RIVISITAZIONE DELL IPSS

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1 LA TERAPIA DELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE REVISIONE DELLE LINEE GUIDA SIE, SIES, GITMO Bologna Aprile 2009 RIVISITAZIONE DELL IPSS Dottor Filippo Gherlinzoni Responsabile U.O.C. di Ematologia Ospedale Ca Foncello - Treviso

2 Blood 1997 OBBIETTIVI DEL WORKSHOP Allestire un data-base tratto da casistiche sufficientemente ampie di pazienti con MDS de novo con un adeguato follow-up Caratterizzare i diversi sottogruppi citogenetici Elaborare sul piano statistico i più importanti parametri clinici, laboratoristici e citogenetici e stabilire categorie a diverso impatto prognostico mediante analisi multivariata Definire un sistema di score prognostico internazionale sulla base delle suddette analisi statistiche

3 Blood 1997 Author(s) Factors Years Mufti et al ANC, PLT, Hb, BM blast 1985 Sanz et al Age, PLT, BM blast 1989 Goasguen et al PLT, Hb, BM blast 1990 Aul et al BM blast, LDH, Hb, PLT 1992 Morel et al PLT, BM blast, karyotype 1993 Greenberg et al BM blast, karyotype, number of cytopenias 1993 Matsuda et al Karyotype, Hb, pseudo-pelger-huët anomaly 1993

4 Blood 1997

5 IPSS Risk Categories: Patient Distribution Int-2 Risk 22% High Risk 8% Low Risk 31% Low Risk Int-1 Risk Int-2 Risk High Risk Int-1 Risk 39%

6 MDS: EXPECTED SURVIVAL IN DIFFERENT IPSS RISK GROUPS LOW RISK: 5.7 yrs INT-1: 3.5 yrs INT-2: 1.2 yrs HIGH RISK: 0.4 yrs

7 IPSS: Median Survival (yrs) Greenberg, et al. Blood 1997;89: IPSS risk group (pts) Age < 60 Age > 60 Age > 70 Low (0) Int-1 ( ) Int-2 ( ) High ( )

8 PFEILSTOCKER M. et al. Cross-validation of prognostic scores in MDS of 386 patients from a single institution confirms importance of cytogenetics. Br J Haemat 106: 455, 1999 TAKAHASHI M. et al. Usefulness of IPSS for the patients with refractory anemia. Am J Haematol 58: 250, 1998 ESTEY E. et al. Application of the IPSS for myelodysplasia to MD Anderson patients. Blood 90: 2843, 1997

9 1997 BILL LADY CLINTON MUORE DIANA INIZIA IL SUO SECONDO MANDATO ROMANO IL BORUSSIA MADRE RIMANE COME PRESIDENTE PRODI É DORTMUND TERESA VITTIMA DI DI PER DEGLI LA PRIMA VINCE CALCUTTA UN INCIDENTE STATI VOLTA LA AUTOMOBILISTICO SOTTO IL PONT DE UNITI L ALMA CHAMPIONS PRESIDENTE LEAGUE DEL BATTENDO CONSIGLIO IN FINALE ASSIEME AL COMPAGNO DODI AL-FAYED LA JUVENTUS PER 3:1

10 LIMITI DELL IPSS prende in considerazione unicamente pazienti con MDS de novo (attualmente circa il 20-30% dei pazienti con MDS hanno una forma secondaria) prende in considerazione pazienti mai trattati (solo l 8% di essi aveva ricevuto una precedente piccola terapia, cioè < 3 mesi di chemioterapia orale a basse dosi o eritropoietina) utilizza la classificazione FAB come valutazione della morfologia midollare

11 The Myelodysplastic Syndromes FAB (French American British) Classification Category RA (Refractory Anemia) RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts) RAEB (Refractory Anemia with Excessive Blasts) RAEB-T (Refractory Anemia with Excessive Blasts in transformation) CMMoL (Chronic Myelomonocytic Leukemia) % Blasts in bone marrow Survival in months < 5% < 5% % % % Br J Haem. 1982

