GICAT / I.I.L. Sinossi dello studio

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1 GICAT / I.I.L. PROTOCOLLO DI TERAPIA DI PRIMA LINEA IN PAZIENTI HIV+ CON LINFOMA NON-HODGKIN A GRANDI CELLULE AD ALTO RISCHIO, COMPRENDENTE UN CONSOLIDAMENTO PRECOCE CON CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI E SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE Sinossi dello studio OBIETTIVI DISEGNO DELLO STUDIO RAZIONALE DELLO STUDIO Valutare l efficacia di una terapia di prima linea intensificata, comprendente una chemioterapia convenzionale (CHOP) integrata da immunoterapia con anticorpo monoclonale anti CD20, seguita da chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali autologhe in pazienti HIV+ affetti da linfoma non-hodgkin aggressivo a prognosi sfavorevole alla diagnosi, in termini di remissione completa, disease free-survival, failure-free-survival e sopravvivenza globale Valutare la tossicità di tale schema terapeutico ed il tasso di infezioni opportunistiche e non nel corso della terapia e nel successivo follow-up. Valutare l impatto di tale approccio terapeutico sull'infezione da HIV (viremia-hiv, studio quantitativo e qualitativo delle sottopopolazioni linfocitarie) Studio multicentrico di fase II, aperto e non randomizzato. I LNH nei pazienti HIV + mostrano caratteristiche cliniche particolarmente aggressive e una prognosi peggiore rispetto a quanto osservato nella popolazione generale, anche per le condizioni cliniche dei pazienti, secondarie all infezione da HIV. L introduzione dell HAART, che permette un recupero immunitario nella maggior parte dei pazienti, ha determinato un miglioramento delle condizioni generali dei pazienti e un minor rischio di infezioni opportunistiche. Ciò ha reso possibile effettuare anche nei soggetti HIV + con linfoma schemi di chemioterapia intensiva, in associazione all HAART, con una buona percentuale di risposta ed una tossicità accettabile. Recenti studi nella popolazione generale hanno dimostrato la maggiore efficacia dell associazione chemioterapia + immunoterapia con l anticorpo monoclonale anti-cd20 (Rituximab), nella terapia di prima linea dei LNH, rispetto alla sola chemioterapia convenzionale; attualmente si tende ad utilizzare schemi terapeutici contenenti Rituximab in combinazione con la chemioterapia convenzionale anche nella popolazione HIV +, con risultati incoraggianti. Diversi studi hanno, inoltre, dimostrato che una chemioterapia ad alte dosi (HDT) con trapianto autologo di cellule staminali periferiche (auto-pbsct) in prima linea offre vantaggi rispetto alla chemioterapia alle dosi convenzionali, 1

2 CRITERI DI INCLUSIONE CRITERI DI ESCLUSIONE TERAPIA sia in termini di RC che di sopravvivenza globale e libera da malattia, soprattutto per quei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli alla diagnosi (International Prognostic Index elevato). L HAART ha permesso di utilizzare tale procedura trapiantologia anche nel setting dell HIV, con una buona tollerabilità della terapia e senza un significativo aumento delle infezioni opportunistiche. Le prime esperienze nei pazienti HIV + con LNH, trattati con chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali periferiche in prima RC, considerata ad alto rischio secondo criteri non standardizzati, sono incoraggianti, con ridotta incidenza di recidive e lunghe sopravvivenze. Questo studio si propone di valutare la fattibilità e l efficacia dell utilizzo di chemioterapia standard combinata al Rituximab, seguita da un consolidameno precoce con terapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe in pazientio HIV positivi con caratteristiche prognostiche sfavorevoli all esordio (IPI 2-3) HIV positività Istologia a grandi cellule (linfoma diffuso a grandi cellule B, immunoblastico, plasmablastico, anaplastico) Età aa Age-adjusted IPI 2-3 Stadio di Ann Arbor I B-IV Consenso informato scritto LNH di Burkitt LNH linfoblastico Primary effusion lymphoma Age-adjusted IPI 0-1 Performance Status (WHO) >2 (se non secondario al linfoma) Funzionalità cardiaca inadeguata (F.E.V.<50%) o patologia cardiaca clinicamente significativa Funzionalità polmonare inadeguata (DLCO < 50% e/o saturazione O2 < 96%) Funzionalità renale inadeguata (creatinina > 2mg/dl) Funzionalità epatica inadeguata (transaminasi > 3 volte i valori normali e/o PT < 70%, se non secondario alla patologia linfomatosa) Funzionalità midollare inadeguata (granulociti neutrofili < 1500/mmc; piastrine < /mmc, se non secondario alla patologia linfomatosa) Fallimento virologico all HAART (comprendente almeno una NRTI, una NNRTI e due PI), e/o linfociti CD4 < 50/mmc. Presenza di malattia linfomatosa a livello cerebrale e/o meningeo Presenza di infezione opportunistica maggiore in fase attiva Gravidanza e/o allattamento Presenza di neoplasia maligna concomitante o precedente eccetto per carcinoma in situ della portio e per i tumori non-melanoma della cute Ogni altra condizione che a giudizio del medico curante sia considerata una controindicazione al programma terapeutico HBsAg positività con evidenza di replicazione virale in atto (HBV- DNA positività) FASE A: CHEMIOTERAPIA A DOSI STANDARD + IMMUNOTERAPIA 2

