LA 5-AZA HA MODIFICATO LA PROGNOSI?

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1 LA 5-AZA HA MODIFICATO LA PROGNOSI? Maria Teresa Voso Istituto di Ematologia Universita Cattolica S. Cuore Roma Bologna, 18 Aprile 2009

2 Sopravvivenza Globale in BSC nelle MDS (n = 2500 pz Dusseldorf Registry) Analisi matched-pair Talidomide Valproato ATG LD-AraC PCT BMT Nachtkamp et al, Leuk Research 2009

3 DEFINIZIONE DI END-POINTS NELLE MDS Remissione completa? Parziale? Indipendenza trasfusionale? Trasformazione leucemica? Sopravvivenza? Qualita della vita?

4 5-AZA: PERCENTUALI DI RISPOSTA J Clin Oncol 2006

5 SOPRAVVIVENZA GLOBALE 44 mth 27 mth 18 mths 13 mths Silverman L, et al. J Clin Oncol 2002.

6 Time to AML Transformation Probability of Remaining Event-Free P= Azacitidine Supportive Care p= Months Silverman L, et al. J Clin Oncol 2002.

7 Indipendenza Trasfusionale n, % dei pz TI Silverman L, et al. J Clin Oncol 2006

8 Azacitidine: Duration of Response Median 15 months Silverman L, et al. J Clin Oncol 2002.

9 Multicenter, Randomized, Open-Label, Parallel-Group Study Azacitidine Survival Trial Patient Randomized into Study N = 354 Azacitidine 75 mg/m 2 x 7 days every 28 days Minimum 12 month treatment & follow-up Patient Population: RAEB, RAEB-T or CMMoL* IPSS score INT-2 or High *Requires minimum of 10% blasts Standard of Care Options consist of: 1. Best Supportive Care 2. Low dose Ara C 3. Standard Chemotherapy Fenaux P., et al. Lancet Oncology 2009

10 PERCENTUALI DI RISPOSTA Fenaux P., et al. Lancet Oncology 2009

11 SOPRAVVIVENZA GLOBALE Overall Survival Time to AML Fenaux P., et al. Lancet Oncology 2009

12 Group Good Intermediate Poor OS Analyses per IPSS Cytogenetic Group % (n/n) Pts 46 (166/358) 21 (76/358) 28 (100/358) AZA Median (Months) Not reached CCR Median (Months) HR (95%CI) 0.61 (0.39, 0.96) 0.43 (0.21, 0.88) 0.52 (0.32, 0.87) Log-rank p Fenaux P., et al. Lancet Oncology 2009

13 EFFETTI COLLATERALI Fenaux P., et al. Lancet Oncology 2009

14 QUALITA DELLA VITA (dopo crossing-over) Kornblith A et al. J Clin Oncol 2002

15 Azacitidine Schedules N = 151 Pazienti, RA, RARS, CMML < 5% blasts: 63% RAEB: 30% 75 mg/m 2 7days 50 mg/m 2 10 days 75 mg/m 2 5days Lyons R.M. et al, J Clin Oncol 2009

16 TEMPO ALLA RISPOSTA 75 mg/m 2 7days 50 mg/m 2 10 days 75 mg/m 2 5days Durata TI 473 days 387 days not reached Lyons R.M. et al, J Clin Oncol 2009

17 EVENTI AVVERSI 75 mg/m 2 7days 50 mg/m 2 10days 75 mg/m 2 5days SAE ematologici durante i cicli 1 e 2, rari dopo Interruzione del trattamento nel 22%, 21% e 14% SAE piu frequenti (>3%): anemia: 7, neutropenia febbrile: 9, scompenso cardiaco: 5, polmonite: 6 pz. Lyons R.M. et al, J Clin Oncol 2009

18 Decitabina 45 mg/m 2 3 days n = 170 pts p= 0.16 p= Kantarijan et al, Cancer 2006 Dati confermati anche su analisi matched-control: 115 pts trattati con PCT vs 376 pazienti di studio di fase 3 Sopravvivenza mediana 22 mesi per DAC, vs 12 mesi per PCT Sopravvivenza a 2 anni: 47% per DAC, vs 24% per PCT (P <.001). Kantarijan et al, Cancer 2007

19 FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA

20 Anomalie citogenetiche specifiche Raj et al, Leukemia 2007

21 Anomalie citogenetiche specifiche Fenaux P., et al. Lancet Oncology 2009

22 Metilazione di p15 (CDKN2B) Su 34 pazienti con MDS/AML, la metilazione basale delle 45 CpGs (n=17) era mediamente 12.2% dopo Vidaza: 13.3% (p=0.77) Raj et al, Leukemia 20

23 49 AML + 4 MDS Azacitidina 75 mg/m 2 s.c., gg 1-7 METILAZIONE GLOBALE Acido Valproico 50, 62.5 e 75 mg/kg per os, gg 1-7 Acido retinoico 45 mg/m 2 per os, gg 3-7 Risposta mediana dopo 1 ciclo, soprattutto alla dose VPA 50 Risposta citogenetica: 36% of patients CR e CRp in 12 e 3 pazienti Risposta midollare in 7 pazienti Risposta globale: 42%. Su 53, la metilazione globale, misurata mediante il LINE bisulfite pyrosequencing assay si riduceva al giorno + 7, non c era tuttavia correlazione con la risposta ematologica Soriano et al, Blood 2007

24 ESPRESSIONE di p15 e p21 Soriano et al, Blood 2007

25 FATTORI PREDITTIVI DI RC: Morfologia 115 pazienti con MDS trattati con Decitabina 100 mg/m 2 secondo 3 schemi Kantarijan et al, Cancer 2007

26 Protocollo GIMEMA MDS0205 Vidaza 75 mg/m 2 7 days + Valproic acid at 50 µg/ml Hematological improvement After 4 cycles n=41 After 8 cycles n=26 12 (29.3%) 4(15.4%) Stable disease 20 (48.9%) 1 0 (38.5%) Failure 4 (9.7%) 4 (15.4%) CR 1 (2.4%) 3 (11.5%) PR 4 (9.7%) 5(19.2%) VPA < 50 µg/ml VPA > 50 µg/ml Mediana alla CR/PR: 5.4 mesi (range: ) 11 pazienti hanno aggiunto ATRA al 5 ciclo, senza beneficio significativo

27 Quanti cicli di 5-Azacitidina sono necessari? 32 pazienti (8 saml + 24 MDS) Azacitidina 75 mg/m 2 s.c., gg VPA/ATRA (2 pz) 4 cicli + 2 consolidamento in CR o SD+HI Mediana 4 cicli (range 1-13 cicli) HI 25% Tempo alla AML: 45 wks in R vs 14 sett (p=0.038 OS: 74 wks vs 26 wks Muller-Thomas et al, Ann Hematol 2009

28 5-AZACITIDINA: open questions Rara la remissione morfologica Tempo alla remissione 2-5 cicli: selezione dei pazienti Prolunga sopravvivenza e tempo alla progressione in AML La malattia stabile e probabilmente un end-point Ruolo terapia protratta? Utile nelle MDS a prognosi sfavorevole (7-, IPSS alti, con elevata tendenza alla progressione) La sopravvivenza aumenta, ma la terapia non e curativa Le combinazioni potrebbero migliorare la prognosi Consolidamento nei pazienti giovani Grazie per l attenzione