Linfoma follicolare nell era. a chi riservare le procedure ad alte dosi?

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1 Linfoma follicolare nell era dell immunochemioterapia: a chi riservare le procedure ad alte dosi? Andrea Ferrario, MD, PhD UOC Ematologia Ospedale di Circolo Fondazione Macchi Polo universitario, Varese

2 Linfoma follicolare -Overview ~ 35% NHL (seconda forma più frequente dei B NHL); 70% linfomi indolenti Incidenza: nuovi casi/aa (Stati Uniti) Età mediana: 60 anni; M:F=1:1.7 Coinvolge prevalentemente linfonodi, ma anche milza, midollo, sangue periferico e anello Waldeyer. Il coinvolgimento extranodale è generalmente associato a una malattia nodale diffusa. Rare le forme di malattia primitivamente extranodale. Alladiagnosisolo13%pazientisipresentainstadioI-II.Ilmidolloècoinvoltonel40-70%dei casi; <20% presenta sintomi B o LDH incrementate. t(14;18)(q32;q21)- Bcl2/IgH presente 85 90% dei casi. Freedman. Follicular lymphoma: 2014 update on diagnosis and management. Am J Hematol, Vol 89, No. 4, April 2014

3 Sopravvivenza dei FL per categoria FLIPI Età>60 aa Hb<12 g/dl LDH>ULN Stadio III-IV Numero di siti nodali > 4 Risk group No. Of factors Pts(%) (n=1795) 5 yrsos (%) 10 yrsos (%) Relative risk Good Intermediate Poor Solal-Céligny P. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood :

4 Sopravvivenza del FL: recenti miglioramenti St. Bartholomew s Hosp Southwest Oncology Group [SWOG] SEER MDACC Fisher et al. New Treatment Options Have Changed the Survival of Patients With Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(33): Swnson et al. Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol 2005; 23(22): Liu et al. Improvement of overall and failure-free survival in stage IV follicular lymphoma: 25 years of treatment experience at The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol 2006;24(10):

5 1. Immuno-chemioterapia HiddemanW. et al. Frontline therapy with rituximabadded to the combination of cyclophosphamide doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood :

6 2. RIT: Y90 Ibritumomab tiuxetan

7 3. Rituximab come mantenimento Vidal et al. Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma: An Updated Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials J Natl Cancer Inst Dec 7;103(23):

8 4. ASCT Major challenge nel trattamento del FL Ruoloinprimalinea Ruolo alla recidiva

9 ASCT in prima remissione GITMO/IIL trial R-HDS assicura miglior outcome molecolare rispetto a CHOP-R ma non determina un vantaggio in termini di OS Le recidive dopo CHOP-R possono ottenere nuovamente la remissione dopo terapia di salvataggio con R-HDS, identificando il subset della malattia recidivata/refrattaria come il più appropriato per la terapia ad alte dosi. Ladetto M. et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood Apr 15;111(8):

10 Risultati della metanalisi: ASCT in prima remissione Al Khabouiri et al. Autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma: a systematic review and metanalysis. J Natl Cancer Inst 2012;104:18-28.

11 ASCT in prima recidiva CUP trial Unico studio prospettico randomizzato PFSa2anni:55-58vs26% OSa4anni:71-77%vs46% Limiti: numerosità, era pre rituximab, OS inferiore all atteso Schouten HC. et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial.. J Clin Oncol 2003 Nov 1;21(21):

12 R -ASCT in prima recidiva GELA trial 5 yrs EFS: 51 vs 24% 5yrs OS: 70 vs 42% Studio retrospettivo (GELF 86 GELF 94), 254 pazienti HDT sono associate ad un vantaggio in termini di EFS e SAR R in terapia di salvataggio + HDT mostrano una SAR maggiore del 90% Sebban C. et al. Impact of Rituximab and/or High-Dose Therapy With Autotransplant at Time of Relapse in Patients With Follicular Lymphoma: A GELA Study. J Clin Oncol Vol 26:21;

