START Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC (Stimolazione di risposte antigeniche specifiche al NSCLC)

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1 1 Sinossi Titolo dello studio START Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC (Stimolazione di risposte antigeniche specifiche al NSCLC) Numero dello studio EMR N. EudraCT Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, del vaccino anticancro Stimuvax (vaccino liposomico L-BLP25 o BLP25) in soggetti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non resecabile di stadio III. Sponsor Fase dello studio Merck KGaA, Darmstadt, Germania e la sua affiliata statunitense, EMD Pharmaceuticals Inc., Durham, NC, USA Fase III Studio sottoposto a domanda IND/CTA sì no Studio coperto secondo la FDA sì no Centri/paesi partecipanti Durata prevista dello studio (primo arruolamento ultimo paziente completato) Circa 250 centri in tutto il mondo. Lo studio inizierà l ultimo trimestre del 2006 e si prevede avrà una durata di 4 anni (fino alla seconda metà del 2010). Periodo di reclutamento: ultimo trimestre 2006 ultimo trimestre 2008 (24 mesi) Analisi finale basata su tempo all evento prevista: seconda metà del Obiettivi dello studio Obiettivo primario: Confrontare la durata della sopravvivenza di tutti i soggetti randomizzati per braccio di trattamento. Gli obiettivi secondari dello studio sono confrontare tra tutti i soggetti randomizzati, per braccio di trattamento:

2 Tempo alla progressione dei sintomi (TTSP) misurato mediante la Scala dei sintomi del carcinoma polmonare (LCSS). Tempo alla progressione (TTP) determinato dallo sperimentatore. Sopravvivenza a uno, due e tre anni. Sicurezza. Disegno e piano dello studio Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in soggetti con NSCLC non resecabile di stadio III che hanno evidenziato una patologia stabile o una risposta oggettiva dopo la chemio-radioterapia primaria (concomitante o sequenziale). I soggetti saranno randomizzati in rapporto 2:1 a L-BLP25 (braccio sperimentale) o al placebo. I soggetti saranno stratificati secondo: Stadio della malattia (IIIA versus IIIB). Risposta alla chemio-radioterapia primaria (patologia stabile versus risposta oggettiva). Tipo di chemio-radioterapia primaria (concomitante versus sequenziale). Regione (1: Nord America [Canada, Stati Uniti] e Australia, 2: Europa Occidentale o 3: Resto del mondo [Messico, America Centrale e Meridionale, Europa dell Est e Asia]). Un Comitato di monitoraggio dei dati (DMC) indipendente valuterà periodicamente i dati dello studio per garantire la sicurezza dei soggetti nonché la validità e la rilevanza scientifica dello studio. Numero di soggetti previsto Programma delle visite e delle valutazioni Si prevede l'arruolamento di 1322 soggetti (881 nel braccio sperimentale e 441 nel braccio del placebo), seguiti per un minimo di 24 mesi al fine di ottenere i 705 eventi (decessi) specificati. Visita di valutazione pre-trattamento: consenso informato assegnazione del numero del soggetto

3 dati demografici criteri di inclusione ed esclusione diagnosi del tumore terapie precedenti per il NSCLC risposta alle terapie precedenti per il NSCLC documentazione dell anamnesi rilevante farmaci precedenti e concomitanti (entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione) esame obiettivo compresi i parametri vitali performance status secondo l Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) elettrocardiogramma (ECG) imaging prelievo di sangue per ematologia / biochimica prelievo di plasma e sangue intero prelievo di sangue per la tipizzazione dell antigene leucocitario umano (HLA) test di gravidanza (se pertinente) scala dei sintomi del carcinoma polmonare (LCSS) qualità della vita (EQ-5D) ispezione basale del sito di trattamento documentazione degli eventi avversi (EA) randomizzazione. braccio sperimentale (L-BLP25) braccio del placebo Dopo la randomizzazione, i soggetti nel braccio sperimentale riceveranno, entro 3 giorni dall assegnazione al trattamento, una singola infusione endovenosa (EV) di 300 mg/m 2 (fino a un massimo di 600 mg) di ciclofosfamide tre giorni prima della prima vaccinazione con L-BLP25. I soggetti riceveranno quindi otto vaccinazioni sottocutanee settimanali consecutive con L-BLP25

