FIL RecAnz. Signature of Principal Investigator. Printed Name of Principal Investigator. Date Signed (dd/mmm/yyyy )

Transcript

1 STUDIO PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA AD ALTE DOSI, CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE, IN PAZIENTI ANZIANI (65 E 75 ANNI) AFFETTI DA LINFOMA NON HODGKIN AGGRESSIVO RECIDIVATO O RESISTENTE ALLA TERAPIA DI PRIMA LINEA Study ID FIL RecAnz Protocol version date: August 2013 EudraCT Number: Signature of Principal Investigator Printed Name of Principal Investigator Date Signed (dd/mmm/yyyy ) Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

2 Contact address Investigator Sponsor Study Coordinator: Fondazione Italiana Linfomi (F.I.L.) Luca Castagna Istituto Clinico Humanitas Department of Medical Oncology and Haematology Via Manzoni 56 - Rozzano, Milan Italy Phone: luca.castagna@humanitas.it Maria Christina Cox Ematologia AO Sant'Andrea Grotta Rossa Roma Phone: chrisscox@gmail.com Writing Committee: S. Aversa (IOV, Padova) L. Castagna (Humanitas, Rozzano) M.C. Cox (Policlinico Sant Andrea, Roma) L. Fratino (CRO, Aviano) M. Michieli (CRO, Aviano) Statistician: Data Manager: Administrative Office: Pharmacovigilance Unit Luigi Marcheselli Università di Modena e Reggio Emilia Centro Oncologico Modenese c/o Policlinico, Via del Pozzo Modena-Italy Phone: luigi.marcheselli@unimore.it FIL Data Center Monica Bellei Centro Oncologico Modenese c/o Policlinico, Via del Pozzo Modena-Italy, Phone: monica.bellei@unimore.it Segreteria FIL Daniela Gioia (Alessandria) Elisa Masiera (Alessandria) AO SS Antonio e Biagio, Via Venezia, Alessandria-Italy Phone: Fax: segreteria@filinf.it FIL Pharmacovigilance Dr. Alessandro Levis S.C. Ematologia, A.O.SS. Antonio e Biagio Via Venezia Alessandria phone: fax: segreteria@filinf.it Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

3 INDICE PRIMARI 9 FLOW CHART INTRODUZIONE OBIETTIVI DELLO STUDIO CARATTERISTICHE DELLO STUDIO Popolazione in studio Durata dello studio Criteri di inclusione Criteri di esclusione PIANO DI TRATTAMENTO Terapia di salvataggio Mobilizzazione Terapia di condizionamento PROCEDURE DELLO STUDIO Stadiazione pre-trattamento Valutazione dopo terapia di salvataggio Valutazione dopo auto-pbsc Follow-up USCITA DALLO STUDIO SOSPENSIONE DEFINITIVA DEL TRATTAMENTO TOSSICITA EVENTI AVVERSI 29 Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

4 9.1 Definizioni Procedure di segnalazione degli eventi avversi Segnalazione degli Eventi Avversi Seri Segnalazione di ADR serie ed inattese agli Sperimentatori Segnalazione di Eventi Avversi Non Seri Ulteriori indagini ASPETTI LOGISTICI Consenso informato Registrazione ed invio schede Copertura assicurativa LINEE GUIDA DI BUONA PRATICA CLINICA CONSIDERAZIONI ETICHE Approvazione del Comitato Etico Linee Guida per il consenso Informato METODI STATISTICI Dimensione campionaria Considerazione statistiche Raccolta dati VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI Valutazione dei parametri di sopravvivenza Valutazione della tossicità Valutazione della risposta clinica BIBLIOGRAFIA APPENDICI 42 APPENDICE A: ECOG-ps-score 42 APPENDICE B: international Prognostic index (IPI) 43 Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

5 APPENDICE C: definizione di FIT, UNFIT e FRAIL in onco-ematologia 44 APPENDICE D: INDICE DI CO-MORBIDITA (CIRS) 45 APPENDICE E: DEFINIZIONE delle SINDROMI GERIATRICHE 47 APPENDICE F: ADL 48 APPENDICE G: IADL 49 APPENDICE L: Valutazione Geriatrica Multidimensionale e Scelta Terapeutica 51 APPENDICE M: QLQ-C30 52 APPENDICE M: QLQ-C30 52 APPENDICE N: Schemi di chemioterapia 54 APPENDICE O: NCI COMMON TOXICITY CRITERIA 59 APPENDICE P: MODULO SEGNALAZIONE SAE/SUSAR (CIOMS FORM) 60 APPENDICE Q: VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA E FOLLOW-UP 63 APPENDICE R: DICHIARAZIONE DI HELSINKI 64 Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

6 SINOSSI TITOLO DELLO STUDIO ID PROTOCOLLO DISEGNO DELLO STUDIO FASE DELLO STUDIO Studio prospettico di fase II di terapia mieloablativa ad alte dosi, con supporto di cellule staminali periferiche, in pazienti Anziani (65 e 75 anni) affetti da linfoma non Hodgkin aggressivo recidivato o resistente alla terapia di prima linea FIL-RecAnz Studio multicentrico, prospettico, non randomizzato Studio di fase II OBIETTIVI DELLO STUDIO Valutare la tossicità e l attività di un approccio terapeutico ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche (PBSC) nei pazienti di età 65 e 75 anni, chemiosensibili, recidivati o refrattari ad una terapia di 1 linea in termini di event free survival (EFS) e mortalità correlata al trattamento (TRM) Valutare l incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO), il tasso di remissioni complete e la sopravvivenza globale DIMENSIONE DEL CAMPIONE DISEGNO DELLO STUDIO Saranno arruolati 115 pazienti FIT, di questi solo un 70% sarà candidabile al trapianto. Disegno a due stadi di Simon. Lo studio viene monitorato anche per la tossicità all interim ricavata da Simon. Il primo stadio si chiude dopo la valutazione di 30 pazienti, se ad un anno di osservazione ho meno di 9 casi liberi da evento, lo studio deve essere chiuso. In caso contrario l arruolamento prosegue fino al raggiungimento di una dimensione campionaria pari a 81. La terapia risulta efficace se ho almeno 27 pazienti liberi da evento ad un anno di osservazione dalla registrazione. 1 step: 30 pazienti se EFS 40% e TRM 5% Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

7 2 step: 81 pazienti CRITERI DI SELEZIONE Criteri Di Inclusione Diagnosi istologica di linfoma di derivazione B-linfocitaria (follicolare grado IIIb, diffuso a grandi cellule, indolente trasformato, mantellare, linfoma di Burkitt o Burkitt-like) Pazienti in prima recidiva o refrattari dopo una prima linea di terapia contenente antracicline (minore della dose massima totale di 550 mg/m 2 ), non trattati precedentemente con terapia ad alte dosi e rescue di cellule staminali periferiche Età 65 e 75 anni ECOG Performance Status <2 Paziente FIT secondo Valutazione Geriatrica Multidimensionale (IADL=8, ADL=6, CIRS =0 SCORE=3-4, <3 SCORE=2 ) Malattia misurabile Non radioterapia da almeno 3 settimane ANC 1500/mm 3 e piastrine /10 6 L Creatinina 1.5 mg/dl e clearance della creatinina >40 ml/min/24 h (a eccezione di alterazioni correlate alla malattia) Bilirubina 2 mg/dl (a eccezione di alterazioni correlate al la malattia o diagnosi di malattia di Gilbert) Frazione di Eiezione Ventricolare (FEV) >50% PA O 2 >70 mmhg Non precedenti neoplasie o neoplasie concomitanti, eccetto: tumori nonmelanoma della pelle e carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

8 della mammella in situ, diagnosi istologica incidentale di carcinoma prostatico (TNM stage of T1a or T1b), da cui il paziente e da >5 anni disease-free Aspettativa di vita >3 mesi Firma del consenso informato scritto Criteri di Esclusione HBV positivita (ad eccezione dei portatori occulti HBc -Ab positivi, HBsAg negativi e HBV-DNA negativi e dei pazienti vaccinati positivi solo per l Anti-HBsAg) HCV positivita (ad eccezione dei pazienti HCV -RNA negativi senza segni di epatite e insufficienza epatica) HIV positivita Interessamento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma Infiltrazione midollare >20% Altri trattamenti chemioterapici o radioterapia su tutte le lesioni parametrabili a causa di altri tumori Patologie cardiache significative (es: Infarto Miocardio Acuto nei 12 mesi precedenti l ingresso in studio) Funzionalità epatica e renale alterate non correlate alla malattia Infezioni opportunistiche in atto Paziente demente o con deficit cognitivo Paziente depresso non compliante Pazienti fragili o unfit secondo criteri VGM (vedi schema allegato) Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

9 ENDPOINTS PRIMARI Sopravvivenza libera da eventi a 3 anni Mortalità correlata a trattamento (a 100 giorni dalle alte dosi) SECONDARI Tasso di remissioni complete (CR) Sopravvivenza globale (OS) Incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO) Valutare la qualita della vita (QoL) prima, dopo la terapia di salvataggio e dopo sei mesi dalla terapia ad alte dosi Valutazione immunologica di base e a 6 mesi dopo la terapia ad alte dosi ( sottopopolazioni linfocitarie e sottoclassi Ig) PROCEDURE DELLO STUDIO Stadiazione Pre-Trattamento Diagnosi istologica Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) Questionario qualita della vita EORTC QLQ-C30 Valutazione Performance Status (PS) secondo l ECOG Valutazione del secondary-ipi (s-ipi) Emocromo e biochimica completa comprensiva di LDH, HBsAg, HBs- Ab, HBc-Ab, HBV-DNA, HCV-Ab, HIV 1-2 TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