13 ASCT in pazienti naive e pretrattati con R GELA/GOELAMS FL2000 study Studio retrospettivo, 175 pazienti Indipendentemente dall esposizione a R, HDT conferisce un vantaggio in termini di outcome Le GouillS. et al. Impact of the use of autologousstem cell transplantation at first relapse both in naïve and previously rituximabexposed follicular lymphoma patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 2011; 96(8)

14 R pre ASCT: impatto sull outcome R non altera l efficacia del HDT-ASCT ma l outcome è significativamente migliore neipazientichehannoricevutorprimadellaterapiaadaltedosi ElNajjarI etal. The impact oftotal body irradiation on the outcomeofpatientswithfollicular lymphomatreatedwithautologousstem-celltransplantation in the modernera: a retrospectivestudyofthe EBMT LymphomaWorkingParty. AnnOncol.2014 Nov;25(11):

15 Rituximab Purging e/o mantenimento post ASCT 280 pazienti; random a purging con R (P;375 mg/m2/week for 4 weeks) vs obs (NP) e a mantenimentoconr(m;375mg/m2ogni2mesiper4somministrazioni)vsobs IlmantenimentoconRèsicuroeprolungalaPFSmanonOS InvivopurgingconRnonhaimpattosull outcome Pettengel R. Rituximab Purging and/or Maintenance in Patients Undergoing Autologous Transplantation for Relapsed Follicular Lymphoma: A Prospective Randomized Trial From the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. Vol 31;13:

16 ASCT in prima recidiva Efficacia a lungo termine Plateau tra anni dopo ASCT 1/3 1/4 dei pazienti può considerarsi curata dopo ASCT

17 ASCT in prima recidiva Fattori prognostici Fattori di rischio: 3 o più precedenti linee di chemioterapia FLGr3 High FLIPI score al trapianto Vose J. et al. Long-Term Outcomes of Autologous Stem Cell Transplantation for Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Effect of Histological Grade and Follicular International Prognostic Index. Biology of Blood and Marrow Transplantation 14:36-42(2008)

18 Impatto del timing su outcome ASCT Studio retrospettivo monocentrico, 70 pazienti; Regime di condizionamento: BEAM Vantaggio OS nei trapiantati in 2 remissione vs remissioni più tardive Plateau PFS in 2 remissione dopo 9.3 anni Kothari et al. Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions, irrespective of prior rituximab exposure. Br J Haematol. 2014, 165,

19 Impatto del timing vs. status malattia Studio retrospettivo, 121 pazienti; , Regime di condizionamento: TBI-CTX Sopravvivenza dei pazienti trattati in seconda remissione è superiore a quella dei pazienti trattati nelle linee successive. Studio retrospettivo, monocentrico, 80 pazienti; , Regime di condizionamento: BEAM Non differenze in TTP e OS in base alle linee di terapia precedenti ASCT condizionato con BEAM è efficace e sicuro in seconda e terza remissione Montoto S. et al. Myeloablative chemotherapy for chemo-sensitive recurrent follicular lymphoma: potential benefit in second relapse. Haematologica 2013; 98(4). Rohatiner AZ. et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol. 2007;25(18):

20 Regimi di condizionamento BEAM (carmustina, etoposide, AraC, Melphalan) BEAM like (FEAM, fotemustina) CBV (ciclofosfamide, carmustina, etoposide) TBI-CTX Bu Cy RIT + ASCT

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22 Trapianto allogenico

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24 The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant strategy in relapsed follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT. Robinson et al. BMT 48, (November 2013) 1yrs: 15% vs 3%

25 1. HDT-ASCR non è una opzione terapeutica appropriata per consolidare una prima remissione in paziente trattato con immuno-chemioterapia al di fuori di trial clinici. 2. HDT-ASCR è una appropriata opzione terapeutica per consolidare la remissione in prima recidiva: - con malattia chemiosensibile; - recidiva precoce(<3 anni) - elevato FLIPI alla ricaduta - precedentemente esposto a rituximab 3. In seconda o successive recidive in malattia chemiosensibile 4. Il trapianto allogenico va considerato in pazienti selezionati recidivati dopo ASCT 5. Nell ambito del trapianto allogenico vanno considerati regimi di condizionamento ad intesità ridotta. Montoto S. et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. haematologica 2013; 98(7)