12 WHO classification of Myelodysplastic Syndromes Disease Blood findings Bone marrow findings Refractory anemia (RA) Anemia, no or rare blasts. Erythroid dysplasia only, < 5% blasts, <15% ringed sideroblasts. Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS) Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) RCMD with ringed sideroblasts (RCMD-RS) Refractory anemia with excess blasts-1 (RAEB-1) Refractory anemia with excess blasts-2 (RAEB-2) Myelodysplastic syndrome, unclassified (MDS-U) MDS associated with isolated del(5q) Anemia, no blasts. Erythroid dysplasia only, < 5% blasts, 15% ringed sideroblasts. Cytopenias (bicytopenia or pancytopenia), no or rare blasts, no Auer roads, < 1 x 10 9 /L monocytes. Cytopenias (bicytopenia or pancytopenia), no or rare blasts, no Auer roads, < 1 x 10 9 /L monocytes. Cytopenias, <5% blasts, no Auer roads, < 1 x 10 9 /L monocytes. Cytopenias, 5-19% blasts, occasional Auer roads, < 1 x 10 9 /L monocytes. Cytopenias, no or rare blasts, no Auer roads. Anemia, <5% blasts, platelet count normal to increased. Dysplasia in 10% of cells in 2 or more myeloid cell lines, < 5% blasts, no Auer roads, <15% ringed sideroblasts. Dysplasia in 10% of cells in 2 or more myeloid cell lines, < 5% blasts, no Auer roads, 15% ringed sideroblasts. Unilineage or multilineage dysplasia, 5% to 9% blasts, no Auer roads. Unilineage or multilineage dysplasia, 10% to 19% blasts, occasional Auer roads. Unilineage dysplasia in granulocytes or megakaryocytes, <5% blasts, no Auer roads. Normal to increased megakaryocytes with hypolobated nuclei, <5% blasts, no Auer roads, isolated del(5q) Blood 2002;100:

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14 Malcovati et al, J Clin Oncol Oct 20;23(30):

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16 Nell ambito dei sottogruppi WHO il cariotipo è l unica variabile IPSS con valore prognostico conservato (tranne che nei RAEB-2)

17 OS dei pazienti trasfusione-dipendenti significativamente peggiore nei pazienti a diverso rischio citogenetico secondo l IPSS. Anche il ritmo trasfusionale e il sovraccarico di ferro influenzano negativamente l OS in maniera significativa.

18 LIMITI DELL IPSS prende in considerazione unicamente pazienti con MDS de novo (attualmentecirca il 20-30% dei pazienti con MDS hanno una forma secondaria prende in considerazione pazienti mai trattati (solo l 8% di essi aveva ricevuto una precedente piccola terapia, cioè < 3 mesi di chemioterapia orale a basse dosi o eritropoietina) utilizza la classificazione FAB come valutazione della morfologia midollare non prende in considerazione la necessità trasfusionale

19 Survival of MDS patients according to transfusion-dependency Cazzola M, Malcovati L. N Engl J Med 2005;352:536-8

20 Survival of MDS patients according to the severity of transfusion requirement Cazzola M, Malcovati L.

21 Survival of MDS patients according to WHO subgroup and transfusion-dependency MDS without excess blasts (HR=2.06, P<.001) MDS with excess blasts (HR=1.52, P=.08)

22 Probability of non-leukemic death in MDS patients according to transfusion-dependency MDS without excess blasts (HR=1.7, P=.03) Non-leukemic causes of death Cardiac failure: 51% Infection: 31% Hemorrhage: 8% Hepatic cirrhosis: 8% Other: 2%

23 Overall survival of transfusion-dependent patients according to iron overload RA/RARS/5q- (HR=1.42, P<.001) RCMD/RCMD-RS (HR=1.33, P=.07)