10 ECG, visita cardiologica e valutazione della frazione di eiezione tramite ecocardiogramma o scintigrafia miocardia Biopsia osteomidollare unilaterale Spirometria Clearance della Creatinina Calcolato (Cockcroft-Gault) EGDS con biopsia per i casi a insorgenza dall anello di Waldeyer PET/TC RMN, scintigrafia ossea o altro esame suggerito dalla presentazione clinica del singolo caso Terapia di salvataggio e aferesi di PBSC R-DHAP o R-ICE (o altro schema validato) per 3 cicli ogni 21 giorni. Nei pazienti 70 anni e prevista una somministrazione ridotta pari al 75% della dose totale L aferesi di PBSC dopo 1 o 2 cicli di chemioterapia, preceduta da infusione di Rituximab ore prima della raccolta. Valutazione Dopo Terapia Di Salvataggio TAC-TB dopo 2 cicli della terapia di salvataggio PET/TC dopo la terapia di salvataggio e prima dell autotrapianto, almeno 3 settimane dopo l ultima (R)-chemioterapia Valutazione BOM monolaterale dopo 2 cicli di chemioterapia, solo nei pazienti con coinvolgimento midollare alla diagnosi Valutazione geriatrica multidimensionale (VGM) prima della terapia ad Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

11 alte dosi Valutazione della qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ- C30 Terapia di condizionamento BEAM*. *Nei pazienti di 70 anni riduzione del 25% della dose totale nei primi 10 pazienti per saggiare la tossicità dello schema Valutazione Dopo Auto-PBSC TAC/TB dopo 4-6 settimane dal termine della terapia ad alte dosi Valutazione BOM monolaterale dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) a tre mesi dall autotrapianto Valutazione della qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ- C30 sei mesi dopo la terapia ad alte dosi Follow-Up Una volta concluso il trattamento, i pazienti in remissione completa verranno seguiti ogni mese per i primi 6 mesi, poi ogni 4 mesi fino al termine del secondo anno ed ogni 6-8 mesi fino al 5 anno con esami ematochimici completi, TAC total body e altri esami strumentali Dopo il 5 anno i pazienti saranno valutati annualmente. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

12 FLOW CHART DLBCL, MCL, FL-G3b, BL e BL-like, T- Indolent-NHL 1^ RECIDIVA o REFRATTARI VGM PZ UNFIT e FRAIL PZ FIT OFF-STUDY R-DHAP o R-ICE x 3cicli o altro schema* Riduzione dose al 75% nei pz 70 anni Aferesi PBSC (dopo 1 o 2 cicli di CHT) RESTAGING (TAC/PET e VGM) <RP RC/RP e FIT (oppure PZ FRAIL O UNFIT) OFF-STUDY BEAM e Infusione PBSC (Riduzione dose al 75% nei pz 70 anni)** *e possibile oltre a DHAP e ICE scegliere altri schemi a condizione che siano stati validati da pubblicazione scientifica (DHAOX, GEMOX, MINE) ** riduzione della dose nei primi 10 pz con età 70 anni per saggiare tossicita Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

13 1.0 INTRODUZIONE 1.1 Linfomi aggressivi B-lineage I linfomi non Hodgkin (LNH) sono patologie eterogenee [1]. Vengono classificati come linfomi B aggressivi: 1) il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) che è l istotipo piu frequente e da solo rappresenta il 60-70% dei linfomi B aggressivi, 2) il linfoma mantellare (MCL) 3) il linfoma di Burkitt e i linfomi attualmente denominati dalla organizzazione mondiale della sanità come intermedi tra DLBCL e dalla Burkitt [ 1] inoltre anche i 4) linfomi indolenti che hanno dall esordio o che acquisiscono nel corso del tempo una componente istologica a grandi cellule (T -NHL). Il trattamento dei linfomi B aggressivi si basa su protocolli che dalla fine degli anni 90 combinano l anticorpo monoclonale Rituximab [2 ] a schemi chemioterapici diversificati in base agli istotipi [3-6]. In particolare i pazienti con eta 60 anni affetti da DLBCL con score di rischio elevato, o affetti da MCL e da BL vengono già attualmente sottoposti in prima linea a protocolli intensificati che spesso prevedono anche l utilizzo delle alte dosi (HDT) e il supporto delle cellule staminali periferiche (PBSC) [5-6]. Questo approccio intensificato sta ulteriormente migliorando la prognosi dei pazienti affetti da linfoma aggressivo. La mediana di età dei pazienti affetti da DLBCL è di 65 anni: il trattamento standard per questi pazienti è l R-CHOP [2] che rappresenta lo stesso standard di cura dei pazienti più giovani. Benché l età costituisca di per se un fattore prognostico negativo, oltre il 50% degli anziani che possono essere sottoposti a chemioterapia curativa, ha la prospettiva di guarire dal linfoma [7]. 1.2 La terapia di salvataggio e l autotrapianto con supporto di cellule staminali periferiche (PBSC) nei pazienti recidivati e/o refrattari Il gold-standard per il trattamento dei pazienti di età <60-65 anni, affetti da DLBCL, MCL, BL o T-indolent-NHL, refrattario e/o recidivato dopo un trattamento di I linea che non comprendeva terapia ad alte dosi, è una chemioterapia di seconda linea seguita - nei pazienti chemiosensibili - dalla terapia ad alte dosi e l infusione delle PBSC (HDT-PBSC) [8]. L efficacia di questo approccio terapeutico è stata validata dallo studio PARMA che nel 1995 dimostrò come l HDT-PBSC, preceduto dal DHAP come terapia di seconda linea, consenta di ottenere un elevata ORR e la possibilità di cura per oltre il 50% dei pazienti con DLBCL ricaduti e/o refrattari. Questo risultato era nettamente migliore rispetto al braccio dello studio PARMA non indirizzato alla HDT-PBSC[8]. I risultati di questo fondamentale lavoro, sono poi stati confermati da altri studi, che hanno anche consentito di validare schemi terapeutici di seconda linea alternativi al DHAP e contenenti derivati del Platino di seconda e terza Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

14 generazione con un basso profilo di tossicità e con ottimi risultati di efficacia e sicurezza anche nel paziente anziano [9-11]. Attualmente solo gli schemi R-DHAP e R-ICE sono stati oggetto di uno studio randomizzato che ne ha evidenziato la sostanziale equipollenza [12]. Lo studio CORAL che aveva l obbiettivo di comparare queste due terapie di seconda linea nei pazienti affetti da DLBCL recidivato/refrattario da avviare alla HDT-PBSC, ha anche evidenziato come i pazienti che erano stati sottoposti ad una terapia di prima linea con R-chemioterapia (terapia standard dopo il 2002), avevano risultati inferiori rispetto al gruppo di pazienti che erano stati pretrattati con la sola chemioterapia [12]. Questo dato evidenzia come i pazienti che recidivano dopo aver effettuato R-chemioterapia, sono un gruppo a prognosi particolarmente sfavorevole, la cui aspettativa di guarigione con gli attuali protocolli di 2 linea seguiti da HDT-PBSC e attualmente inferiore al 50% [12]. Tuttavia i pazienti dello studio CORAL chemiosensibili alla terapia di salvataggio e che quindi venivano avviati a HDT- PBSC hanno avuto una soddisfacente PFS a tre anni, pari al 39%. Questo risultato benché inferiore ai confronti storici precedenti alla Rituximab-era [8], e comunque significativamente migliore rispetto al 14% di PFS a tre anni riportato nello stesso studio CORAL per quel gruppo di pazienti che a causa della chemioresistenza alla terapia di seconda linea o per altra causa, non hanno poi effettuato la HDT- PBSC [12]. Quindi, benchè sia senz altro necessario migliorare l outcome dei pazienti affetti da linfoma recidivato e/o aggressivo, e questo obbiettivo costituisca un importante focus di ricerca clinica, la terapia di salvataggio platinum-based seguita da HDT-PBSC, e attualmente ancora considerato l approccio più efficace per la cura di questi pazienti [12-13]. 1.3 Il paziente anziano recidivato/refrattario Quale sia il miglior trattamento dei pazienti >65 anni affetti da linfoma aggressivo, ricaduti o refrattari dopo la terapia di I linea è un problema ancora aperto che riguarda circa il 50% dei pazienti anziani con DLBCL [7]. Nonostante le attuali linee guida prevedano che la terapia di salvataggio seguita da HDT-PBSC sia praticata fino a anni, molti centri italiani ed esteri, sottopongono i pazienti anziani in buone condizioni generali e privi di significative co-morbidità a questa procedura [14-26]. Dai dati del registro del Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo (GITMO), risulta che ben 436 pazienti con eta superiore ai 65 anni affetti da linfoma hanno effettuato questa procedura tra il 2000 e il Sono stati, inoltre recentemente pubblicati i dati del registro europeo del trapianto di midollo osseo (EBMTR), relativi a 463 pazienti>60 anni che tra il 2000 e il 2005 hanno effettuato HDT-PBSC. Questo gruppo è stato confrontato con i pazienti <60 anni registrati nello stesso periodo, la mortalita non correlata alla recidiva nel primo anno è stata dell 8,7% vs 4,7%, la progression free survival (PFS) a 3 anni del 51% vs 62% (p<0.001) e l overall survival (OS) del 60% vs il 70% (p<0.001). Benchè la mortalita registrata, nell EBMTR sia stata più elevata nei pazienti>60 anni, sia la Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

