CITOPENIE PERSISTENTI NEL PAZIENTE GERIATRICO CON E SENZA COMORBIDITÀ

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1 CITOPENIE PERSISTENTI NEL PAZIENTE GERIATRICO CON E SENZA COMORBIDITÀ Roberto Latagliata - Università Sapienza Dipartimento di Ematologia - Azienda Policlinico Umberto I - Roma

2 CARENZA DI ELEMENTI ESSENZIALI Ferro, folati, Vit.B12, EPO LE CITOPENIE NEL PAZIENTE GERIATRICO: TANTE PATOGENESI DIVERSE IPERPRODUZIONE DI CITOCHINE INFIAMMATORIE Infezioni croniche, patologie G-I croniche PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI Connettiviti, altre patologie autoimmuni Noxa primitiva extra-ematologica Il midollo è interessato SECONDARIAMENTE ALTERAZIONE DELLA CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA Tutte le emopatie maligne Noxa primitiva ematologica Il midollo è la sede di malattia NELL ANZIANO PARTICOLARMENTE IMPORTANTI E COMUNI LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE

3 SINDROMI MIELODISPLASTICHE: DISTRIBUZIONE PER ETA E SESSO Università La Sapienza - Cattedra di Ematologia MASCHI FEMMINE

4 LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE SINDROME Insieme di sintomi e segni clinici comuni a diverse eziologie (spesso sconosciute).. MIELODISPLASTICA..causato da un cattivo funzionamento del midollo GRUPPO DI PATOLOGIE ETEROGENEE GIA DAL NOME!

5 DEFINIZIONE CELLULA STAMINALE ALTERATA ALTERATA PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE MIDOLLARE AUMENTO DEI BLASTI MIDOLLARI RIDOTTA PRODUZIONE DI ELEMENTI MATURI EVOLUZIONE IN LAM CITOPENIA PERIFERICA

6 ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DELLA DIAGNOSI COMUN DENOMINATORE DIAGNOSTICO DELLE SMD - Presenza di citopenie periferiche (anemia e/o leucopenia e/o piastrinopenia) - Presenza di displasia midollare (eritroide e/o granuloblastica e/o megacariocitaria) - Blastosi midollare non superiore al 20% (ma al di sotto di tale soglia ogni valore è compatibile) - Assenza di cause conosciute di citopenie e displasie midollari secondarie

7 ESAMI INDISPENSABILI ALLA DIAGNOSI DI SMD Esame emocromocitometrico Conta reticolocitaria Aspirato midollare Citogenetica Biopsia ossea

8 DISPLASIA NELLE SMD: ALCUNI ASPETTI MORFOLOGICI

9 RICERCATO!!

10 ARCHITETTURA MIDOLLARE NORMALE ED IN CORSO DI SINDROMI MIELODISPLASTICHE NORMALE SMD Precursori granulocitari Precursori eritrocitari Sinusoidi midollari Megacariociti

11 ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DEI MECCANISMI PATOGENETICI.. Aumentata attività di RAS RAS FT Alterazioni epigenetiche: Ipermetilazione DNA Deacetilazione DNA AUMENTATA PROLIFERAZIONE RIDOTTA APOPTOSI NF-kB Aumentata attività di NF-B (degradazione di un inibitore da parte dei proteosomi) Aumentata secrezione di VEGF Aumentata secrezione di TNF

12 ..ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DELLE ALTERAZIONI CITOGENETICHE..