24 WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) Variable WHO category RA, RARS, 5q- RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 Karyotype* Good Intermediate Poor - Transfusion requirement No Regular - *Good: normal, -Y, del(5q), del(20q); Poor: complex, chromosome 7 anomalies; Intermediate: other abnormalities. Transfusion dependency: at least one transfusion every 8 weeks over a period of 4 months. Risk groups: very low (score 0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6). Malcovati et al, J Clin Oncol 2007 Aug 10;25(23):

25 Survival and risk of leukemic progression according to WPSS at diagnosis Overall survival (P<.001) Risk of AML evolution (P <.001) J Clin Oncol 2007;25:

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27 Overall survival according to WPSS risk group WPSS at diagnosis (P<.001) Time-dependent WPSS (HR=2.58, P<.001) J Clin Oncol 2007;25:

28 Leukemic evolution according to WPSS risk group WPSS at diagnosis (P<.001) Time-dependent WPSS (HR=3.63, P<.001) J Clin Oncol 2007;25:

29 LIMITI DELL IPSS prende in considerazione unicamente pazienti con MDS de novo (attualmentecirca il 20-30% dei pazienti con MDS hanno una forma secondaria prende in considerazione pazienti mai trattati (solo l 8% di essi aveva ricevuto una precedente piccola terapia, cioè < 3 mesi di chemioterapia orale a basse dosi o eritropoietina) utilizza la classificazione FAB come valutazione della morfologia midollare non prende in considerazione la necessità trasfusionale aspetti citogenetici

30 LIMITI DELL IPSS ASPETTI CITOGENETICI non definisce il significato prognostico di anomalie cromosomiche rare nel gruppo a rischio intermedio sono inserite una miscela di anomalie citogenetiche singole o doppie non tiene conto che la rilevanza prognostica delle alterazioni citogenetiche addizionali può variare considerevolmente in relazione al cromosoma interessato

31 Solè F. et al Bernasconi P. et al Pozdayakova O. et al

32 MDS n. pts 968 KARYOTYPE RA RARS RAEB RAEB- T CMMoL Normal (57) 106(66) 109(41) 31(30) 117(69) Abnorm (43) 54(34) 160(59) 74(70) 53(31) Compl (12) 8(7.5) 51(47) 28(26) 7(6.9) 5 or 7 invol 71 8(11) 5(7.0) 33(46) 21(29) 4(5.6)

33 Nuove categorie citogenetiche proposte dal gruppo spagnolo dopo l analisi di 968 pazienti Favorevole: Normale, Y, del(5q), del(12p), del(11q), del(20q) Intermedio: +8, alt3q21q26, t(11q23), del(17p), +18, +19 Sfavorevole: -7, del(7q), cariotipo complesso ( 3 anomalie), i(17q) A prognosi sconosciuta: tutte le altre anomalie singole e doppie Solè et al, Haematologica 2005; 90: 1168

34 Sopravvivenza e rischio di evoluzione leucemica in base alle nuove categorie citogenetiche Solé et al, Haematologica 2005;90:

35 Haase D. et al Blood 2007

36 La FISH nelle SMD a cariotipo normale Individua anomalie criptiche nel 15-18% dei pazienti Tali anomalie non sono identificate dalla CC perché al di sotto del potere di risoluzione della metodica o perché presenti in una popolazione prevalentemente costituita da cellule quiescenti La probabilità di individuare un anomalia criptica è direttamente correlata alla percentuale di blasti midollari Il difetto criptico del cariotipo può modificare la categoria IPSS a cui appartiene quel dato paziente Bernasconi et al Leukemia 2003;17:

37 LIMITI DELL IPSS prende in considerazione unicamente pazienti con MDS de novo (attualmentecirca il 20-30% dei pazienti con MDS hanno una forma secondaria prende in considerazione pazienti mai trattati (solo l 8% di essi aveva ricevuto una precedente piccola terapia, cioè < 3 mesi di chemioterapia orale a basse dosi o eritropoietina) utilizza la classificazione FAB come valutazione della morfologia midollare non prende in considerazione la necessità trasfusionale aspetti citogenetici non prende in considerazione il ruolo della citofluorimetria