15 PFS che l OS sono incoraggianti, inoltre i pazienti >60 anni inseriti nel registro rispetto ai giovani avevano più frequentemente già fatto più di 2 linee terapeutiche [27]. Nello stesso lavoro si sottolinea come non è stata trovata una differenza significativa tra il gruppo anni e il gruppo anni relativamente alla non-relapse-mortality (NRM), mentre il gruppo 70 anni era troppo piccolo per essere sottoposto ad analisi comparativa [27]. Recentemente è stata pubblicata la casistica della Weill Cornell University relativamente a pazienti >69 anni (range 69-86) indirizzati alla HDT-PBSC. Su 19 pazienti valutabili ben 16 (76%), hanno ottenuto la remissione completa e il 48% era vivo e i n remissione a un anno. In comparazione con i pazienti più giovani l età anagrafica non si e rivelata predittiva dell OS [28]. A tutt oggi sono stati riportati in letteratura i dati relativi a oltre 250 pazienti 65 anni (range di età anni) affetti da linfoma indolente, aggressivo e/o trasformato sottoposti a HDT-ASCT come terapia di prima o seconda linea [14-28]. Tuttavia si tratta sempre di studi retrospettivi, soprattutto mono-centrici, provenienti da casistiche raccolte nel corso di molti anni, eterogenee per l età dei pazienti ( 60 anni o 65 anni), per il timing della terapia ad alte dosi (effettuata come consolidamento dopo Risposta Completa alla prima linea o come terapia di seconda linea) e per le patologie incluse [14-28 ]. Anche le terapie utilizzate per il salvataggio, la mobilizzazione e il condizionamento sono eterogenee. I protocolli più frequentemente descritti in letteratura per il salvataggio e la mobilizzazione dei pazienti anziani affetti da linfoma sono Platinum-based (DHAP, DHAOX, ICE, ESHAP, GEMOX), mentre per il condizionamento il protocollo BEAC e in anni più recenti il BEAM a dosi standard sono gli schemi più utilizzati [14,28 ] In alcuni di questi lavori ai pazienti anziani con masse bulky è stata effettuata anche la radioterapia [22,28 ]. In tutti gli studi pubblicati, gli autori concordano sulla fattibilità e sulla efficacia clinica della procedura anche nel paziente anziano. La maggior parte riportano un tasso di sopravvivenza libera da eventi (E FS) e di mortalità correlata al trapianto (TRM), sovrapponibile per i pazienti anziani a quello riportato per i soggetti con età <60 anni sottoposti all HDT-ASCT. Tuttavia nel lavoro di E. Jantunen et al. [28 ] viene riportata una TRM significativamente superiore per i pazienti >60 anni (TRM nei primi 100 giorni ~11% Vs 3%) : a tal proposito gli autori sottolineano l importanza di una attenta valutazione del paziente anziano prima di sottoporlo a HDT. Un altro lavoro che riporta una casistica vasta e omogenea è quello di FK Buadi et. al. [14]. La sopravvivenza globale (OS) riportata è significativamente inferiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti <60 anni (mediana di sopravvivenza: 25 mesi vs 56 mesi, p=0. 037) a dispetto di un EFS a 4 anni sovrapponibile nei 2 gruppi (38% e 42%, p = ns). Gli autori spiegano che la ridotta sopravvivenza globale a dispetto di una EFS sovrapponibile, sia dovuta alla maggiore tossicità negli anziani delle terapie di salvataggio, effettuate nei pazienti recidivati dopo l autotrapianto. A supporto di ciò nello Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

16 stesso lavoro, i dati sulla TRM sono molto incoraggianti e sovrapponibili a quelli dei pazienti più giovani (5.4% vs 2.2%, p = ns). Gli autori, sottolineano inoltre che gli ottimi dati relativi alla TRM dei pazienti anziani nella loro casistica sono dovuti alla attenta selezione dei pazienti prima di sottoporli alla HDT-ASCT [14] In definitiva tutti gli autori concordano sul fatto che 1) gli anziani in ottime condizioni generali possano avere chance di risposta e tossicità molto simili a quelle dei pazienti più giovani 2) non è l età anagrafica ma le co-morbidità e le vulnerabilità nascoste di molti anziani a influire negativamente sui risultati clinici di un approccio ad alte dosi. 1.4 La Valutazione del Paziente Anziano L invecchiamento è un fenomeno complesso ed altamente individualizzato che richiede modelli assistenziali e gestionali specifici. Poiché il paziente anziano può avere problemi complessi di ordine biologico, psicologico e/o sociale, l elemento cronologico dell età in sé non è sufficientemente distintivo delle sue riserve funzionali. Le finalità delle cure in geriatria si differenziano dalle altre branche della medicina, poiché gli obiettivi della geriatria sono: preservare e recuperare la capacità funzionale, mantenere una buona qualità di vita, riconoscere e prevenire la fragilità e il rischio di perdita dell autosufficienza, intesa come la capacità di compiere in maniera autonoma le attività di base della vita quotidiana: alzarsi dal letto, lavarsi, vestirsi, spostarsi nell ambito dell abitazione, bere, mangiare, controllare la continenza urinaria e fecale. L approccio diagnostico terapeutico tradizionale non può dunque essere considerato sufficiente per garantire al paziente anziano l accesso ai mezzi diagnostici e alle terapie oncologiche più innovative in grado di garantire equità di trattamento. Sin dalla fine degli anni 90, il Gruppo Italiano di Oncologia geriatrica (GIOGer) ha promosso l integrazione delle metodologie proprie della geriatria con quelle più tradizionali oncologiche per la realizzazione di programmi di diagnosi e cura ponendo le basi di una nuova branca dell oncologia, l Oncologia Geriatrica [30,31]. In particolare, è stato creato un gruppo di studio multicentrico collaborativo che ha realizzato e validato uno strumento di Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) per il paziente affetto da neoplasia [32]. La VGM è considerata uno dei principi fondamentali ed unificanti della medicina geriatrica e rappresenta la parte principale dei programmi di oncoematologia geriatrica, indispensabile per l organizzazione della valutazione iniziale del paziente, per la creazione di programma di cure e per il monitoraggio delle modificazioni cliniche nel tempo. Essa può essere definito come un processo diagnostico interdisciplinare multidimensionale che ha l intento di individuare le condizioni mediche, psicosociali, funzionali e i problemi degli anziani fragili e di sviluppare un programma generale per il trattamento e il follow up del paziente[32] La Commissione Anziani del IIL prima e nel FIL poi, ha deciso di dotare di questa metodologia gli studi dedicati all anziano al fine di individuare in maniera sistematica e riproducibile le determinanti della stato di salute (stato funzionale, comorbidità, stato emotivo e cognitivo) del paziente anziano. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

17 L utilizzo della Valutazione Geriatrica Multidimensionale come strumento di screening e di stratificazione in tre categorie funzionali, pazienti fit (cioè con caratteristiche funzionali tali da consentire un trattamento ritenuto standard per l adulto), unfit (cioè con documentati deficit di riserve d organo tali da imporre riduzione di dose dei farmaci o l utilizzo di farmaci a basso profilo di tossicità) e fragili, è il fondamento per la differenziazione critica dell offerta terapeutica [33]. Gli obiettivi del processo valutativo in onco ematologia è: 1) identificare e quantificare i problemi legati all invecchiamento per mezzo del la valutazione delle riserve funzionali 2) stratificare gli anziani in tre categorie di rischio 3) elaborare un piano di cura e assistenza personalizzato in base a profilo di tossicità dei farmaci, determinanti genetiche, biologiche e cliniche predittive di resistenza/sensibilità ai farmaci. La valutazione deve rispettare il principio della muldimensionalità che si attua attraverso la valutazione dei seguenti variabili: 1) stato funzionale e livello di autonomia, 2) comorbidità, 3) funzioni cognitive, 4) sintomi non cognitivi e depressione. Per la scelta degli strumenti ci si è basati sulla precedente esperienza della FIL e su dati di letteratura (in allegato ogni strumento è corredato da una sintetica scheda che ne illustra referenze, finalità, peculiarità ed offre un manuale d uso per la somministrazione). E opportuno sottolineare che l utilizzo degli strumenti descritti richiede un adeguato training degli operatori. Valutazione dello stato funzionale Rappresenta un momento fondamentale della valutazione sia per le finalità diagnostiche terapeutico che riabilitative e assistenziali, in quanto esso è misura del grado capactà di vita autonoma. Vengono proposte due scale che coprono lo spettro delle funzioni di base e di quelle strumentali della vita quotidiana, Le scale ADL di Katz I e IADL di Lawton e Brody sono tra i più diffusi strumenti per la valutazione sia diretta che indiretta (vale a dire attraverso l intervista del care giver) dello stato funzionale. E ampiamente dimostrato che l ADL e l AIDL hanno un potere predittivo sull outcome [24,35] Valutazione della comorbidità somatica La scala proposta, Chronic Ilness Rating Scale, (CIRS) è indicata in quanto oltre alla registrazione delle singole patologie suddivise per apparato, prevede l attribuzione di un indice di gravità. Questo permette una valutazione modulata delle patologie croniche e delle riserve funzionali[ 36] Valutazione delle funzioni cognitive. Il Mini Mental State Evaluation (MMSE) rappresenta lo strumento più diffuso e, nonostante i limiti, è lo strumento di screening e di valutazione basale più utile per determinare la presenza di deterioramento cognitivo e demenza ( criterio di fragilità) [37] Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