4 (fase di trattamento primaria) seguite da vaccinazioni con L-BLP25 a intervalli di 6 settimane, a partire dalla settimana 13 (fase di mantenimento). I soggetti interromperanno il trattamento in studio al momento della progressione documentata della patologia (da valutare secondo i Criteri di valutazione della risposta per i tumori solidi [RECIST]). Dopo la randomizzazione, i soggetti nel braccio del placebo riceveranno, entro 3 giorni dall assegnazione al trattamento, sodio cloruro (salina) allo 0,9% invece di ciclofosfamide e placebo invece di L-BLP25. Parametri vitali e sito di trattamento saranno esaminati prima di ogni iniezione e saranno monitorati per 1 ora dopo ciascuna iniezione settimanale e 30 minuti dopo ciascuna iniezione di mantenimento. Le informazioni su eventuali reazioni al sito di iniezione saranno ottenute mediante osservazione e colloqui con i soggetti. Si effettuerà una visita di valutazione del trattamento primario la settimana 8. Durante detta visita è previsto quanto segue: esame obiettivo, parametri vitali, stato ECOG, ematologia / biochimica, prelievo di plasma e sangue intero, LCSS, EQ-5D, ispezione del sito di trattamento, EA, farmaci e procedure concomitanti. Tutti i soggetti saranno sottoposti a prelievi di sangue per la valutazione ematologica e biochimica la settimana 4, 8, 19, dopodiché ogni 12 settimane e alla visita di fine trattamento. Il prelievo di plasma e sangue intero sarà effettuato la settimana 8 e la settimana 19 (ossia alla visita 13) oppure alla visita di fine trattamento, a seconda di quale avviene prima. Gli esami obiettivi (compreso stato ECOG e parametri vitali) saranno effettuati la settimana 4, 8, 19, dopodiché ogni 12 settimane e alla visita di fine trattamento. Lo strumento LCSS sarà somministrato la settimana 2, 5 e 8. Successivamente lo strumento LCSS sarà somministrato ogni 6 settimane durante le visite di vaccinazione prestabilite. Durante tutte queste visite si

5 valuterà sia la scala del soggetto che quella dell osservatore. Alla visita di fine trattamento e 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio (ossia l'ultima vaccinazione), lo strumento LCSS sarà somministrato dallo sperimentatore o da un incaricato durante le visite di follow-up. Successivamente lo sperimentatore o un incaricato telefonerà ai soggetti per rammentare la compilazione e l invio per posta del modulo ogni 12 settimane (follow-up a lungo termine), fino al termine dello studio o al decesso (solo la scala del soggetto). La valutazione mediante il questionario EQ-5D sarà effettuata la settimana 2, 5 e 8. Successivamente lo strumento EQ-5D sarà somministrato ogni 6 settimane durante le visite di vaccinazione prestabilite. Alla visita di fine trattamento e 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio (ossia l'ultima vaccinazione), il questionario EQ-5D sarà somministrato dallo sperimentatore o da un incaricato durante le visite di follow-up. Successivamente lo sperimentatore o un incaricato telefonerà ai soggetti per rammentare la compilazione e l invio per posta del modulo ogni 12 settimane (follow-up a lungo termine) fino al termine dello studio o al decesso. Si effettuerà una visita di fine trattamento 6 settimane dopo l ultima vaccinazione o prima dell'inizio di trattamento anticancro di altro tipo, a seconda di quale si verifica prima. Durante detta visita è previsto quanto segue: esame obiettivo, parametri vitali, stato ECOG, ECG, ematologia / biochimica, prelievo di plasma e sangue intero*, LCSS, EQ-5D, ispezione del sito di trattamento, EA, farmaci e procedure concomitanti e sopravvivenza. * Solo se la visita di fine trattamento precede la visita 13. Se la visita di fine trattamento viene effettuata prima di 6 settimane dopo l'ultima vaccinazione (ossia perché è stato iniziato un altro trattamenti anticancro) è necessario effettuare una visita di follow-up 6 settimane dopo l ultima vaccinazione, durante la quale lo sperimentatore valuterà per il soggetto LCSS, EQ- 5D, sito di trattamento, EA, documentazione delle terapie ricevute dopo lo studio e della sopravvivenza.

