Il moderno approccio alla terapia dei linfomi: dalla chemioimunoterapia al trapianto di cellule staminali

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1 Il moderno approccio alla terapia dei linfomi: dalla chemioimunoterapia al trapianto di cellule staminali

2 Linfoma non Hodgkin Linfomi aggressivi Linfoma a grandi cellule B Linfoma mantellare Linfoma linfoblastico Linfoma di Burkitt Linfomi a cellule T Linfomi indolenti Linfoma follicolare Linfoma marginale Linfoma linfocitico Linfoma linfoplasmocitico

3 clinical behavior Indolent lymphomas--patients live years without treatment Aggressive lymphomas -- patients live months without treatment Highly aggressive lymphomas -- patients live weeks without treatment

4 Linfoma non Hodgkin Linfomi aggressivi necessitano sempre di (poli) chemioimmunoterapia +/- radioterapia Linfomi indolenti: possono necessitare di (poli) chemioimunoterapia +/- radioterapia

5 Chemioterapia

6 BENEFICI DELLA TERAPIA IN ASSOCIAZIONE RISPETTO AI SINGOLI INTERVENTI (polichemioterapia) dell effetto citotossico massimale e della tossicità possibilità di eliminare cellule con caratteristiche diverse in popolazioni tumorali eterogenee della probabilità di sviluppo di cloni resistenti

7 PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE I farmaci devono possedere attività antitumorale intrinseca, meccanismi d azione differenti ed effetti tossici non sovrapponibili È necessario ottimizzare il dosaggio e il regime di somministrazione L intervallo di dosaggio deve essere il più breve possibile

8 Polichemioterapia Polichemioterapia di I Linea CHOP: Ciclofosfamide 750 mg /mq Doxorubicina: 50 mg/mq Vincristina 1,4 mg/mq (max 2 mg in toto) Prednisone 100 mg x os per 5 giorni

9 1994 Comparison of a Standard Regimen (CHOP) with Three Intensive Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Hodgkin's Lymphoma Richard I. Fisher, Ellen R. Gaynor, Steve Dahlberg, Martin M. Oken, Thomas M. Grogan, Evonne M. Mize, John H. Glick, Charles A. Coltman, and Thomas P. Miller Linfoma non Hodgkin: CHOP +/- radioterapia GOLD STANDARD

10 Immunoterapia Rituximab (anti CD 20) 375 mg/mq

11 L era del rituximab

12 (Poli)chemio-immuno-terapia B.Coiffier et al CHOP Chemotherapy plus Rituximab Compared with CHOP Alone in Elderly Patients with Diffuse Large-B-Cell Lymphoma Overall Survival

13 Linfoma non Hodgin a grandi cellule anziano (>60 anni) 2004 Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for thetreatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL Overall Survival

14 Dose dense Riduzione dell intervallo di tempo tra un ciclo e l altro

15 2008 Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Overall Survival 6 cicli RCHOP 14 migliorano in maniera statisticamente significativa (p ) la sopravvivvenza

16 ELDERLY DLBCL : Survival Historical Perspective (II): Stages II-IV % surviving 6/8 x R-CHOP-14 n=414 8 x R-CHOP-21* n=202 8 x CHOP-21* n=197 74% 64%* 55%* * Feugier et al., JCO 2005 M o n t h s

17 Linfoma non HodgKin a grandi cellule B pz giovane (< 60 anni) Basso rischio (IPI age adjusted) 0-1 Alto rischio (IPI age adjusted) 2 Chemioimmunoterapia R-CHOP 21 Chemioimmunoterapia R-CHOP 14 (dose dense) Sopravvivenza % Sopravvivenza 50%

18 Linfomi follicolari diagnosi indolenti, pz anziani, piccoli linfonodi, no sintomi Comportamento più aggressivo, grosse masse linfonodali, segni sistemici (febbre, dimagrimento, sudorazione) LDH e beta2 microglobulina elevati Osservazione o solo immunoterapia sino a progressione (poli)chemio immunoterapia

19 R-CHOP è il GOLD STANDARD in circa l 80% dei linfomi non Hodgkin Quello che cambia è la frequenza di somministrazione dei cicli cioè la "dose dense": Cicli ogni 14 giorni : linfomi a grandi cellule B (a cattiva prognosi con IPI score 2 a.a.) Cicli ogni 21 giorni: gli altri linfomi Fanno eccezione: linfoma linfoblastico linfoma di Burkitt linfoma a cellule T (CHOP)

20 Linfomi di Hodgkin. Chemio-immuno-terapia ABVD + radioterapia gold standard doxorubicina 25 mg/mq bleomicina 10 mg/mq vinblastina 6 mg/mq Deticene 375 mg/mq (ogni 14 giorni) Protocolli con intensificazione dosi: BEACOPP negli stadi avanzati

21 Vomito (in corso di terapia o nei primi giorni dopo la terapia) Brividi, febbre, broncospasmo, (reazione da liberazione citochine da Rituximab) Febbre da citolisi tumorale Reazioni allergiche Effetti collaterali acuti Rush cutanei (citosina arabinoside) Tossicità cardiaca (doxorubicina) Disturbi del ritmo cardiaco (cortisonici, doxorubicina)

22 Come prevenire e trattare gli effetti collaterali Vomito: desametasone antagonisti della serotonina antagonisti recettori della neurochinina Brividi, febbre, broncospasmo (reazione da liberazione citochine da rituximab): premedicazione con idrocortisone, antistaminici, dose test Reazioni allergiche: idrocortisone Rush cutanei (citosina arabinoside): antistaminici Febbre da citolisi tumorale: steroidi, paracetamolo