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39 Van di Loosdrecht A. et al, Blood 2008

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42 LIMITI DELL IPSS prende in considerazione unicamente pazienti con MDS de novo (attualmentecirca il 20-30% dei pazienti con MDS hanno una forma secondaria prende in considerazione pazienti mai trattati (solo l 8% di essi aveva ricevuto una precedente piccola terapia, cioè < 3 mesi di chemioterapia orale a basse dosi o eritropoietina) utilizza la classificazione FAB come valutazione della morfologia midollare non prende in considerazione la necessità trasfusionale aspetti citogenetici non prende in considerazione il ruolo della citofluorimetria non prende in considerazione l istologia midollare

43 Utilità della BOM nelle MDS Definizione della reale cellularità midollare (sono riportate differenze anche del 20%) (ipercellulare/ipocellulare) Topografia delle cellule emopoietiche Definizione della fibrosi (colorazione per il reticolo) Valutazione della componente non emopoietica

44 JCO 2003 ALIP : abnormally located immature precursors Almeno tre gruppi di almeno 3-5 cellule ad abito immaturo di piccola/media taglia con uno o più nucleoli o aggregati >5 precursori mieloidi distribuiti in sede intertrabecolare, lontano dai vasi o dalle superfici endostali ALIP & CD34 correlazione lineare tra loro nella maggior parte dei casi, anche se non in senso assoluto ALIP non significa cellule CD34+, anche se possono esserlo La presenza di ALIP non è sostitutiva della conta blastica su aspirato, nel senso che la presenza di ALIP non peggiora la prognosi se la conta blastica è bassa

45 JCO 2003 Ruolo prognostico delle cellule CD34+ CD34 valutazione della % rispetto agli elementi mononucleati in 10 campi scelti random a 400X (circa 500 cellule); <1% versus >1%

46 Ruolo prognostico delle cellule CD34+ La valutazione immunoistochimica delle cellule CD34+ sulla BOM (>1%) appare significativa in termini di rischio di progressione verso una leucosi acuta indipendentemente dalla WHO Anche il rilievo di un solo cluster di cellule CD34+ (>5 cellule) assume un valore prognostico non rara una dissociazione tra il numero di blasti sull aspirato midollare e la conta delle cellule CD34+ Soligo et al, 1994; Torlakovic et al, 2002; Verburgh et al, 2005

47 Cesana C, titolo + abstract

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50 Kantarjian H. et al, Cancer 2008

51 Kantarjian H. et al, Cancer 2008

52 CONSIDERAZIONI I L IPSS ha rappresentato per oltre 10 anni il gold-standard nella stratificazione prognostica dei pazienti con MDS, anche perché è semplice e di facile applicabilità ed è stato utilizzato sia nella pratica clinica sia nell ambito di studi investigazionali Tuttavia allo stato attuale, nel 2009, l IPSS mostra alcune lacune in relazione alle numerose acquisizioni che si sono avute dal 1997 ad oggi (classificazione WHO, ruolo della trasfusione-dipendenza, miglioramento delle conoscenze citogenetiche, impatto della citofluorimetria) ed al numero sempre crescente di mielodisplasie secondarie

53 CONSIDERAZIONI II Appaiono necessari un affinamento ed una implementazione dell IPSS con l inserimento di nuove variabili, tali da determinare una maggiore capacità di discriminare l outcome clinico delle diverse fasce di pazienti, ai fini di un decision-making sempre più preciso, in relazione alle opportunità terapeutiche vecchie (TMO allogenico) e nuove (agenti demetilanti, lenalidomide, HDAC) nuovi sistemi di score prognostico sono stati recentemente proposti (WPSS, MD Anderson score), ma devono essere validati nei confronti dell IPSS per essere accettati come standard, nell ambito di studi condotti su adeguati numeri di pazienti e con adeguato follow-up