18 Valutazione dei sintomi depressivi. La Geriatric Depression Scale (GDS) è una scala utile per il riconoscimento di sintomi depressivi di entità lieve - moderata. La diagnosi di depressione grave può influire sulla adesione al trattamento ed è criterio di fragilità.[38] Noi crediamo che attraverso una attenta valutazione delle riserve organiche e funzionali del paziente anziano si possa offrire questa possibilità terapeutica a pazienti non fragili (FIT), superando così un ulteriore pregiudizio in oncogeriatria [39-42] 1.5 Scopo dello studio Lo studio si propone di valutare la fattibilità e l attività della terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali nei pazienti anziani FIT affetti da linfoma aggressivo recidivato. 2.0 OBIETTIVI DELLO STUDIO 2.1 Obiettivo principale Valutare la tossicità e l attività di un approccio terapeutico ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche (PBSC) nei pazienti di età 65 e 75 anni, chemiosensibili, recidivati o refrattari ad una terapia di 1 linea in termini di event free survival (EFS) e mortalità correlata al trattamento (TRM). 2.2 Obiettivi secondari - l incidenza di eventi avversi di grado severo (SAE, di grado III o IV secondo la classificazione WHO) - il tasso di remissioni complete (CR). - la sopravvivenza globale (OS). -Impatto della terapia ad alte dosi sulla Qualità della vita. - Valutazione immunologica di base e sei mesi dopo la terapia ad alte dosi. 3.0 CARATTERISTICHE DELLO STUDIO 3.1 Popolazione in studio Studio multicentrico prospettico non randomizzato di fase II. Prevede l arruolamento di 81 pazienti ma considerando un 15% di drop-out prima della terapia ad alte dosi dovranno essere arruolati 93 pazienti per avere 81 pazienti valutabili Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

19 È previsto l arruolamento di tutti i pazienti affetti da linfoma non Hodgkin aggressivo, recidivato o resistente alla terapia di prima linea, risultati FIT in base alla valutazione geriatrica multidimensionale(vgm) presso i centri clinici FIL che ne hanno richiesto l adesione. Ad ogni paziente sarà richiesta la partecipazione volontaria allo studio secondo le modalità previste dalla legislazione vigente in termini di riservatezza dei dati e di rispetto dei requisiti etici. 3.2 Durata dello studio La durata dello studio prevede 4 anni di arruolamento (20 pazienti/anno) e 5 anni di Follow up. 3.2 Criteri di inclusione Diagnosi istologica di linfoma aggressivo di derivazione B-linfocitaria (follicolare grado IIIb, diffuso a grandi cellule, indolente trasformato, mantellare, Burkitt, intermedio tra DLBCL e Burkitt) Pazienti in prima recidiva o refrattari (progressione, r emissione parziale, stazionarietà) dopo un prima linea di terapia contenente antracicline (minore della dose massima totale di 550 mg/m 2 ), non trattati precedentemente con terapia ad alte dosi e rescue di cellule staminali periferiche Età 65 e 75 anni ECOG Performance Status <2 Paziente FIT secondo Valutazione Geriatrica Multidimensionale (IADL=8, ADL=6, GDS<8, MMSE>24, CIRSG 0 score=3-4, <3 score=2, criteri Frailty=0) Malattia misurabile di dimensioni >1 cm Non radioterapia da almeno di 3 settimane ANC 1500/mm 3 e piastrine /10 6 L Creatinina 1,5 mg/dl e clearance della creatinina >40 ml/min/24 h (calcolata secondo Cockroft- Gault; >1,5mg/dL è ammessa se associata a localizzazione renale del linfoma) Bilirubina 2 mg/dl ( >2 mg/dl ammessa solo se associata a localizzazione epatica del linfoma o diagnosi di malattia di Gilbert) Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

20 Frazione di Eiezione Ventricolare (FEV) >50% ( valutata mediante ecocardiogramma o scintigrafia miocardica) Non precedenti neoplasie o neoplasie concomitanti, eccetto tumori non-melanoma della pelle e carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma della mammella in situ, diagnosi istologica incidentale di carcinoma prostatico (TNM stage of T1a or T1b). Il paziente deve essere libero da ogni evidenza di tumore da almeno 5 anni. Aspettativa di vita >3 mesi Firma del consenso informato scritto 3.3 Criteri di esclusione HBV positività ( ad eccezione dei portatori occulti Anti-HBc positivi ma HBsAg negativi e HBV-DNA negativi e dei pazienti vaccinati positivi solo l anti-hbs) HCV positività (ad eccezione dei pazienti HCV -RNA negativi senza segni di epatite e insufficienza epatica) HIV positività Interessamento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma Infiltrazione midollare >20% Altri trattamenti chemioterapici o radioterapia su tutte le lesioni parametrabili Patologie cardiache significative (es: Infarto Miocardio Acuto nei 12 mesi precedenti l ingresso in studio) Funzionalità epatica e renale alterate non correlate alla malattia. Infezioni opportunistiche in atto Paziente demente o con deficit cognitivo Paziente depresso non compliante Paziente fragile o unfit secondo criteri VGM (vedi schema allegato) Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

21 4.0 PIANO DI TRATTAMENTO I pazienti individuati come fragili e unfit sono esclusi dal protocollo. 4.1 Terapia di salvataggio I pazienti sono sottoposti a 3 cicli di chemioterapia di salvataggio, i protocolli consigliati sono lo schema R-DHAP, e lo schema R-ICE [43]. Sono inoltre consentiti, altri schemi terapeutici di seconda linea a condizione che siano stati validati da pubblicazione scientifica [9-11]. In considerazione della frequente pratica clinica di somministrare la terapia di 2 linea in Day Hospital (DH), i centri partecipanti sono liberi di sottoporre i pazienti arruolati alla terapia di salvataggio tradizionale oppure modificata per la somministrazione in DH. Modifiche della terapia di salvataggio per fasce di età: I pazienti con età<70 anni iniziano la terapia di salvataggio con dosaggi pari al 100% dei farmaci citotossici previsti dallo schema. I pazienti con età 70 iniziano la terapia di salvataggio con una riduzione del dosaggio dei farmaci citotossici pari al 25%. Eventuali ulteriori riduzione di dose saranno stabilite caso per caso in seguito alla comparsa di tossicità specifiche ( come di seguito riportato nei successivi paragrafi). Uso dei fattori di crescita granulocitari: E consigliata per tutti i pazienti la somministrazione di Pegfilgrastim 6 mg 24 ore dopo la fine del ciclo di chemioterapia in un unica somministrazione oppure la somministrazione di G-CSF 5 μg/kg/die a partire da +3 giorni dopo il ciclo di chemioterapia fino al raggiungimento di almeno 1500 PMN/µL 4.2 Mobilizzazione Mobilizzazione con G-CSF 5 μg/kg/die dal giorno +3 fino al termine della raccolta. La raccolta delle PBSC è prevista dopo 1 o 2 cicli della terapia di salvataggio (preferibilmente dopo 1 ciclo nei pazienti che non presentano coinvolgimento midollare). Il target minimo di CD34 è di 2x10 6 /kg; il target ottimale è di 5x 10 6 /Kg. Nei pazienti con linfoma CD20+ è prevista una dose di Rituximab h prima delle aferesi ( il 1 giorno con PMN 1000 µl) Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