6 12 settimane dopo l ultima vaccinazione, si effettuerà una visita di follow-up durante la quale lo sperimentatore valuterà per i soggetti LCSS, EQ-5D, sito di trattamento, EA correlati al farmaco in studio, documentazione delle terapie ricevute dopo lo studio e della sopravvivenza. Successivamente, nella fase di follow-up a lungo termine, i soggetti verranno valutati dallo sperimentatore ogni 12 settimane per la documentazione delle terapie ricevute dopo lo studio e della sopravvivenza. Devono inoltre essere completati LCSS ed EQ-5D. Queste visite di follow-up a lungo termine possono essere effettuate per via telefonica. Gli EA saranno registrati e valutati su base continua durante tutto lo studio e se ne valuterà l esito finale alla visita di fine trattamento. Tuttavia, gli EA che siano considerati possibilmente correlati al farmaco in studio (compresi segni e sintomi di malattia autoimmune) e in corso al momento della visita di fine trattamento, devono essere monitorati e seguiti fino a quando ne sia noto l'esito. Inoltre, qualsiasi EA insorto tra la visita di fine trattamento e la visita di follow-up 12 settimane dopo l ultima vaccinazione ritenuto possibilmente correlato al farmaco in studio deve essere monitorato e seguito fino a quando ne sia noto l'esito. La registrazione di eventuali cambiamenti nei farmaci concomitanti rispetto alla visita di valutazione pretrattamento nonché delle procedure concomitanti durante lo studio, inizia dopo la randomizzazione e termina alla visita di fine trattamento. A discrezione dello sperimentatore, si somministrerà la miglior terapia di supporto (Best Supportive Care, BSC) in entrambi i bracci dello studio, ai sensi degli standard ospedalieri. Tali terapie possono includere, senza limitarsi a, supporto psicosociale, nutrizionale e di altro tipo e possono essere somministrate concomitantemente alle vaccinazioni. Diagnosi e principali criteri di inclusione ed esclusione Criteri di inclusione: Possono essere randomizzati pazienti interni ed esterni, maschio e femmina.

7 Il soggetto ha fornito consenso informato prima di essere sottoposto a qualsiasi attività correlata allo studio. NSCLC non resecabile di stadio III documentato istologicamente o citologicamente È accettabile qualunque sottotipo istologico, compresi i carcinomi bronchioalveolari. Lo stadio tumorale deve essere confermato e documentato mediante tomografia computerizzata (TAC), risonanza magnetica (RM) o tomografia ad emissione di positroni (PET). Patologia stabile o risposta oggettiva documentata, secondo i criteri RECIST, dopo chemio-radioterapia primaria (sequenziale o concomitante) a causa di patologia non resecabile di stadio III, entro le 4 settimane (28 giorni) precedenti la randomizzazione*. Ricevimento di chemio-radioterapia concomitante o sequenziale, comprendente un minimo di due cicli di chemioterapia a base di platino e una dose di radiazione minima 50 Gy. I soggetti devono aver completato la chemio-radioterapia toracica primaria almeno quattro settimane (28 giorni) e non oltre 12 settimane (84 giorni) prima della randomizzazione. I soggetti che hanno ricevuto irradiazione cerebrale profilattica nell ambito della chemio-radioterapia primaria sono idonei. Accessibile geograficamente per il follow-up continuo e disposto a recarsi alle visite previste. Un performance status secondo l ECOG di 0-1. Una conta piastrinica 100 x 10 9 /l; conta leucocitaria 2,5 x 10 9 /l ed emoglobina 90 g/l. Età 18 anni. * Se l imaging dopo la chemio-radioterapia primaria è stato effettuato più di 4 settimane prima della randomizzazione, deve essere ripetuto nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione e i risultati della seconda ristadiazione effettuata dopo la conclusione della chemio-radioterapia primaria vanno confrontati con quelli della prima ristadiazione effettuata dopo la conclusione della chemio-radioterapia primaria. I soggetti che evidenziano progressione tra queste due

8 valutazioni non sono idonei per lo studio. Criteri di esclusione: Terapie precedenti: Sottoposto a terapia specifica per il carcinoma polmonare (compresa resezione chirurgica) a parte la chemio-radioterapia primaria. Ricevimento di immunoterapia (es. interferoni, fattore di necrosi tumorale [TNF], interleuchine o modificatori della risposta biologica [fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi {GM- CSF}, fattore stimolante le colonie di granulociti {G-CSF}, fattore stimolante le colonie di macrofagi {M-CSF}], anticorpi monoclonali) nelle 4 settimane (28 giorni) precedenti la randomizzazione. NB: I soggetti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali per l imaging sono accettabili. Ricevimento di farmaci sistemici sperimentali (compreso uso off-label di prodotti approvati) nelle 4 settimane (28 giorni) precedenti la randomizzazione. Stato della patologia: Patologia metastatica. Effusione pleurica maligna alla diagnosi iniziale e al momento dell ingresso nello studio. Anamnesi previa o attuale di neoplasie diverse dal carcinoma polmonare, con l esclusione di tumore cutaneo non melanoma, carcinoma in situ della cervice o altri tipi di cancro sottoposti a trattamento curativo e di cui non sia evidente la presenza da almeno 5 anni. Malattia autoimmune che nell opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto nello studio. Presenza di una forma riconosciuta di immunodeficienza comprese immunodeficienze cellulari, ipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia; soggetti con immunodeficienze ereditarie o congenite.

