SINOSSI protocollo 2903 [v. 13 settembre 2009]

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1 GOIM 2903 Titolo dello studio: Cisplatino e Pemetrexed seguita da pemetrexed in mantenimento vs Carboplatino- Paclitaxel e Bevacizumab seguita da Bevacizumab in mantenimento: studio multicentrico randomizzato di fase III in pazienti con carcinoma polmonare in fase avanzata con istotipo non squamoso Introduzione Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in fase avanzata e metastatica presenta una sopravvivenza mediana ad 1 anno di circa il 15-20%. In tale fase la chemioterapia sistemica ha mostrato di migliorare la sopravvivenza rispetto alla migliore chemioterapia di supporto. Sino a pochi anni fa si riteneva che associazioni a due farmaci contenenti platino ed un farmaco di terza generazione si equivalessero in termini di risultati e sopravvivenza I dati più recenti della letteratura hanno però mostrato che alcuni nuovi chemioterapici con un peculiare meccanismo d azione (pemetrexed) quando combinati con il Cisplatino conferiscono un ulteriore vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con istotipo non squamoso che rappresentano al momento la quota più rilevante tra i pazienti con NSCLC. L importanza dell istotipo è stata ulteriormente sottolineata dopo l avvento delle terapie target o a bersaglio molecolare. Dopo il fallimento delle piccole molecole come gli inbitori delle tirosinokinasi (gefitinib ed erlotinib) in combinazione alla chemioterapia nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato si è invece ottenuto un significativo vantaggio in sopravvivenza nei pazienti sempre ad istotipo non squamoso quando ad una associazione chemioterapica contenente Carboplatino e Paclitaxel, veniva aggiunto il bevacizumab, un anticorpo monoclonale diretto verso il vascular endothelial growth factor (VEGF). Con tale associazione veniva superata la soglia di 12 mesi quale sopravvivenza mediana e si ponevano le basi per ulteriori studi intesi a migliorarne ulteriormente i vantaggi. Nello studio registrativo della combinazione con Carboplatino, Paclitaxel e bevacizumab (ECOG 4599), nei pazienti con malattia stabile o in risposta il bevacizumab veniva continuato sino a progressione

2 Nello studio registrativo tra Cisplatino e Pemetrexed (JMDB) non era invece contemplato il mantenimento. Recentemente sono però stati resi pubblici i dati sul pemetrexed utilizzato quale terapia di mantenimento in pazienti con malattia stabile o in risposta dopo chemioterapia di induzione contenente platino ed i risultati sono stati ulteriormente incoraggianti con la conferma del vantaggio nei pazienti con istotipo non squamoso sia in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) che di sopravvivenza mediana Entrambi gli studi sono considerati positivi in quanto hanno raggiunto gli obiettivi prefissi ma, in essi, la qualità di vita dei pazienti non è stata riportata in maniera dettagliata nè ha rappresentato obiettivo degli studi. Si ritiene però che, unitamente ai miglioramenti che si aggiungono nelle conoscenze della biologia del NSCLC la Qualità di vita (QoL) potrebbe condizionare la scelta terapeutica qualora uno dei due schemi utilizzati mostrasse di essere meglio tollerato dal paziente e ne condizionasse in minor misura la sua QoL. Considerando che i due schemi sono ritenuti standard nel trattamento del NSCLC ad istotipo non squamoso e che la qualità di vita potrebbe rappresentare un ulteriore motivo per poter scegliere il trattamento si propone uno studio di confronto fra l associazione Cisplatino e Pemetrexed seguita da pemetrexed in mantenimento e l associazione Carboplatino e Taxolo + bevacizumab seguita da bevacizumab in mantenimento 1. Obiettivi: o Primario: Valutazione della qualità di vita (QoL) nei due schemi terapeutici a confronto o Secondari: a) efficacia terapeutica in termini di riduzione della massa tumorale, di controllo della malattia nel tempo e di durata della sopravvivenza; 2. Durata dello studio Durata dello studio: 18 mesi b) valutazione della tollerabilità dei trattamenti erogati - 2 -

3 Pazienti da arruolare : 98 Fase dello studio: III randomizzata 3. Disegno dello studio Studio di fase III, randomizzato a bracci paralleli, multicentrico, di confronto tra l associazione A Cisplatino e Pemetrexed seguita da Pemetrexed in mantenimento vs B Carboplatino e Taxolo + Bevacizumab seguita da Bevacizumab in mantenimento; con randomizzazione a blocchi di dimensione variabile, con permutazione dei blocchi sec. algoritmo di Moses-Oakford ; stratificazione per Centro e stadio di malattia (IIIB vs IV vs recidivato) 4. CRITERI DI SELEZIONE Criteri di inclusione Consenso informato scritto (approvato dal Comitato Etico) Età 18 anni o 70 anni Capacità di assicurare una buona compliance al trattamento Pazienti con istotipo a prevalente componente non-squamosa definita preferibilmente con esame istologico in stadio IV per malattia metastatica o in stadio IIIB per presenza di linfonodi sovraclaveari secondo i parametri del TNM 7 th Ed ECOG PS 0-1 con aspettativa di vita 12 settimane Adeguati parametri ematologici (valore assoluto dei neutrofili (ANC) 1.5 x 10 9 /L ; Piastrine 100 x 10 9 /L ; Emoglobina 10 g/dl) Adeguati valori di funzionalità epatica (Bilirubina totale < 1.5 x range di normalità laboratorio - 3 -