22 4.3 Terapia di condizionamento I pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale alla terapia di salvataggio e che hanno raccolto almeno 2x10 6 /kg/ CD34, vengono indirizzati alla terapia ad alte dosi secondo lo schema BEAM e successiva infusione di PBSC. La terapia di condizionamento deve essere iniziata entro 30 giorni dall ultimo R-DHAP, R-ICE o altro schema. I primi 10 pazienti arruolati e con età 70 anni, effettueranno lo schema BEAM con una riduzione del 25% dei farmaci per saggiare la tossicità dello schema. Reinfusione di CD34+: valore minimo 2x106/kg, valore ottimale 5x 106 /Kg, giorno Terapia di supporto La terapia di supporto da eseguire è a discrezione di ogni centro ma è sicuramente consigliata quella indicata di seguito: Catetere venoso centrale: A tutti i pazienti deve essere posizionato un catetere venoso centrale, adatto sia all infusione di farmaci che al prelievo ematico o leucaferetico, preferibilmente prima della procedura di aferesi ( o secondo la policy del centro). Profilassi antimicrobica: Tutti i pazienti ricevono la profilassi con Acyclovir 800 mg die po o Valciclovir 1000 mg/die, fino a 100 gg dopo l ultima procedura ad alte dosi e Cotrimoxazolo (1 cpr Cotrimoxazolo forte 2 volte/die a giorni alterni). La profilassi antimicotica è a discrezione dei singoli centri, secondo le linee guida locali. I portatori occulti di HBV ( definiti come : anti-hbc positivi, HBs-Ag negativi, HBV-DNA negativi), arruolati nello studio, effettueranno profilassi con Lamivudina 100 mg die fino a 12 mesi dopo il completamento della terapie ad alte dosi. Dovranno effettuare ogni mese lo screening per HBs-Ag e HBV-DNA per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia ad alte dosi. Gestione dell aplasia: La fase di aplasia da chemioterapia ad alte dosi è gestita in isolamento in camera singola secondo le abitudini dei singoli centri. Il supporto antibiotico e trasfusionale durante la fase di aplasia è effettuato dove necessario, in accordo con le linee guida dei singoli centri. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

23 Fattori di crescita: L utilizzo del GCSF post-reinfusione ha inizio dal giorno +1 dalla reinfusione alla dose di 5 µg/kg/die. Il trattamento con G-CSF viene proseguito fino a che il numero assoluto di neutrofili sarà1500/mm 3 per tre giorni consecutivi. In ogni caso, dove presenti, i singoli centri possono attenersi alle proprie linee guida locali. Si consiglia l uso dell eritropoietina per prevenire l anemia da chemioterapia. 5.0 PROCEDURE DELLO STUDIO 5.1 Stadiazione pre-trattamento Diagnosi istologica di linfoma aggressivo di derivazione B-linfocitaria: follicolare grado IIIb, diffuso a grandi cellule (DLBCL), indolente trasformato in alto grado (T -indolent-nhl), Linfoma di Burkitt (BL), intermedio tra DLBCL e BL, mantellare (MCL). Valutazione Geriatrica Multidimensionale Valutazione Qualità della vita mediante questionario EORTC QLQC30 Valutazione PS secondo ECOG [44] Valutazione del secondary-ipi (s-ipi) Emocromo e biochimica completa comprensiva di LDH, sierologia completa HBV (HBs -Ag, anti- HBs-Ag, Anti-HBc e HBV-DNA quantitativo), HCV-Ab, HIV 1-2 Sottopopolazioni linfociti del sangue venoso periferico: CD45+/CD3+; CD45+/CD3+/CD4+; CD45+/CD3+/CD8+; CD45+/CD3neg/CD56+/CD16+; CD45+/CD19+ Dosaggio immunoglobuline IgG e sottoclassi IgG, IgA, IgM. TAC cranio-collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto ECG, visita cardiologica e valutazione della frazione di eiezione tramite ecocardiogramma o scintigrafia miocardica Biopsia osteomidollare unilaterale Spirometria con + DLCO Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

24 Clearance della Creatinina calcolato (Cockcroft-Gault) EGDS con biopsia per i casi a insorgenza dall anello di Waldeyer PET o RMN, se suggerito dalla presentazione clinica del singolo caso 5.2 Valutazione dopo terapia di salvataggio TAC-TB dopo 2 cicli della terapia di salvataggio (R-DHAP, R-ICE, o altro schema validato) PET/TC dopo la terapia di salvataggio e prima dell autotrapianto, almeno 2-3 settimane dopo l ultimo ciclo di chemioterapia [45] VGM prima della terapia ad alte dosi a cui saranno indirizzati solo i pazienti FIT Valutazione Qualita della vita mediante questionario EORTC QLQC30 Valutazione BOM monolaterale dopo 2 cicli di chemioterapia di salvataggio, solo nei pazienti con coinvolgimento midollare alla diagnosi 5.3 Valutazione dopo auto-pbsc TAC/TB dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, in caso di residui volumetrici possibile sede di malattia residua effettuare PET. Valutazione BOM monolaterale dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, in tutti i pazienti. Valutazione del numero assoluto dei linfociti al giorno + 15 dopo l infusione di PBSC [46] Sottopopolazioni linfociti del sangue venoso periferico e dosaggio immunoglobuline IgG e sottoclassi IgG, IgA, IgM, sei mesi dopo l autotrapianto. Valutazione Geriatrica Multidimensionale a 3 mesi dall autotrapianto Valutazione Qualità della vita mediante questionario EORTC QLQC30 a sei mesi dalla terapia ad alte dosi Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

25 5.4 Follow-up Una volta concluso il trattamento, i pazienti in remissione completa vengono seguiti ogni mese per i primi 6 mesi, poi ogni 4 mesi fino al termine del secondo anno ed ogni 6-8 mesi fino al 5 anno con visita ed esami ematochimici. Si consiglia la TAC/TB ogni 4 mesi nei primi 2 anni e ogni 6 mesi per i successivi 3 anni Dopo il 5 anno i pazienti sono valutati annualmente. 6.0 USCITA DALLO STUDIO In caso di rifiuto del paziente a proseguire il trattamento (ritiro del consenso informato) e/o di violazione dei criteri di inclusione/esclusione il paziente deve essere considerato off-study e non verrà incluso nell analisi degli endpoint dello studio. 7.0 SOSPENSIONE DEFINITIVA DEL TRATTAMENTO Il trattamento deve essere sospeso definitivamente nel caso in cui dovessero verificarsi una o più delle seguenti situazioni: - tossicità ematologica di grado 2 persistente per più di 3 settimane - tossicità non ematologica di grado 2 persistente per più di 3 settimane - qualsiasi evento avverso serio inatteso possibilmente correlato alla terapia somministrata - mancata risposta al trattamento o progressione di malattia alla rivalutazione intermedia - progressione di malattia in corso di trattamento La sospensione definitiva del trattamento in caso di tossicità viene considerata come un fallimento della terapia (failure), pertanto i pazienti rientreranno nell analisi degli endpoint dello studio. E indispensabile comunicare al Trial Office la sospensione precoce del trattamento e le motivazioni alla base della interruzione della terapia. In caso di interruzione precoce della terapia per uno dei motivi sopra riportati, il paziente deve continuare ad essere seguito nello studio e aggiornamenti periodici del follow-up devono essere inviati Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

26 al Trial Office mediante scheda informatizzata come previsto per i pazienti che hanno completato il trattamento. 8.0 TOSSICITA La Tossicità viene valutata secondo il common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE), versione 4.0 del 24 luglio In caso di tossicità ematologica di grado 2 non sono previste riduzioni posologiche, ma l inizio del ciclo successivo dovrà essere posticipato fino al ripristino dei seguenti valori ematologici: neutrofili >1500/mm3 e piastrine > /mm3. Se dopo tre settimane di ritardo i valori non si saranno ristabiliti il trattamento deve essere sospeso definitivamente. In caso di Tossicità non ematologica di grado 2 la terapia deve essere rinviata di una settimana, per un massimo di tre settimane, fino al ripristino di un grado 1. Se dopo tre settimane i valori non saranno ristabiliti, il trattamento deve essere sospeso e il paziente considerato off-study. DESAMETASONE Tossicità neurologica: convulsioni, papilledema, vertigini, cefalea. Tossicità muscolo-scheletriche: astenia, miopatia, osteoporosi, fratture. Tossicità gastrointestinale: ulcera gastrica, pancreatine, esofagite ulcerosa. Tossicità cutanea: cute sottile e fragile, ritardata guarigione delle ferite, petecchie, ecchimosi, eritemi, bruciore e prurito. Tossicità endocrinologia: anomalie mestruali, arresto della crescita nei bambini, ridotta tolleranza al glucosio, manifestazioni del diabete mellito latente. Tossicità oculare: cataratta, glaucoma, esoftalmo. Tossicità varie: ipersensibilità, tromboembolia. CITARABINA Tossicità ematologia: mielodepressone, sono state osservate leucopenia, anemia e trombocitopenia, megaloblastosi, reticolocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

27 Tossicità neurologica: perdita della sensibilità, ipoestesie e parestesie. Tossicità gastrointestinale: stitichezza, nausea, vomito, diarrea, anoressia, mancanza di appetito, mucosite, ulcerazioni orali e anali, disfunzioni epatiche, dolore addominale. Tossicità genito-urinaria: ritenzione urinaria, disfunzioni renali. Tossicità varie: febbre, rash, tromboflebiti, cefalea. CISPLATINO Tossicità renale: acuta e cronica, frequente nei pazienti non ben idratati, di solito reversibili per dosi 100mg/mq Tossicità acustica: tossicita acusticadi tipo cumulativo e stata documentata in un terzo dei pazienti trattati con il farmaco Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e anoressia molto comuni Tossicità neurologica: neurotossicita periferica sensoriale reversibile, durante e dopo la somministrazione. Neurotossicità di tipo centrale: se compaiono e necessario sospendere la somministrazione Tossicità visiva: comune, lieve e reversibile Tossicità ematologia: leucopenia, anemia e trombocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo. Tossicità da stravaso: necrosi tessutali sono state descritte in caso di stravasi>20ml Tossicità varie: rash reazioni anafilattiche. IFOSFAMIDE Tossicità gastrointestinale: nausea e vomito sono comuni Tossicità renale: non è frequente, ma a dosaggi elevati può essere autolimitante Tossicità neurologica: occasionalmente sono riportati episodi di sonnolenza,atassia,confusione,vertigini Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