13 ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DELLE ALTERAZIONI MOLECOLARI.. Elli Papaemmanuil et al. Blood 2013;122:

14 ..ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DELLA SINTOMATOLOGIA.. SINTOMI LEGATI ALL ANEMIA (pallore, tachicardia, astenia, dispnea da sforzo, ecc.) 80-85% INFEZIONI RICORRENTI (secondarie alla neutropenia ma anche al deficit funzionale dei neutrofili) 15-20% EMORRAGIE CUTANEE E MUCOSE (secondarie alla piastrinopenia ma anche alla piastrinopatia) 20-25%

15 Pazienti, % Pazienti, % L ANEMIA E IL PROBLEMA CLINICO PREVALENTE studio Francese trasversale su 907 pazienti con MDS Alla diagnosi, la maggior parte dei pazienti presenta anemia. Alcuni già trasfusi Anemia Hb<10g/dl 61 Trasfusioni nei 6 mesi precedenti Causa più comune di ricovero: terapia trasfusionale Kelaidi C, et al. Haematologica 2010;95:892 9

16 Cumulative probability of survival L ANEMIA HA UN IMPATTO SIGNIFICATIVO SULLA SOPRAVVIVENZA! 920 paz con MDS* Anemia assente, lieve o mderata Anemia severa(nei maschi Hb <9 g/dl; nelle femmine<8g/dl) HR=4.0; P< Mesi Malcovati, et al., Haematologica 2011

17 L ANEMIA SI CORRELA ALLA PIU FREQUENTE CAUSA DI MORTE NON LEUCEMICA N = Scompenso Infezione Emorragia cardiaco Della Porta et al. Blood. 2007;110:[abstract 2453]

18 DIAGNOSI DIFFERENZIALE: SMD vs EPATOPATIE CARATTERISTICHE COMUNI MODICA LEUCO-PIASTRINOPENIA MACROCITOSI DISPLASIA MIDOLLARE CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI SMD EPATOPATIE SPLENOMEGALIA +/- ++ AUMENTO GOT/GPT +/- ++ BLASTI +++ -

19 DIAGNOSI DIFFERENZIALE: SMD CON PIASTRINOPENIA ISOLATA vs PTI CARATTERISTICHE COMUNI PIASTRINOPENIA ISOLATA DISPLASIA MEGACARIOCITARIA CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI SMD PTI MACROCITOSI ++ - RISPOSTA AGLI STEROIDI BLASTI TALVOLTA SOLTANTO IL FOLLOW-UP CHIARISCE LA DIAGNOSI!

20 ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DELLA CLASSIFICAZIONE FAB 1 WHO 2 WHO 3 RA RARS RAEB RA RCMD RARS RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 RCUD RA RN RT RCMD RARS RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 CMML MDS/MPD MPN MDS-U MDS with isolated del(5q) MDS-U RAEB-t AML* AML* * 20% blasts in bone marrow MDS with isolated del(5q) AML, acute myeloid leukemia; CMML, chronic myelomonocytic leukemia; MDS-U, MDS unclassified; MPD, myeloproliferative disorders; MPN, myeloproliferative neoplasm; RA, refractory anemia; RAEB, RA with excess blasts; RAEB-t, RAEB in transformation; RARS, RA with ringed sideroblasts; RCMD, refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RCMD-RS, RCMD with ringed sideroblasts; RCUD, refractory cytopenia with unilineage dysplasia; RN, refractory neutropenia; RT, refractory thrombocytopenia, 1. 1 Bennett JM, et al, Br J Haematol 1982;51:189 99, 2. 2 Vardiman JW, et al, Blood 2002;100: , 3. 3 Vardiman JW, et al, Blood 2009;114(5):937 51,

21 OVVIAMENTE ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA DEL DECORSO CLINICO! MIGLIORARE SOPRAVVIVENZA ALTO RISCHIO Evoluzione in LAM BASSO RISCHIO RIDURRE TOSSICITA MIGLIORARE QoL Decorso cronico protratto 2 Decorso cronico progressivo 3 Decorso subacuto 4 Decorso acuto Tempo dalla diagnosi (anni)

22 INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM Greenberg et al, Blasti midollari Cariotipo Citopenie Low 0 Int Int High > 2 < 5% 5-10% 11-20% 21-30% Fav Int Sfav

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24 QUANTE SONO LE SMD A BASSO ED ALTO RISCHIO? Rischio IPSS Pazienti (n= 816) Basso 267 Int-2 Alto Basso Int Int Alto 59 Raggruppati utilizzando i dati citogenetici, morfologici e clinici i provenienti da 7 ampi studi clinici Int-1 Circo il 70% dei pazienti presenta una malattia definita low-risk!