9 Qualsiasi condizione medica preesistente che richieda terapia cronica con steroidi o immunosoppressiva (sono consentiti gli steroidi per il trattamento della pneumonite da radiazione). Epatite B e/o C nota. Funzioni fisiologiche: Disfunzione epatica clinicamente significativa (ossia alanina aminotransferasi [ALT] >2,5 volte il limite superiore di normalità [ULN] oppure aspartato aminotransferasi [AST] >2,5 x ULN o bilirubina 1,5 x ULN). Disfunzione renale clinicamente significativa (ossia creatinina sierica 1,5 x ULN). Cardiopatia clinicamente significativa, es. classe III- IV secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmia non controllata o ipertensione non controllata, infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, confermata da un elettrocardiogramma (ECG). Splenectomia. Processo infettivo che nell opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la capacità del soggetto di montare la risposta immunitaria. Sicurezza standard: Donne in gravidanza o che allattano, donne in età fertile, salvo utilizzino un metodo contraccettivo efficace secondo il parere dello sperimentatore. I soggetti che lo sperimentatore considera a rischio di gravidanza saranno sottoposti a un test di gravidanza secondo gli standard ospedalieri. Abuso noto di sostanze stupefacenti/alcol. Partecipazione a un altro studio clinico entro gli ultimi 28 giorni. Richiede trattamento concomitante con un farmaco non permesso*. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del trattamento in studio. Incapacità legale o capacità legale limitata.

10 Qualsiasi altro motivo che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione del soggetto allo studio. * Come descritto nel Paragrafo 6.8. Prodotto(i) in sperimentazione: dose/modo di somministrazione/programma di dosaggio Braccio sperimentale: Si somministrerà un'unica infusione EV di 300 mg/m 2 (fino a un massimo di 600 mg) di ciclofosfamide tre giorni prima della prima vaccinazione con L-BLP25. I soggetti riceveranno quindi otto vaccinazioni sottocutanee settimanali consecutive con µg di lipopeptide BLP25 la settimana 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 seguite da vaccinazioni di mantenimento (1.000 µg di lipopeptide BLP25) a intervalli di 6 settimane, a partire dalla settimana 13 e fino alla progressione documentata della patologia. Terapia di riferimento: dose/modo di somministrazione/programma di dosaggio Braccio del placebo: Si somministrerà un unica infusione EV di sodio cloruro allo 0,9% tre giorni prima della prima iniezione sottocutanea di placebo, di volume calcolato pari a quello della ciclofosfamide. I soggetti riceveranno quindi otto iniezioni sottocutanee settimanali consecutive di placebo la settimana 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 seguite da iniezioni di mantenimento del placebo a intervalli di 6 settimane, a partire dalla settimana 13 e fino alla progressione documentata della patologia. Durata prevista del trattamento per soggetto I soggetti riceveranno iniezioni sottocutanee a intervalli regolari di L-BLP25 o placebo fino all interruzione del trattamento in studio o al termine dello studio. Alla progressione documentata della patologia i soggetti interromperanno l assunzione del trattamento in studio. Assumendo che lo studio non sia sospeso dopo una delle analisi ad interim previste o per motivi di sicurezza, l analisi finale sarà effettuata dopo che sia stato raggiunto il numero di eventi (decessi) specificato, che si prevede avverrà dopo 48 mesi