28 Tossicità ematologia: mielosoppressione a carico soprattutto della serie bianca,piastrinopenia e anemia meno frequenti Tossicità genitouinaria: la cistite emorragica (>4 eritrociti/campo ad alto ingrandimento) è frequente,ma l utilizzo del mesna ne limita fortemente l isorgenza CARBOPLATINO Tossicità renale: rara Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e anoressia molto comuni ma meno pronunciati e più controllabili rispetto al cis-platino Tossicità neurologica: ototossicità nel 12% dei pazienti, mentre molto rara è la neurotossicità periferica, anche se in questa fascia d età puo verificarsi con aumentata frequenza Tossicità epatica: transitori e lievi rialzi degli enzimi epatici Tossicità ematologia: la piastrinopenia è molto frequente con nadir a 2-3 settimane e recupero dopo altre 1-2 settimane. Meno frequente la leucopenia e l anemia. ETOPOSIDE Tossicità gastrointestinale: nausea e vomito infrequenti. Anoressia poco comune. Tossicità neurologica: raramente neuropatia periferica, sonnolenza, vertigini e cecità transitoria. Tossicità ematologia: mielodepressione, con leucopenia, anemia e trombocitopenia significative meno comuni. Tossicità cardiovascolare: ipotensione associata alla sooministrazione rapida. Tossicità epatica: transitori e lievi rialzi degli enzimi epatici e della bilirubina. RITUXIMAB Tossicità ematologica: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia. Tossicità varie: Tumour lysis syndrome (TLS), iperglicemia, febbre, brividi, stanchezza, cefalea, reazioni di ipersensibilità. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

29 Tossicità cardiovascolare: ipotensione. Tossicità gastroenterica: nausea, vomito. Tossicità polmonare: polmonite, evento raro immuno-mediato Gravi reazioni all'infusione: ipotensione, angioedema, ipossia, broncospasmo che si possono manifestare durante la prima infusione da 30 minuti a 120 minuti dopo l'inizio dell'infusione. Tossicità muscolo-scheletriche: mialgia, artralgia. Tossicità neurologica: tremori. Tossicità cutanea: prurito, rash, orticaria. Tossicità cardiaca: angina e aritmie. 9.0 EVENTI AVVERSI 9.1 Definizioni Evento avverso o esperienza avversa (AE) Per evento avverso o esperienza avversa (AE) viene definito qualsiasi evento medico sfavorevole occorso in un paziente o in un soggetto partecipante ad uno studio clinico al quale sia stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non abbia necessariamente una correlazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non desiderato (inclusi risultati di laboratorio anormali), sintomi o patologia, temporalmente associato con l uso di un prodotto medicinale anche se considerato non correlato al medicinale stesso Reazione avversa da farmaco (ADR) Si definisce reazione avversa una risposta ad un farmaco che è nociva e non voluta e che si manifesta al dosaggio normalmente utilizzato nell uomo per la profilassi, diagnostica o terapeutica di una patologia o per modificare funzioni fisiologiche. Il termine risposta ad un farmaco vuol significare che la correlazione causale fra il prodotto medicinale e l evento avverso può essere ragionevolmente possibile, non può cioè essere esclusa. Vengono quindi Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

30 considerate reazioni avverse anche quelle giudicate correlate in modo dubbio al farmaco in studio o quelle per le quali manca, al momento della segnalazione, un giudizio del medico sul grado di correlazione Eventi/Reazioni Avverse Inattese Si definisce reazione avversa inattesa una reazione avversa la cui natura o intensità non è contemplata nel materiale informativo sul prodotto (ad esempio: Investigator s Brochure per un prodotto in sviluppo; Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per farmaci in commercio) Evento Avverso Serio (SAE) o Reazione Avversa Seria Un evento avverso o reazione avversa seria è qualsiasi evento medico sfavorevole che: Determini il decesso del paziente; Metta il paziente in pericolo di vita; Ne richieda l ospedalizzazione o determini il prolungamento di una ospedalizzazione preesistente; Provochi disabilità o incapacità persistente o significativa; Comporti una anomalia congenita o difetti alla nascita. In questi casi è fondamentale effettuare un urgente notifica. Sono inoltre da considerare eventi avversi seri anche eventi medici importanti che, pur non mettendo il paziente in immediato rischio di vita o pur non determinandone il decesso o l ospedalizzazione, possono comunque comportare un rischio per il paziente o richiedere un intervento per prevenire uno degli esiti descritti sopra. Sono da includere tra gli eventi avversi seri quelli comunque occorsi in seguito all utilizzo del farmaco al di fuori dei termini del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (ad esempio l overdose o l abuso del farmaco stesso). Per evitare confusione o equivoci sul termine serio e severo, che non sono sinonimi, si precisa quanto segue: - il termine severo (o rilevante) è spesso utilizzato per descrivere l intensità di uno specifico evento (come un leggero, moderato o severo infarto del miocardio) e l evento stesso comunque può essere di minore rilevanza medica (come un severo mal di testa); Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

31 - il significato del termine serio si basa invece sull esito dell evento o sulle azioni di solito associate con un evento che pone il paziente in pericolo di vita. La serietà di un evento serve a definire gli obblighi di notifica alle Autorità Regolatorie. Questi tipi di reazioni avverse necessitano di essere prontamente riportate all Autorità Regolatoria secondo i tempi previsti dalle disposizioni normative applicabili. La progressione di malattia durante il periodo di trattamento (fino al 28 esimo giorno dopo l ultima somministrazione di farmaco) non deve essere considerata, per questo studio, un evento avverso serio, così come il decesso del paziente a causa della progressione di malattia e il ricovero in ospedale per la somministrazione della terapia. 9.2 Procedure di segnalazione degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi devono essere registrati a cura dello Sperimentatore nella apposita scheda di raccolta dati Tossicità a partire dalla data in cui il paziente firma il consenso informato per la partecipazione allo studio clinico fino a 28 giorni dopo l ultima somministrazione del trattamento previsto dal protocollo. L intensità dovrà essere stabilita utilizzando il Common Teminology Criteria for Aderse Event (CTCAE), versione 4.0 del 24 luglio Segnalazione degli Eventi Avversi Seri E responsabilità di ogni Sperimentatore segnalare entro 24 ore da quando è venuto a conoscenza dell evento ogni SAE che si verifichi nei pazienti arruolati nello studio al responsabile della farmacovigilanza della FIL, dr. Alessandro Levis, inviando l apposito modulo CIOMS (vedi appendice P, pag. 70) tramite fax allo 0131/ o segreteria@filinf.it. Lo Sperimentatore deve inoltre notificare il follow-up del medesimo SAE, entro due settimane, utilizzando lo stesso modulo. 9.4 Segnalazione di ADR serie ed inattese agli Sperimentatori È responsabilità del Promotore della sperimentazione inoltrare la documentazione agli altri Sperimentatori partecipanti, ai Comitati Etici dei centri partecipanti ed eventualmente al Ministero della Salute, in accordo con la normativa vigente in materia (DL Giugno 2003). Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

32 9.5 Segnalazione di Eventi Avversi Non Seri Lo Sperimentatore deve registrare gli eventi avversi non seri nell apposita sezione della scheda di raccolta dati Tossicità. 9.6 Ulteriori indagini Lo Sperimentatore e le altre persone responsabili della salute del paziente devono condurre ogni ulteriore indagine sugli eventi avversi seri, in base al loro giudizio clinico sui probabili fattori causali ASPETTI LOGISTICI 10.1 Consenso informato Tutti i pazienti devono firmare il consenso informato scritto approvato dal Comitato Etico del proprio centro Registrazione ed invio schede I Centri partecipanti non possono registrare pazienti nello studio senza aver prima ottenuto l approvazione del Comitato Etico Locale e del Responsabile della Struttura nella quale si effettua la sperimentazione, in accordo con la normativa vigente. I pazienti eleggibili che acconsentiranno di partecipare allo studio saranno registrati presso il FIL Trial Office di Modena (059/422384, fax 059/ ) Le CRF per la registrazione dei dati dello studio saranno pubblicate sul sito: Copertura assicurativa Per i pazienti arruolati in questo studio ati raccolti sarà a c assicurazione ad hoc con la compagnia assicurativa HDI - GERLING Versicherung AG INDUSTRIES. Inoltre non sono previsti costi aggiuntivi, né per le terapie, né per le procedure cliniche o di laboratorio a carico SSN o di pazienti. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

