti che mostreranno una progressione di malattia al SNC durante il trattamento con R- ICE saranno sottoposti a terapia con WBRT seguita, in caso di risposta, da condizionamento e trapianto ASCT. I pazienti che mostreranno una progressione di malattia extra-snc durante il trattamento con R-ICE usciranno dallo Studio e saranno trattati secondo le preferenze del medico. Basale Entro 14 gg dall inizio della terapia Durante il trattamento Inizio di ciascun ciclo Gg 7-21 di ciascun ciclo Dopo il trattamento Followup Alla recidiva Storia clinica X Esame obiettivo generale X X X X Esame obiettivo neurologico X X X X Performance status X X X X Profilo emocromocitometric X $ X *** X X Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 5

6 o del siero * Profilo biochimico completo^ X$ X *** X X Creatinina clearance X X Citologia X X ** X Esame alla lampada a fessura (visita specialistica X X ** X oculistica) 18 FDG-PET X X ** X DISEGNO STATISTICO RMN encefalo con contrasto X X ** X X Valutazione delle lesioni target X X ** Biopsia osteomidollare con X X **** X mieloaspirato TAC total body X X** X X Marcatori virali (HIV, HBV, HCV, CMV, HHV6-8, e X X ç parvovirus) Ecocardiogramma bidimensionale con determinazione di X LVEF in % Prove di funzionalità respiratoria X Ecografia testicolare X + Test di gravidanza (se applicabile) X^^ * Il profilo emocromocitometrico del siero comprende la conta di globuli bianchi, neutrofili, piastrine e globuli rossi. ^ Il Profilo biochimico completo comprende creatinina, bilirubina, fosfatasi alcalina, LDH, AST, ALT. Con il metodo più attendibile in accordo con le linee guida istituzionali. + Negli uomini di età superiore a 60 anni (o con sospetto di un coinvolgimento testicolare) $ Deve essere eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio MATRIX Deve essere eseguito entro 3 settimane prima dell'inizio MATRIX ç La riattivazione di CMV dovrà essere monitorata Intervallo durante la chemioterapia in accordo con le linee guida istituzionali. ** Questi tests, se positivi al momento della diagnosi, saranno eseguiti ogni due cicli di chemioterapia per valutare la risposta del tumore (vedi punto per i dettagli), dopo la conclusione della chemio e immuno terapia di induzione e dopo l ASCT. *** Questi tests saranno effettuati in accordo con le esigenze cliniche tra i giorni 7-21 **** Se clinicamente indicato. La biopsia del midollo osseo verrà effettuata dopo la conclusione della chemio e immuno terapia di induzione e dopo l ASCT, se positiva alla diagnosi. ^^ il test di gravidanza deve ripetuto entro 7 giorni dall inizio della terapia. Endpoints Endpoint primario Sopravvivenza libera da malattia (PFS) ad 1 anno Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 6

7 Endpoints secondari 1. Tasso di remissione completa (CRR) prima del trapianto di staminali autologhe 2. Durata della risposta 3. Sopravvivenza globale (OS) 4. Tollerabilità DURATA STUDIO DELLO Statistica e disegno dello Studio Sarà utilizzato il disegno di Fleming. PFS a 1 anno: 50% (Korfel et al. Haematologica 2013); P1: PFS a 1 anno: 65%.Per rilevare questa differenza statistica sono necessari un totale di 69 pazienti (test a una coda, errore tipo I 5% e potenza 80%), con un drop-out del 10%, saranno necessari 76 pazienti. L approccio terapeutico proposto sarà considerato efficace nel caso un minimo di 41 pazienti saranno liberi da malattia ad un anno. Tutte le analisi primarie si basano sull intention to treat, saranno inclusi tutti i pazienti registrati ad eccezione di coloro che non soddisfano i criteri di eleggibilità al momento della registrazione secondo quanto stabilito durante le analisi successive. Le differenze nella percentuale di risposta tra i sottogruppi di interesse saranno analizzati con il test del chi-quadro. Le curve di sopravvivenza saranno stimate con il metodo Kaplan-Meier e il log rank test sarà utilizzato per confrontare i risultati dei diversi sottogruppi di interesse. L associazione indipendente tra le variabili studiate e la sopravvivenza sarà testata utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox. Durata dell arruolamento: 3 anni. Durata del trattamento: 1 anno. Durata del follow-up: 5 anni. Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 7

8 Figura 1: DISEGNO DELLO STUDIO ((R-CHOP x 1-2 c.)) MATRIX + it CHT x 2 c. Response assessment SD-PD CR-PR MATRIX + it CHT x 1 c. R-ICE + it CHT x 1 c. Response assessment SD-PD CR-PR R-ICE + it CHT x 2 c. Response assessment SD-PD CR-PR HDC/ASCT WBRT CR PR Follow-up WBRT or it CHT Sinossi IELSG42 V /02/2016 Pag. 8