Linfoma canino Protocolli Particolari e di Salvataggio (Rescue)

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1 Linfoma canino Protocolli Particolari e di Salvataggio (Rescue) Fabio Valentini DVM, MS, ECVIM (Oncology) Resident f.valentini@oncovet.it -

2 Andare oltre al CHOP-based VCAA (Jeglum, 1996) VELCAP COPLA/LVP (Boyce) VCAA + citosina arabinoside (Marconato, 2008) L-CHOP-CCNU-MOPP (Rassnick,2010)

3 Significato del rescue

4 FARMACOLOGICA RESISTENZA AGLI ANTINEOPLASTICI FISIOLOGICA CELLULARE

5 Resistenza Farmacologica Santuari farmacocinetici (BBB, barriera emato-testicolare) Scarso assorbimento Dose bassa Schema inadeguato

6 Resistenza fisiologica Volume eccessivo della neoplasia Presenza di aree di ipossia (bassa frazione di crescita e scarsa penetrazione del farmaco)

7 Resistenza cellulare Intrinseca: presente già alla prima somministrazione (MDR) 1. Diminuzione del trasporto intracellulare 2. Aumentato trasporto extracellulare del farmaco 3. Diminuzione dell attività del farmaco Acquisita nel corso del trattamento

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9 Protocolli Rescue

10 31% CR (63 days) 34% PR (47 days) 16% SD (33 days)

11 Mecloretamina (mostarda azotata) Soluzione iniettabile Dose: 3,0 mg/m2 iv (day 1 e 7) Indicazioni: linfoma (rescue), micosi fungoide

12 Vincristina Inibisce la formazione dei microtubuli e quindi del fuso mitotico legandosi alla tubulina Metabolismo epatico, escrezione biliare Dose: 0,7 mg/m2 iv (day 1 e 7) Tossicità perivascolare Costipazione Neuropatia periferica per alterato trasporto assonale nella cellula nervosa

13 Procarbazina Agente alchilante Assorbita a livello intestinale Metabolismo epatico Passa la BBB Dose: 50 mg/m2 x os (day 1 to 14) Indicazioni: linfoma (rescue), glioma

14 Prednisone Ormone Recettori citoplasmatici Inibisce la sintesi di DNA Dose: 30 mg/m 2 x os (day 1 to 14)

15 44% CR (112 days) 28% PR (44 days) 11% SD (27 days) 17% PD

16 DMAC (14 gg) Desametazone: 1,0 mg/kg sc o x os day 1 Actinomicina-D: 0.75mg/m 2 iv day 1 Citarabina: 300mg/m 2 sc o iv (4h CRI) day 1 Melphalan: 20 mg/m 2 x os day 8 Desametazone: 1,0 mg/kg sc day 8

17 Melphalan Alchilante bi-funzionale Indicazioni: MM, linfoma (rescue), ACA dei sacchi anali Dose: 20 mg/m 2 day 8 (DMAC)

18 Actinomicina D Antibiotico anti-tumorale (prodotto del lievito Streptomyces) Dose: 0,75 mg/m 2 iv q 3 settimane Indicazioni: linfoma (rescue) Tossicità: vasosclerotica, GI, midollare

19 Citosina Arabinoside Antimetabolita analogo delle pirimidine Agisce durante la fase S del ciclo cellulare bloccando la DNApolimerasi Raggiunge livelli terapeutici nel CSF Indicazioni: CNS linfoma, linfoma (rescue), leucemie mieloidi

20 65% CR (70 days TTP)

21 Protocollo LAP CCNU: 70 mg/m 2 (> 15 kg) o 60 mg/m2 (< 15 kg) q 3 weeks x 5 times L-Asp (sc o im): 400 UI/kg ad ogni CCNU Pred: 2 mg/kg sid tapering a 1 mg/kg eod I pazienti che completavano il protocollo in CR mantenendola per 60 gg ripetevano il protocollo

22 CCNU (lomustina) Dose: da 60 a 90 mg/m 2 nel cane x os q 3 settimane e mg/m 2 nel gatto q 5-6 settimane Indicazione: linfoma (rescue), MCT, neoplasie cerebrali, fibrosarcoma, sarcoma istiocitico disseminato Usata nei linfomi cutanei epiteliotropi Molto mielosoppressiva (nadir 7-14 giorni) Epatotossica!!! Passa la BBB

23 CCNU (lomustina) Penetra per diffusione passiva Non risente di R mediata da trasporto attivo

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25 LOPP-UF (28-day protocol) RR (response rate): 61% 1. CR: 36% 2. PR: 24%

26 Prospettive future: TRAPIANTO DI STEM CELLS

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28 Tecnica di trapianto autologo di cellule staminali midollari Fase1: chemioterapia CHOP-based Fase 2: staging (remissione clinica vs molecolare) Fase 3: chemioterapia di consolidamento Fase 4: raccolta e conservazione delle cellule staminali sane dal paziente (aferesi) Fase 5: mieloablazione con accelleratore lineare (radioterapia) Fase 6: reinserimento delle cellule staminali post-radiazione

29 Fase 1: chemioterapia CHOP

30 Ponderare la parola remissione in oncologia Remissione clinica Remissione molecolare (PARR)

31 Fase 2: Staging molecolare (PARR)

32 Fase 3: Chemioterapia di consolidamento Scopo: Ridurre ulteriormente il n di cellule neoplastiche nascoste in grado di contaminare il sangue per la raccolta di stem cells

33 Prima dell aferesi Terapia anti-batterica ad ampio spettro Stimolatori delle colonie midollari

34 Fase 4: Aferesi

35 Fase 5: Radioterapia (total body) 2 frazioni giornaliere da 5 Gy

36 Fase 6 Re-impianto di stem cells Temperatura ambiente Via endovenosa 1 h infusione ICU (antibiotici, antiemetici, blood products, nutrizione parenterale, etc..)

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38 Take message Chemioresistenza e razionale dei protocolli rescue Staging clinico vs molecolare Trapianto di stem cells