33 11.0 LINEE GUIDA DI BUONA PRATICA CLINICA Lo studio avviene in accordo con le Linee Guida di Buona Pratica Clinica per gli studi Clinici sui Prodotti Medicinali nell Unità Europea e secondo la Dichiarazione di Helsinki, concernente le ricerche cliniche sull uomo CONSIDERAZIONI ETICHE 12.1 Approvazione del Comitato Etico Lo Sperimentatore Principale di ogni centro è tenuto a presentare al Comitato Etico del proprio Istituto le necessarie informazioni ed il protocollo. L approvazione del Comitato Etico permetterà di iniziare lo Studio Linee Guida per il consenso Informato Lo Sperimentatore Principale illustra al paziente la natura dello studio ed i rischi eventualmente associati al medesimo. Un consenso informato scritto sarà ottenuto prima di iniziare il trattamento. Il paziente deve essere edotto sulla possibilità di poter interrompere il trattamento a sua discrezione METODI STATISTICI 13.1 Dimensione campionaria Disegno a due stadi di Simon. Lo studio viene monitorato anche per la tossicità all interim ricavata da Simon. Disegno sperimentale secondo il metodo a due stadi di Simon P0: EFS a 1 anno 25% P1: EFS a 1 anno 40% Errore alpha 0.05 Errore beta 0.15 (potenza 85%) N1 R1 N2 R2 EN(p0) PET(p0) Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

34 Il primo stadio si chiude dopo la valutazione di 30 pazienti, se ad un anno di osservazione ho meno di 9 casi liberi da evento, lo studio deve essere chiuso. In caso contrario l arruolamento prosegue fino al raggiungimento di una dimensione campionaria pari a 81. La terapia risulta efficace se ho almeno 27 pazienti liberi da evento ad un anno di osservazione dalla registrazione. Tossicità (mortalità correlata al trattamento, TRM): TRM accettabile < 5% e inaccettabile > 15%, con errore alpha = 0.05 e potenza al 85%. Al primo stadio lo studio è da sospendere se si registrano un numero di TRM >2 dopo 30 pazienti trattati. A fine studio non devono essere registrate più di 6 TRM su 81 pazienti trattati. Commento La procedura di condizionamento + PBSC è piuttosto lunga, quindi la EFS ad 1 anno dalla registrazione può essere un buon compromesso: ad ogni modo, tutti i pazienti che al primo stadio sono liberi da eventi devono avere almeno un anno di follow-up dalla registrazione. Perciò è presumibile che la valutazione intermedia si avrà dopo circa 2.5 anni dall inizio dello studio (ammesso che l accrual sia di circa 20 pazienti/anno), inoltre dalla registrazione del 30 paziente lo studio deve essere bloccato per almeno un anno. Allo stesso modo la risposta finale di efficacia (EFS) dovrà essere fornita dopo che TUTTI i pazienti liberi da evento hanno raggiunto almeno un anno di follow-up Considerazione statistiche I pazienti candidati all arruolamento nello studio verranno descritti in termini di VGM (fragili, unfit e FIT). Poiché la proporzione attesa dei pazienti FIT è intorno al 50%, si prevede di dover sottoporre a screening per la VGM circa 215 pazienti. L analisi principale sarà effettuata su tutti i pazienti arruolati che avranno ricevuto almeno un ciclo di terapia di salvataggio. In considerazione del fatto che solo il l 60-70% dei pazienti indirizzati a chemioterapia di salvataggio potrà essere poi sottoposto a terapia con alte dosi, si prevede di dover arruolare 115 pazienti FIT [46] La descrizione dell event free survival (EFS) e della overall survival (OS) verrà effettuata con il metodo di Kaplan-Meier. Per la valutazione dell obbiettivo principale, si fornirà la stima dell EFS ad un anno e della TRM con il rispettivo intervallo di confidenza aggiustato per il disegno a due stadi. [47] Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

35 13.3 Raccolta dati L'investigatore dovrà inserire le informazioni richieste dal protocollo sulla scheda raccolta dati che sarà elettronica (CRF) in conformità alle istruzioni fornite per la compilazione. Le CRF saranno pubblicate sul sito: Lo studio verrà condotto presso ciascun centro clinico solo dopo l approvazione del Comitato Etico di riferimento della struttura. Per ogni paziente saranno prospetticamente raccolti ed informatizzati, in accordo con l attuale normativa in merito alla privacy, i seguenti dati: 1) al momento dell arruolamento: Età, sesso, tipo istologico, stadio alla diagnosi, S-IPI, precedenti terapie, presenza di malattia misurabile, sedi nodali coinvolte. Esami emato-chimici 2) periodicamente, al termine di ciascun ciclo di terapia: dose totale di farmaco ricevuto, motivo di riduzione, motivo di interruzione, tossicità. 3) Periodicamente, al follow-up: risposta al trattamento, esito esami strumentali e di laboratorio, evento, data evento VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI 14.1 Valutazione dei parametri di sopravvivenza La EFS verrà calcolata dalla data del trapianto al momento della comparsa di una recidiva, della progressione di malattia, della morte per ogni causa o all ultima notizia dello stato in vita del paziente. La OS verrà calcolata dalla data del trapianto alla data di morte per ogni causa o all ultima notizia dello stato in vita del paziente Valutazione della tossicità La TRM sarà calcolata come percentuale di decessi entro i primi 100 giorni dalla somministrazione delle alte dosi senza alcuna evidenza di progressione di malattia. Gli eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO) saranno calcolati per ciclo e come grado massimo per paziente. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

36 14.3 Valutazione della risposta clinica È definita risposta completa (CR) la scomparsa di ogni evidenza di malattia; risposta parziale (PR), la riduzione di malattia misurabile ed assenza di nuovi segni di malattia; ripresa di malattia o progressione (PD), la comparsa di nuove lesioni o aumento superiore al 50% di malattia; malattia stabile (S D), l esclusione di CR/PR o PD. Il tasso di remissioni complete sarà determinato considerando il numero di pazienti che raggiungono la risposta completa (RC) dopo trattamento sul numero di pazienti totali di cui viene rivalutato lo stato di malattia dopo il trattamento stesso. Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

37 15.0 BIBLIOGRAFIA 1. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer; Vose JM, Link BK, Grossbard ML, Czuczman M, Grillo-Lopez A, Gilman P, Lowe A, Kunkel LA, Fisher RI. Phase II study of Rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Thieblemont C, Antal D, Lacotte-Thierry L, Delwail V, Espinouse D, Michallet AS, Traulle C, Bouafia-Sauvy F, Giraud C, Salles G, Guilhot F, Coiffier B. Chemotherapy with rituximab followed by high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Cancer Oct 1;104(7): Corazzelli G, Frigeri F, Russo F, Frairia C, Arcamone M, Esposito G, De ChiaraA, Morelli E, Capobianco G, Becchimanzi C, Volzone F, Saggese M, Marcacci G, De Filippi R, Vitolo U, Pinto A. RD-CODOX-M/IVAC with rituximab and intrathecal liposomal cytarabine in adult Burkitt lymphoma and 'unclassifiable' highly aggressive B-cell lymphoma. Br J Haematol Jan;156(2): Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E, Rossi G, Liberati AM, Cabras MG, Botto B,Ciccone G, Gaidano G, Falchi L, Freilone R, Novero D, Orsucci L, Pavone V,Pogliani E, Rota-Scalabrini D, Salvi F, Tonso A, Tucci A, Levis A; Gruppo Italiano Multiregionale Linfomi e Leucemie (GIMURELL). Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation for primarytreatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase IImulticenter study. Haematologica Sep;94(9): Récher C, Coiffier B, Haioun C, Molina TJ, Fermé C, Casasnovas O, Thiéblemont C, Bosly A, Laurent G, Morschhauser F, Ghesquières H, Jardin F, Bologna S, Fruchart C, Corront B, Gabarre J, Bonnet C, Janvier M, Canioni D, Jais JP, SallesG, Tilly H; Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. Intensified chemotherapywith ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatmentof diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3trial. Lancet Nov 26;378(9806): Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, Solal-Celigny P, Bouabdallah R, Fermé C,Christian B, Lepage E, Tilly H, Morschhauser F, Gaulard P, Salles G, Bosly A,Gisselbrecht C, Reyes F, Coiffier B. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B- cell lymphoma: a study by the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte.j Clin Oncol Jun 20;23(18): Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333:1540-5, Rigacci L, Fabbri A, Puccini B, Chitarrelli I, Chiappella A, Vitolo U, Levis A, Lauria F, Bosi A. Oxaliplatin-based chemotherapy (dexamethasone, high -dose cytarabine, and oxaliplatin)±rituximab is an effective salvage regimen in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Oct 1;116(19): Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