4 GOT e GPT < 2.5 x range di normalità di laboratorio (nei pazienti senza metastasi epatiche) o < 5 x range di normalità di laboratorio (nei i pazienti con metastasi epatiche) Adeguati valori di funzionalità renale (Creatininemia < del limite massimo del range di normalità laboratoristici e clearance della creatinina 45 ml/hr calcolata secondo la formula di CocKroft e Gault ) Esame urine con proteinuria < 2+. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST che non sia sede di irradiazione Se di sesso femminile la paziente non deve essere in stato gravidico né in allattamento. Nelle donne in età fertile è richiesta l effettuazione di un test di gravidanza Criteri di esclusione Forme ad istotipo misto (NSCLC e SCLC) o forme adenosquamose con prevalente componente squamosa Anamnesi di emottisi pregressa Tumore che coinvolge i grossi vasi alla valutazione TAC. Presenza di metastasi cerebrali asintomatiche, non sottoposte a trattamenti loco regionali e che non necessitino di terapia con antiedemigeni Pregressa chemioterapia adiuvante o neoadiuvante nei sei mesi precedenti l arruolamento Pregresso trattamento radioterapico nel corso dell ultimo mese prima dell arruolamento nello studio (ad eccezione di un trattamento radioterapico sintomatico su sedi ossee a rischio e non contemplate fra le sedi di malattia misurabile e valutabile) Intervento di chirurgia maggiore (inclusa la biopsia a cielo aperto) nel mese che precede l arruolamento nello studio o la previsione di un intervento di chirurgia maggiore durante lo studio Uso concomitante di acido acetilsalicilico (aspirina) a dosaggio 325 mg/die o paziente che non sia in grado di interrompere il trattamento con aspirina o - 4 -

5 altri FANS assunti in dose superiore a 1.3g/die di acido acetilsalicilico, per almeno 5 giorni (8 per FANS a lunga durata di azione, come il piroxicam) Uso recente o concomitante di anticoagulanti orali o di agenti trombolitici a dosaggi pieni nei dieci giorni precedenti il trattamento (è consentito l uso profilattico di anticoagulanti Anamnesi di diatesi emorragica o di coagulopatia a rischio di sanguinamento Ipertensione arteriosa incontrollata (sistolica 150 mmhg e/o diastolica > 100 mmhg Malattia cardiovascolare clinicamente attiva (ad esempio un aritmia cardiovascolare nei sei mesi precedenti l arruolamento in studio, un infarto acuto del miocardio nei 6 mesi precedente l arruolamento in studio, angina instabile, CHF NYHA Classe II, aritmia cardiaca severa che possa richiedere un trattamento medico durante lo studio e possa interferire con la regolarità del trattamento stesso, o che non sia controllata dal trattamento medico Donne in età fertile che non adottino adeguati trattamenti contraccettivi e uomini che non concordano con l uso di adeguate precauzioni anticoncezionali durante il trattamento Partecipazione ad altro studio clinico nei 28 giorni precedente l arruolamento oppure trattamento concomitante con altro agente sperimentale Riconosciuta o prevista ipersensibilità al bevacizumab, al pemetrexed e ad ogni farmaco chemioterapico utilizzato Evidenza di qualunque altra patologia, neurologica o metabolica o altra condizione morbosa che venga rilevata con un esame clinico e strumentale e che controindichi a giudizio dello sperimentatore la partecipazione allo studio o che aumenti per il paziente le possibili complicazioni correlate al trattamento 5. CRITERI DI VALUTAZIONE Endpoint primario: somministrazione dello strumento di valutazione EuroQOL (punteggio totale del questionario EQ5D e della scala analogo-visiva) al momento della randomizzazione, in occasione delle due valutazioni di attività della chemioterapia di combinazione, e quindi dopo 12 e 18 settimane di mantenimento

6 Endpoints secondari: valutazione della risposta sec. criteri RECIST,, valutazione della sopravvivenza libera da progressione (tempo dalla randomizzazione a progressione obiettiva o decesso per ogni causa o ultimo follow-up in assenza di evento - stima della PFS sec. Kaplan-Meier) e della sopravvivenza globale (tempo dalla randomizzazione a decesso per ogni causa o ultimo follow-up in assenza di decesso stima della OS sec. Kaplan-Meier), categorizzazione e graduazione delle reazioni avverse al farmaco sec. CTC-CAE v SCHEMI DI TRATTAMENTO BRACCIO A Cisplatino 75 mg/mq d1 Pemetrexed 500 mg/mq d1 ogni 3 settimane per 6 cicli seguito (nei pazienti responsivi o con malattia stabile) da pemetrexed 500 mg/mq ogni 3 settimane sino a progressione BRACCIO B: Carboplatino AUC 6 d1 Paclitaxel 200 mg/mq d1 Bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane per 6 cicli seguito (nei pazienti responsivi o con malattia stabile) da bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane fino a progressione 7. SCREENING ED ESAMI DI BASE Data del consenso informato Dati demografici: età, sesso, etnia Dati medici rilevanti (patologie concomitanti) e terapie concomitanti in corso Esami di laboratorio (emocromo con formula, glicemia, azotemia, creatininemia, clearance calcolata della creatininemia, uricemia, GOT, GPT, gammagt, bilirubina totale e frazionata, LDH, sodiemia, potassiemia, calcemia, elettroforesi proteica, esame urine (opzionali CEA, CA 125, NSE, CYFRA 21.1) Pregressi trattamenti per la neoplasia (es. chirurgia, etc) Esame clinico e valutazione dei parametri vitali (peso, altezza, pressione arteriosa, ECOG PS) - 6 -