3 I pazienti arruolati assumeranno 4 cicli di chemioterapia CHOP + RITUXIMAB (con profilassi intratecale), un ciclo ogni 21 giorni. Al termine: se risposta completa (RC) o risposta parziale (RP): altri 2 cicli CHOP + RITUXIMAB (con profilassi intratecale), un ciclo ogni 21 giorni e poi passaggio alla FASE B. se non risposta (NR) o progressione (PR): chemioterapia di salvataggio ESHAP + RITUXIMAB (con profilassi intratecale) per 2 cicli, e successiva rivalutazione. Al termine della terapia di salvataggio : se RC/RP: passa alla FASE B. se NR/PR: uscita dallo studio Un eventuale progressione della malattia a livello cerebrale/meningeo costituisce motivo di uscita dallo studio in qualsiasi momento. In caso di LNH CD 20 negativo, verrà effettuata chemioterapia (con lo schema CHOP ed eventuale terapia ESHAP) senza utilizzo del RITUXIMAB FASE B: MOBILIZZAZIONE E RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE Terapia mobilizzante con Ciclofosfamide + Rituximab + G-CSF: Dopo giorni dall ultimo ciclo di chemioterapia di induzione (fase A) verrà effettuata la mobilizzazione delle cellule staminali con la somministrazione di Ciclofosfamide 4g/mq ev al giorno +1, seguita da G- CSF 10 ug/kg/die s.c. da iniziare al giorno +3 e proseguire fino a raccolta di PBSC completata. Rituximab 375 mg/mq al giorno +1 e +10 (pre-raccolta) solo nel caso di LNH B CD 20 + con persistente interessamento midollare. Raccolta delle PBSC: Alla ripresa ematologica dopo il "nadir" della terapia con Ciclofosfamide verrà monitorata quotidianamente la conta nel sangue periferico delle cellule CD34+. La raccolta di PBSC mediante procedure standardizzate di leucoaferesi inizieranno con valori di CD34+ > 10/mmc e proseguiranno quotidianamente fino a raccolta di >5 x 10 6 CD34+/Kg di peso corporeo del paziente o fino a discesa delle CD34+ nel sangue periferico < 10/mmc. Congelamento e stoccaggio delle PBSC. La manipolazione delle PBSC verrà eseguita sotto cappa a flusso laminare in tempi riservati ai campioni del singolo paziente. La conservazione dovrà avvenire con procedure atte a evitare possibili contaminazioni secondo le direttive JACIE (es. involucro aggiuntivo attorno alla sacca contenente le unità di cellule staminali, oppure criopreservazione nei vapori d azoto e non nella fase liquida, oppure uso di contenitori criogenici meccanici o comunque senza un contatto diretto con l azoto) 3