11 dall inizio dello studio. Variabile target primaria Variabili target secondarie Variabile(i) di tollerabilità / sicurezza Farmacocinetica La variabile primaria di questo studio è la durata della sopravvivenza. La sopravvivenza sarà misurata come numero di mesi trascorsi dalla data di randomizzazione alla data del decesso. La sopravvivenza sarà analizzata nella popolazione intent-to-treat (ITT) (analisi primaria) e in quella per protocollo (PP). TTSP misurato mediante LCSS. TTP determinato dallo sperimentatore. Sopravvivenza a uno, due e tre anni. Reazioni al sito di iniezione, EA, parametri vitali e valutazioni cliniche di laboratorio. Non pertinente. Altre valutazioni Metodi statistici Sopravvivenza senza progressione (PFS). Indice di qualità della vita (EQ-5D). Utilizzo delle risorse sanitarie e stato lavorativo. Ulteriori analisi della qualità della vita mediante LCSS. Tempo al fallimento del trattamento (TTF). Tipizzazione HLA. Marcatori molecolari. Gli endpoint di efficacia saranno analizzati mediante un approccio ITT. In base a questo approccio, tutti i soggetti randomizzati saranno inclusi nell analisi di efficacia, con la designazione dell'assegnazione al braccio di trattamento ai sensi della randomizzazione iniziale. La popolazione PP comprenderà i soggetti senza violazioni importanti del protocollo. Tale popolazione sarà identificata prima dell apertura del cieco del database dello studio e sarà utilizzata per testare le variabili di efficacia primaria e secondaria, con l'esclusione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). Questa popolazione sarà considerata una

12 popolazione secondaria. L endpoint di sicurezza sarà valutato su tutti i soggetti trattati con almeno una dose di trattamento in studio (compresa ciclofosfamide/salina). L analisi primaria della variabile di efficacia, la durata della sopravvivenza, sarà un modello di regressione a rischi proporzionali di Cox corretto per covariati fissi misuranti le quattro variabili utilizzate nella stratificazione: stadio della patologia (stadio IIIA o IIIB), risposta alla chemio-radioterapia primaria (patologia stabile o risposta oggettiva), tipo di chemioradioterapia primaria (concomitante o sequenziale) e regione (1: Nord America [Canada, USA] e Australia, 2: Europa Occidentale o 3: resto del mondo [Messico, America Centrale e Meridionale, Europa dell Est e Asia]). TTSP e TTP saranno analizzate mediante le medesime procedure di analisi utilizzate per l endpoint di sopravvivenza. Il confronto tra trattamenti per la sopravvivenza a uno, due e tre anni sarà basato su una stima di Kaplan- Meier. La sicurezza sarà riepilogata in base a reazioni al sito di iniezione, EA, parametri vitali e valutazioni cliniche di laboratorio. Per confrontare la sopravvivenza globale nei due bracci di trattamento si utilizzerà un disegno sequenziale per gruppi. Le considerazioni relative alle dimensioni del campione si basano sulle seguenti assunzioni e caratteristiche: Hazard ratio = 0,77. Randomizzazione in rapporto 2:1. Alfa = 0,025 (unilaterale). Potenza = 90%. Due analisi ad interim formali effettuate dopo il verificarsi del 50% e del 75% del numero massimo di eventi previsti. Un analisi finale dopo il verificarsi di 705 eventi. Si

13 prevede che ciò avverrà dopo circa 48 mesi dall inizio dello studio. Un limite di efficacia che consente un'interruzione anticipata compatibile con un disegno del tipo O Brien-Fleming con un livello unilaterale di 0,001. Un limite di futilità che consente un interruzione anticipata compatibile con il limite di futilità di un disegno sequenziale per gruppi simmetrici con livello unilaterale di 0,025 e correlazioni limite di O Brien-Fleming. Secondo queste assunzioni, il follow-up sarà basato sugli eventi, allo scopo di osservare un massimo di 705 eventi (decessi). In base a una sopravvivenza mediana di 20 mesi nel braccio del placebo e a un arruolamento uniforme durante 24 mesi, un totale di soggetti fa prevedere un analisi finale circa 48 mesi dopo l'inizio dello studio (circa 24 mesi dopo l'interruzione dell'arruolamento). Assumendo una perdita al followup di circa il 17%, si arruolerà un totale di soggetti, 881 nel braccio sperimentale e 441 nel braccio del placebo, per ottenere il numero di eventi stabilito nel periodo di follow-up previsto. Un Comitato di monitoraggio dei dati (DMC) indipendente, composto da un gruppo di esperti, sarà responsabile delle valutazioni periodiche dello studio clinico, al fine di garantire la sicurezza dei soggetti nonché la validità e la rilevanza scientifica dello studio. Oltre alle valutazioni periodiche e all analisi finale, sono previste due analisi ad interim formali.