25 VISTA L ETEROGENEITA DELLE SMD QUAL E LA FILOSOFIA DEL TRATTAMENTO? MDS A BASSO RISCHIO MDS AD ALTO RISCHIO IL PAZIENTE AL CENTRO LA MALATTIA AL CENTRO BISOGNA FARE A LUNGO TERMINE! BISOGNA FARE PRESTO!

26 QUALI TERAPIE QUALI PAZIENTI Terapia ferrochelante Terapia epigenetica Lenalidomide Farmaci TPO-mimetici HDAC MDS ATG CsA Terapia di supporto Chemioterapia intensiva ESA Acido valproico Trapianto allogenico

27 TERAPIA DI SUPPORTO NELLE SMD Hb 8 g/dl ( 9 g/dl in pazienti cardiopatici e/o broncopneumopatici ) Concentrati eritrocitari (obiettivo qualità di vita buona) + Terapia ferrochelante (attualmente anche per os Exjade) Profilassi antibiotica NO (selezione germi resistenti) PMN 0.5 x 10 9 /l Terapia antibiotica antibiotici e.v. (beta-lattamico (TC 38 ) + chinolonico) G-CSF solo se infezioni gravi in atto ( sepsi, febbre resistente) PLTS 30 x 10 9 /l Profilassi e/o emorragie minori Emorragie mucose gravi Antifibrinolitici Basse dosi di steroidi Concentrati piastrinici (mai profilassi immunizzazione)

29 PERCHE UTILIZZARE GLI ESA NELLE SMD Emopoiesi clonale + r-hu EPO Emopoiesi normale ++ TNF IL-1 Fondamentale fattore di sopravvivenza cellulare

30 PER MIGLIORARE I RISULTATI BISOGNA SELEZIONARE BENE I PAZIENTI! 15% di risposte Pazienti SMD non selezionati Tutti i sottotipi WHO/FAB >60% di risposte Pazienti SMD selezionati per Diagnosi recente Trasfusione-indipendenza EPO sierica <200 U/l (<500 U/l) Citogenetica normale IPSS Low-risk, Int-1 Prolungare il periodo di trattamento a 24 settimane/aggiungere G-CSF

31 LA DOSE DI ESA E DETERMINANTE PER MIGLIORARE I RISULTATI 30,000/40,000 IU x 2 SC/sett 65% 40,000 IU x 1 SC/sett ~ 40% 10,000 IU x 5 SC /sett ~ 30% Con ferro, B12 e folati nella norma

32 RISPOSTA EMATOLOGICA CON EPO-α UI/sett ,7 N= 133 pt RA, RARS, RAEB 68,2 4 Weeks 8 Weeks Epo alfa UI Somministrazione UI BIW: 68% di risposta Aloe-Spiriti, Annals of Hematology 2005

33 Overall survival (%) LA RISPOSTA ALLA TERAPIA CON ESA INFLUENZA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE? 100 Trattati con ESAs (n = 403) Non trattati (n = 628) 80 ESA rispondenti Non rispondenti 20 0 P<0, Anni* *Dalla diagnosi o dall inizio del trattamento con ESAs Non trattati Park et al. Blood, 2008

34 LA TERAPIA CON ESA INFLUENZA L EVOLUZIONE LEUCEMICA? Aggiustata per: classificazione WHO cariotipo citopenie richiesta trasfusionale età sesso Jadersten, M. et al. J Clin Oncol; 2008

36 COS E IL CONTROLLO EPIGENETICO? UN SOLO GENOTIPO, DUE DIVERSI FENOTIPI

37 COS E IL CONTROLLO EPIGENETICO? Controllo dell espressione genica attraverso modificazioni conformazionali della cromatina (eucromatina o eterocromatina), senza cambiamenti della sequenza del DNA. MECCANISMI DI CONTROLLO EPIGENETICO Metilazione del DNA Modificazioni degli istoni; Acetilazioni, fosforilazioni e metilazioni, responsabili di cambiamenti conformazionali della cromatina.