38 10. Hertzberg MS, Crombie C, Benson W, Taper J, Gottlieb D, Bradstock KF. Outpatient fractionated ifosfamide, carboplatin and etoposide as salvage therapy in relapsed and refractory non-hodgkin's and Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol May;17 Suppl Joyce RM, Regan M, Ottaway J, Umiel T, Tetreault JC, Levine J, McDermott D,Hurley D, Giallombardo N, Smith T, Lamontagne D, Uhl L, Avigan D. A phase I-II study of rituximab, ifosfamide, mitoxantrone and etoposide (R-IME) for B cell non-hodgkin's lymphoma prior to and after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation (HDC-ASCT). Ann Oncol. 2003;14 Suppl 1: Christian Gisselbrecht, Bertram Glass, Nicolas Mounier, Devinder Singh Gill, David C. Linch, Marek Trneny,Andre Bosly, Nicolas Ketterer, Ofer Shpilberg, Hans Hagberg, David Ma, Josette Brie`re, Craig H. Moskowitz,and Norbert Schmitz. Salvage Regimens With Autologous Transplantation for Relapsed Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era 13. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in first relapse fordiffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: an analysis based on data from the European Blood and Marrow Transplantation Registry. 14. Mounier N, Canals C, Gisselbrecht C, Cornelissen J, Foa R, Conde E, Maertens J,Attal M, Rambaldi A, Crawley C, Luan JJ, Brune M, Wittnebel S, Cook G, van ImhoffGW, Pfreundschuh M, Sureda A; Lymphoma Working Party of European Blood and MarrowTransplantation Registry (EBMT). Biol Blood Marrow Transplant May;18(5): FK Buadi,IN Micallef,SM Ansell,LF Porrata,A Dispenzieri,MA Elliot,DA Gastineau,MA Gertz,MQ Lacy,MRLitzow,A Tefferi and DJ Inwards Autologous hematopoietic stem cell transplantation for older patients with relapsed non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplantation (2006) 37, Guba SC, Vesole DH, Jagannath S, Bracy D, Barlogie B,Tricot G. Peripheral stem cell mobilization and engraftment in patients over age 60. Bone Marrow Transplant 1997; 20: Stamatoullas A, Fruchart C, Khalfallah S, Buchonnet G,Contentin N, Bastit D et al. Peripheral blood stem cell transplantation for relapsed or refractory aggressive lymphoma in patients over 60 years of age. Bone Marrow Transplant 1997;19: Moreau P, Milpied N, Voillat L, Colombat P, Mahe B, RappMJ et al. Peripheral blood stem cell transplantation as frontline therapy in patients aged years: a pilot study. Bone Marrow Transplant 1998; 21: Mazza P, Palazzo G, Amurri B, Cervellera M, Manna N,Fellini G et al. Analysis of feasibility of myeloablative therapy and autologous peripheral stem cell (PBSC) transplantation in the elderly: an interim report. Bone Marrow Transplant 1999;23: Jantunen E, Mahlama ki E, Nousiainen T. Feasibility and toxicity of high-dose chemotherapy supported by peripheral blood stem cell transplantation in elderly patients (>60 years) with non- Hodgkin s lymphoma: comparison with patients under 60 years treated within the same protocol. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

39 21. Leger CS, Bredeson C, Kearns B, Bence-Bruckler I, Atkins H, Huebsch L. Autologous blood and marrow transplantation in patients 60 years and older. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6: Olivieri A, Capelli D, Montanari M, Brunori M, Massidda D, Poloni A et al. Very low toxicity and good quality of life in 48 elderly patients autotransplanted for haematological malignancies: a single centre experience. Bone Marrow Transplant2001; 27: Zallio F, Cuttica A, Caracciolo D, Gavarotti P, Bergui L, Giaretta F et al. Feasibility of peripheral blood progenitor cell mobilisation and harvest to support hemotherapy intensification in elderly patients with poor prognosis non-hodgkin s lymphoma. Ann Hematol 2002; 81: Bitran JD, Klein L, Link D, Kosirog-Glowacki J, Stewart C, Raack D et al. High-dose myeloablative therapy and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation for elderly patients (greater than 65 years of age) with relapsed large cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: Villela L, Sureda A, Canals C, Sanz Jr MA, Martino R, Valcarcel D et al. Low transplant-related mortality in older patients with hematologic malignancies undergoing autologous stem cell transplantation. Haematologica 2003; 88: Gopal AK, Rajendran JG, Gooley TA, Pagel JM, Fisher DR, Petersdorf SH, Maloney DG, Eary JF, Appelbaum FR, Press OW High-Dose 131I Tositumomab (anti-cd20) Radioimmunotherapy and Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Adults >= 60 Years Old With Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol Feb 20; 27. Leger CS, Bredeson C, Kearns B, Bence-Bruckler I, Atkins H, Huebsch L. Autologous blood and marrow transplantation in patients 60 y ears and older. Biol Blood Marrow Transplant 6: , Jantunen E, Canals C, Rambaldi A, Ossenkoppele G, Allione B, Blaise D, Conde E, Tilly H, Cook G, Clark F, Gallamini A, Haynes A, Mounier N, Dreger P, Pfreundschuh M, Sureda A; EBMT Lymphoma Working Party. Autologous stem cell transplantation in elderly patients (> or =60 years) with diffuse large B-cell lymphoma: an analysis based on data in the European Blood and MarrowTransplantation registry. Haematologica Dec;93(12): Monfardini S, Ferrucci L, Fratino L, del Lungo I, Serraino D, Zagonel V. Validation of a multidimensional evaluation scale for use in elderly cancer patients. Cancer 77: , Fratino L, Serraino D, La Conca G, et al. Is the comprehensive geriatric assessment more useful than performance status to evaluate the treatment choice in elderly patients with hematological malignancies. Tumori 83: 244, Repetto L, Fratino L, Audisio RA et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol 20: ; Fratino L, per il Gruppo Italiano di Oncologia Geriatrica (GIOGER) e la Fondazione Intergruppo Italiana Linfomi Strumenti per la valutazione del paziente anziano affetto da linfoma, Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

40 33. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, et al. The index of ADL: a standardized measure of biologica and physical function. JAMA 185: , Lawton MP, Brody EM, Assessment of older people: self monitoring and instrumental activities of daily living. Gerontologist 9: , Miller M.D. et al. Rating chronic medical illness burden in gero-psychiatric practice and research: application of the CumulativeIllness Rating Scale, Psychiatry Res 41: (1992). 36. Folstein M.F. et al., ""Mini Mental State": a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician", J Psichiatr Res 12: (1975) 37. Hickie C. and Snowdon J., "Depression scales for the elderly: GDS", Clin Gerontol 6: (1987) 38. Bernardi D, Milan I, Balzarotti M et al. Comprehensive Geriatric Evaluation in Elderly Patients With Lymphoma: Feasibility of a Patient-Tailored Treatment Plan. J Clin Oncol 21:754, Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist 5:224-37, Tirelli U, Errante D, Van Glabbeke M, et al. CHOP is the standard regimen in patients > 70 anni di età con NHL di grado intermedio e alto: risultati di uno studio randomizzato dell EORTC. J Clin Oncol 16: 27-34, Maione P, Perrone F, Gallo C, J Clin Oncol Oct 1;23(28): Pretreatment quality of life and functional status assessment significantly predict survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving chemotherapy: a prognostic analysis of the multicenter Italian lung cancer in the elderly study. 42. Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JR, Hedrick EE, Hunte S, Coady-Lyons N, Agus DB, Goy A, Jurcic J, Noy A, O'Brien J, Portlock CS, Straus DS, Childs B, Frank R,Yahalom J, Filippa D, Louie D, Nimer SD, Zelenetz AD. Ifosfamide, carboplatin, and etoposide: a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Dec;17(12): Yates JW, Chalmer B, McKegney FP. Evaluation of patients with advanced cancer using the Karnofsky performance status. Cancer Apr 15;45(8): Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, Coiffier B, Fisher RI, Hagenbeek A, Zucca E, Rosen ST, Stroobants S, Lister TA, Hoppe RT, Dreyling M, Tobinai K, Vose JM, Connors JM, Federico M, Diehl V; The International Harmonization Project on Lymphoma. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol Feb 10;25(5): Epub 2007 Jan Luis F. Porrata, Morie A. Gertz, David J. Inwards, Mark R. Litzow, Martha Q. Lacy, Ayalew Tefferi, Dennis A. Gastineau, Angela Dispenzieri, Stephen M. Ansell, Ivana N. M. Micallef, Susan M. Geyer, and Svetomir N. Markovic Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma or non-hodgkin lymphoma. Blood Aug 1;98(3): Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

41 46. Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials Mar;10(1): Ivanova A, Qaqish BF, Schell MJ. Continuous toxicity monitoring in phase II trials in oncology Biometrics Jun;61(2): Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

42 16.0 APPENDICI APPENDICE A: ECOG-ps-score SCORE DESCRIZIONE SCORE 0 completamente attivo, in grado di svolgere tutte le attivita come prima della diagnosi senza restrizioni 1 restrizioni nell attivita fisica intensa, ma deambulante e capace di svolgere attivita lavorative leggere o sedentarie 2 deambulante e capace di autonoma cura di se, ma incapace di svolgere qualunque attivita lavorativa. e sveglio e attivo per almeno il 50% delle ore diurne 3 capace solo di una limitata cura di se, e a letto o in poltrona per oltre il 50% delle ore di diurne 4 completamente disabile. non e in grado di avere cura di se. confinato al letto o alla poltrona per piu del 50% delle ore diurne Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

43 APPENDICE B: international Prognostic index (IPI) Fattori di Rischio per età > 60 anni (Age-adjusted) Latticodeidrogenasi-LDH (Normale Vs elevato) Performance Status ECOG (0-1 vs 2-4) Stadio I-II vs III-IV Coinvolgimento extranodale ( 1 sede vs 2) INTERNATIONAL INDEX Numero di Fattori di Rischio modificato per età Basso 0 Basso Intermedio 1 Alto-Intermedio 2 Alto 3 Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del

44 APPENDICE C: definizione di FIT, UNFIT e FRAIL in onco-ematologia Protocollo FIL-RecAnz vers. 1 del