4 In caso di mancata mobilizzazione di PBSC con Ciclofosfamide il paziente esce dallo studio (è considerato opzionale, a discrezione del curante, un tentativo di mobilizzazione alternativa). FASE C: CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON REINFUSIONE DI PBSC +/- RADIOTERAPIA Dopo giorni dalla terapia mobilizzante al paziente verrà somministrata chemioterapia ad alte dosi (BEAM) con reinfusione delle PBSC + G-CSF 5 mcg/kg. Isolamento protettivo. Durante tutto il periodo di terapia ad alte dosi, reinfusione delle PBSC e ripresa ematologica il paziente sarà ricoverato in stanza di isolamento inverso. Chemioterapia ad alte dosi. Secondo lo schema BEAM. BEAM: -BCNU 300 mg/mq g-7 -Ara-C 200 mg/mq gg-6,-5,-4,-3 -VP mg/mq gg-6,-5,-4,-3 -Melphalan 140 mg/mq g-2 Reinfusione delle PBSC. Le cellule staminali saranno reinfuse in toto al giorno "0", dopo scongelamento rapido a 37. Dal giorno +1 fino a ripresa ematologica: G- CSF 5 mc/kg/die s.c. Saranno esclusi dal programma di terapia ad alte dosi i pazienti con progressione di malattia durante le procedure di mobilizzazione e raccolta delle PBSC. E opzionale e sarà valutata caso per caso la RADIOTERAPIA INVOLVED FIELD (IF) dopo almeno 1 mese dall uscita dall aplasia dopo PBSCT, su precedenti masse bulky o su residui di malattia. PROFILASSI ANTINFETTIVA Profilassi antibatterica. Verrà eseguita con Levofloxacina 500 mg/die: durante la fase A, in presenza di neutropenia severa < 0.5 x 10 9 /l; durante la fase B, dall inizio della Ciclofosfamide fino a raccolta delle PBSC terminata; durante la fase C, dall inizio della chemioterapia ad alte dosi fino ad attecchimento midollare stabile. Profilassi antifungina. Verrà eseguita con Fluconazolo 100 mg/die 4

5 durante tutto il programma terapeutico, e proseguita fino a 3 mesi dalla reinfusione di PBSC. Profilassi per la PCP. Verrà eseguita con Bactrim F 1 cp/die (Pentamidina 300mg/mese per aerosol nei pazienti allergici al Bactrim) durante tutto il programma terapeutico (da sospendere nella fase di terapia ad alte dosi, dal giorno della reinfusione fino a completo attecchimento midollare), fino a CD4+ > 200/mmc post PBSCT e per almeno 6 mesi dalla reinfusione. Profilassi antivirale. Verrà eseguita con Acyclovir 400 mg x 3/die, dal primo giorno di terapia ad alte dosi, fino a 3 mesi dalla reinfusione di PBSC. Durante la fase C è inoltre consigliato il controllo delle Ig sieriche ogni 15 giorni, fino a 3 mesi dalla reinfusione di PBSC: infusione di Ig 300 mg/kg se IgG< 500 mg/dl. Controllo Ag CMV una volta alla settimana fino a 30 gg dalla reinfusione e successivamente ogni 15 giorni, fino a 3 mesi dalla reinfusione di PBSC. TERAPIA ANTIRETROVIRALE La terapia antiretrovirale di combinazione (HAART) va effettuata, secondo gli schemi delle linee guida internazionali e senza AZT, durante tutto il programma terapeutico indipendentemente dal valore iniziale dei linfociti CD4+ e della viremia HIV. Esami di stadiazione iniziale : PARAMETRI E TEMPI DI VALUTAZIONE PREVISTI Valutazione dello stato generale Esame obiettivo, comprendente la valutazione del PS secondo ECOG, storia clinica completa, esami ematochimici (emocromo + formula leucocitaria, glicemia, azotemia, creatinina, uricemia, elettroliti, transaminasi, FAL, gamma- GT, bilirubina, LDH, colesterolo, trigliceridi, elettroforesi proteica, esame urine completo, markers HIV,HCV,HBV, HCV-RNA nei pazienti HCVAb pos, HBV-DNA se HBsAg pos e/o HBcAb pos, dosaggio immunoglobuline) ECG, Ecocardiogramma, Prove di funzionalità respiratoria (PFR). Le pazienti in età fertile eseguiranno test di gravidanza Valutazione del linfoma TAC toraco-addomino-pelvica, TAC cerebrale, rachicentesi, visita ORL, 5