7 ECG ed Ecocardiogramma bidimensionale con valutazione della Frazione di eiezione (FE > 50) RX TORACE standard 2P TAC TORACE-ADDOME SUPERIORE con mdc Scintigrafia ossea TAC o RMN ENCEFALO (opzionale ma obbligatoria se il paziente è sintomatico) La PET è opzionale ma non è consentito il suo utilizzo come elemento di valutazione della risposta 8. Criteri per la sospensione del trattamento Progressione di malattia Tossicità inaccettabile Gravidanza Scarsa compliance al trattamento Violazione di protoocollo Perdita al follow up Conclusione dello studio 9 VALUTAZIONI PERIODICHE L attività del trattamento in esame sarà valutata radiologicamente con la stessa metodica utilizzata per l esame basale ogni 3 cicli durante il periodo del trattamento chemioterapico. Durante la fase di mantenimento verrà effettuata una rivalutazione strumentale ogni 3 mesi. L emocromo sarà effettuato sia al nadir sia entro tre giorni dall inizio del nuovo ciclo - 7 -

8 La routine biochimica compresa la clearance della creatininemia calcolata con formula di Cockroft e Gault sarà effettuata entro tre giorni dall inizio di ogni ciclo di chemioterapia 10 ANALISI STATISTICA Lo studio si propone di verificare primariamente l ipotesi nulla che fra i due schemi in esame non esista una differenza minima clinicamente significativa in termini di risultato della somministrazione di EuroQOL dopo CT iniziale e 3 mesi di mantenimento. Pickard & Coll hanno evidenziato come in pazienti con NSCLC avanzato in corso di chemioterapia: la EQ5D VAS abbia score medio 68 e DS 18, con 12 punti di score come differenza minima clinicamente significativa (MID) tale da esitare in un cambiamento del valore di PS (ECOG). Il punteggio totale EQ5D abbia score medio 0.72 e DS 0.22, con come differenza minima clinicamente significativa (MID) tale da esitare in un cambiamento del valore di PS (ECOG). In base a quanto sopra, un campione di 49 pazienti per braccio (i quali non siano progrediti in corso di CT iniziale e siano passati a terapia di mantenimento) avrà: il 90% di probabilità di evidenziare una MID (come sopra definita) in termini di EQ5D VAS l 86% di probabilità di evidenziare una MID (come sopra definita) in termini di punteggio totale EQ5D. Le verifiche di ipotesi statistica di cui sopra verranno effettuate con test-t per dati non appaiati (o equivalente non-parametrico, previa verifica di normalità della distribuzione mediante test di Shapiro-Wilk), con errore alfa = 0.05 (a 2 code). Si presume che circa il 20% dei pazienti randomizzati evidenzi una progressione di malattia prima del momento di valutazione dell endpoint primario, e che tale evenienza non sia significativamente differente nei due trattamenti a confronto. Il campione totale da arruolare per il presente studio verrà quindi aumentato a 118 pazienti [(49+49)+20%)]

9 L andamento dei punteggi EQ5D nel tempo (valutazione basale, prima valutazione della risposta alla CT, seconda valutazione della risposta alla CT, 3 mesi di mantenimento, 6 mesi di mantenimento) verrà presentato con tecniche di analisi descrittiva (media ed errore standard della media; deviazione standard; mediana e range interquartile) e analizzato con tecniche di analisi della varianza per misure ripetute. Riguardo agli endpoints secondari, verranno effettuate: tabulazione delle frequenze assolute e relative dei diversi tipi di risposta, e verifica di ipotesi (a scopo esplorativo) di uguale attività dei trattamenti in esame, mediante test chi-quadrato a 2 code. stima sec. Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione e verifica di ipotesi (a scopo esplorativo) di uguale controllo della malattia nel tempo da parte dei trattamenti in esame, mediante log-rank test a 2 code. stima sec. Kaplan-Meier della sopravvivenza globale e verifica di ipotesi (a scopo esplorativo) di uguale sopravvivenza dei pazienti assegnati ai due bracci di trattamento, mediante log-rank test a 2 code. tabulazione delle frequenze assolute e relative delle reazioni avverse al trattamento, per tipo di terapia (assegnata) e severità dell evento, con verifica di ipotesi mediante test chi-quadrato a 2 code