23 Effetti collaterali (dopo la prima settimana di terapia) Tossicità ematologica (neutropenia, anemia piastrinopenia Neuropatia periferica da vincristina (parestesie, stipsi) Tossicità epatica Tossicità renale (cisplatino)

24 TOSSICITA EMATOLOGICA CHEMIOTERAPIA Cellule staminali midollo osseo NEUTROPENIA IMMUNOSOPPRESSIONE TROMBOCITOPENIA (Nadir 7-10 giorni dalla chemioterapia) ANEMIA INFEZIONI EMORRAGIE

25 Effetti collaterali Tossicità ematologica: Neutropenia (prevenzione): fattore di crescita granulocitario G-CSF (Filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim) anemia (trattamento): proteine stimolanti eritropoiesi: eritropoietine e darbepoitina, eventuale trasfusione di gl.rossi concentrati piastrinopenia: antiemorragici, eventuali trasfusioni di concentrati piastrinici

26 NHL-B2: WHO 3&4 Toxicity 72% 70% % patients 7% 10% 3% 4% 3% 3% 3% 2.5%

27 L uso dei fattori di crescita granulocitari riducendo il tempo di durata delle neutropenie e il numero delle neutropenie febbrili permette la prosecuzione dei cicli di chemioterapia negli intervalli di tempo corretti, riducendo i ritardi e quindi garantendo una corretta intensità di dose (rapporto dose di farmaco somministrata per un dato intervallo di tempo) Filgrastim-lenograstim: somministrazione quotidiana a partire dal giorno 2-4 per 6-8 giorni Pegfilgrastim: 1 sola somministrazione 1-2 giorni dopo ogni ciclo di chemioterapia Effetto collaterale più frequente: dolori ossei (specie lombari) Eccezionalmente descritte rotture di milza e complicanze ischemiche

28 neutropenia immunosoppressione rischio infettivo Prevenzione infezioni: G-CSF Profilassi antibatterica: chinolonici Profilassi antivirale : aciclovir Profilassi antimicotica: nistatina +/-fluconazolo o itraconazolo Profilassi pneumocistis carinii: Bactrim 2 o 3 volte/settimana

29 Effetti collaterali (dopo settimane dalla terapia) Neuropatia (vincristina): parestesie neuropatia sensitivo-motoria arti stipsi (ileo paralitico) Anemia Alopecia

30 Effetti collaterali tardivi (mesi, anni dopo la chemioterapia) Sterilità Insufficienza cardiaca Insufficienza respiratoria Mielodisplasie, leucemie secondarie, seconde neoplasie (5-6%)

31 Se il linfoma progredisce o recidiva

32 Linfoma indolente frequentemente manifesta plurime recidive Linfoma aggressivo immunoterapia chemioimmunoterapia di 2-3 ecc. linea (Fludarabina) chemioimmunoterapia intensiva di salvataggio +/- trapianto autologo

33 Linfoma aggressivo: R-DHAP (cisplatino-citosina arabinoside ad alte dosi) R-IEV (ifosfamide-epirubicina-etoposide R-GIFOX (Gemcitabina-ifosfamide-oxaliplatino) se il pz ha una malattia chemiosensibile e le condizioni generali e l età lo consentono ( 65 anni) chemioterapia ad alte dosi (BEAM: BCNU-etoposidecitosina arabinoside-melphalan)+ autotrapianto di cellule staminali emopoietiche

34 di cosa stiamo parlando Terapia: TRAPIANTO Terapia: chemioterapia ad alte dosi (mieloablativa) successivamente vengono reinfuse cellule staminali emopoietiche (trapianto) precedentemente raccolte dal pz e congelate capaci, di riformare tutte le linee cellulari ematiche (g.bianchi, g.rossi e piastrine) che il pz altrimenti non sarebbe in grado di fare in ragione della tossicità midollare delle dosi dei chemioterapici infusi.

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37 TRANSPLANT BCNU VP/AraC Mel R-DHAP R-DHAP g G-CSF raccolta di cellule staminali

38 Indicazioni alla chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche Linfomi non Hodgkin e Hodgkin in recidiva chemiosensibile

39 Autotrapianti per tipo di patologia GITMO Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo

40 Futuro ( molto prossimo) Dose escalated (incremento dosi dei singoli farmaci)+ dose dense (riduzione dell intervallo di tempo tra i cicli) Dose escalated

41 IIL-DLCL4: Study Design ARM 1: 94 pts R-MegaCHOP14 x 4 R RC/RP CR/PR NR R-MAD x 2* BEAM + ASCT Off study ARM 1b: 94 pts R-CHOP14 x 4 E S T RC/RP CR/PR R-MAD x 2* BEAM + ASCT ARM 2: 94 pts R-MegaCHOP14 x 4 A G I RC/RP CR/PR R-MegaCHOP x 2 N NR Off study ARM 2b: 94 pts R-CHOP14 x 4 G RC/RP CR/PR R-CHOP14 x 4

42 Futuro ( molto prossimo) Radioimmunoterapia

43 Futuro ( molto prossimo) Dose-dense Rituximab R-CHOP-14 C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P DENSE-R-CHOP-14 C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P 12 14

44 Futuro ( molto prossimo) Trapianto allogenico non mieloablativo

45 Graft versus Leukemia/ Lymphoma

46 Reduced Intensity for Relapsed Lymphoma Corradini et al. Leukemia 21:2316, 2007

47 Futuro ( molto prossimo) Dose escalated (incremento dosi dei singoli farmaci)+ dose dense (riduzione dell intervallo di tempo tra i cicli) Radioimmunoterapia Trapianto allogenico non mieloablativo Dose-dense Rituximab Farmaci biologici (lenalidomide) Riduzione del carico di chemioterapia nei pz a basso rischio

48 Grazie dell attenzione!!!