6 ricerca SOF (eventuale EGDS, se SOF positivo), biopsia osteomidollare (BOM). PET (opzionale) Esami immunologici-virologici. Valutazione qualitativa e quantitativa delle sottopopolazioni linfocitarie (CD3,4,8,19) viremia-hiv. Rivalutazione del linfoma Verrà eseguita con la ripetizione delle indagini patologiche all esordio e comunque con esecuzione della TAC torace addome e pelvi: Dopo il 4 ciclo di chemioterapia R-CHOP. Nei pazienti con invasione midollare è indispensabile il controllo della biopsia osteomidollare. Dopo il 6 ciclo R-CHOP o dopo la terapia di salvataggio (prima della mobilizzazione con CICLOFOSFAMIDE); PET (consigliata, ma facoltativa) Dopo 1 mese circa dall autotrapianto; PET (consigliata, ma facoltativa) Follow-up Esame obiettivo ed esami ematochimici (emocromo + formula leucocitaria, glicemia, azotemia, creatinina, uricemia, elettroliti, transaminasi, FAL, gamma-gt, bilirubina, LDH) ogni 3 mesi nei primi 2 anni dopo trapianto (poi a discrezione del curante) Restaging dopo 6, 12, 18, 24 mesi dalla fine della terapia (poi a discrezione del curante), con esame obiettivo, esami ematochimici (emocromo + formula leucocitaria, glicemia, azotemia, creatinina, uricemia, elettroliti, transaminasi, FAL, gamma-gt, bilirubina, LDH, elettroforesi proteica, esame urine completo, PT,PTT, fibrinogeno, dosaggio immunoglobuline), TAC torace addome e pelvi Valutazione dello stato dell infezione da HIV Verrà eseguita valutazione qualitativa e quantitativa delle sottopopolazioni linfocitarie (CD3,4,8,19) e viremia-hiv: I) dopo IV ciclo CHOP II) prima del BEAM III) Dopo 1 mese dal trapianto IV) Durante il follow-up, al mese +3, +6, +9, +12, +18, +24 dopo trapianto, e poi ogni sei mesi ENDPOINTS End point primario: Valutazione della sopravvivenza globale. End point secondari: Valutazione della risposta completa e parziale. 6

7 Valutazione della disease-free survival e della failure-free survival. Valutazione della tossicità da terapia. Valutazione dell'attecchimento midollare. Valutazione della viremia-hiv e studio quantitativo e qualitativo delle sottopopolazioni linfocitarie, in corso di terapia e nel follow-up post-trapianto. METODOLOGIA STATISTICA DURATA DELLO STUDIO Lo scopo di questo studio è di determinare l efficacia in termini di sopravvivenza globale (OS) a 2 anni di un programma terapeutico che prevede l uso di R-CHOP seguito da chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali periferiche in pazienti HIV pos con LNH ad elevato rischio IPI. Lo studio mira a verificare una differenza percentuale del 20% (p 1 -p 0 ) nel numero di pazienti vivi a 2 anni tra il nuovo trattamento (R-CHOP + PBSCT) (p 1 = 70%) rispetto al trattamento standard (R-CHOP) (20) (p 0 =50%). Applicando l optimal two-stage design per le fasi II (Metodo di Simon) (34) e ponendo a=0.05 e 1-b=0.80, il numero di pazienti per la prima fase è pari a 15; se ci saranno <= 8 pazienti vivi a 2 anni lo studio verrà chiuso, altrimenti l arruolamento continuerà fino ad un totale di 43 pazienti. Sono previsti 5 anni per arruolare 43 pazienti e un tempo ulteriore di follow-up di due anni dalla registrazione dell ultimo paziente. Pertanto la durata dello studio prevista è di 7 anni. 7