38 SIGNIFICATO CULTURALE DEL CONTROLLO EPIGENETICO SOLO IL DNA AL CENTRO DI TUTTO L EPIGENOMA (DNA e strutture associate) AL CENTRO DI TUTTO

39 COS E LA METILAZIONE DEL DNA? DNA-metil transferasi

40 DOVE AVVIENE LA METILAZIONE DEL DNA E COSA PROVOCA? DNA binding protein specifica Sequenza specifica CpG CpG CpG Isola CpG demetilata GENE A eucromatina TRASCRIZIONE ATTIVATA DNA binding protein specifica m m m Sequenza specifica CpG CpG CpG Isola CpG metilata dall enzima DMT GENE A eterocromatina TRASCRIZIONE BLOCCATA

41 MECCANISMO D AZIONE DELL AZACITIDINA (I) 64 L Azacitidina (AZA) è un analogo della citidina La sostituzione del carbonio (C) nella posizione 5 con un azoto (N) impedisce la metilazione del DNA 1. Vidaza [package insert]. Summit, NJ: Celgene Corporation; Raj K, Mufti GJ. Ther Clin Risk Manag. 2006;2:

42 MECCANISMO D AZIONE DELL AZACITIDINA (II) L azacitidina forma legami covalenti con la DNMT, riducendone l attività enzimatica Palii SS, et al. Mol Cell Biol. 2008;28:

43 5 AZACITIDINA NELLE SMD PAZIENTI ELEGIBILI SMD a basso rischio resistenti all EPO SMD ad alto rischio DOSAGGIO 75 mg/m 2 per 5 7 giorni (cicli mensili) RISULTATI Risposte globali ~ 55 60% ( RC 10% RP10% HI 35-40%) Miglioramento significativo S V (primo farmaco nelle SMD)

44 Sopravvivenza globale (%) LA TERAPIA DEMETILANTE PROLUNGA LA SOPRAVVIVENZA GLOBALE mesi Log-Rank p= HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Morti: AZA = 82, CCR = 113 Differenza: 9.4 mesi 50.8% 24.4 mesi 26.2% Tempo (mesi) dalla randomizzazione CCR AZA Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223 32

46 LENALIDOMIDE: FORMULA CHIMICA Talidomide O O NH N O O Lenalidomide O O NH N O NH 2

47 LENALIDOMIDE:MECCANISMO D AZIONE Effetto anti-angiogenesi Regolazione del microambiente midollare Effetto anti-tumorale Produzione citochine Immunomodulazione compartimento cellulare Kotla et al, J Hematol Oncol 2009

48 LENALIDOMIDE NELLE SMD: RISULTATI DEL PROTOCOLLO MDS-001 List A, et al. N Engl J Med 2005;352:549 57

49 LENALIDOMIDE NELLE SMD: RISULTATI DEGLI STUDI MDS 002 ED MDS 003 MDS-002 (Non del 5q ) MDS-003 (del 5q ) Scomparsa fabbisogno trasfusionale 26% 67% Incremento mediano dei livelli di Hb 3.2 g/dl 5.4 g/dl Tempo mediano alla risposta 4.8 settimane 4.6 settimane Risposta citogenetica completa Raza A, et al. Blood 2008;111: % 44% List A et al, NEJM 2006;355:

50 LENALIDOMIDE NELLE SMD: DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA TRASFUSIONALE Percent responding MDS-002 Raza A, et al. Blood 2008;111: Censored MDS-003 Median not reached Weeks List A et al, NEJM 2006;355:

51 SINDROME DEL 5q- CARATTERISTICHE CLINICO-MORFOLOGICHE Evoluzione in LAM < 10% Sesso femminile Piastrine normali o aumentate 5 q- isolata Modica leucopenia Anemia macrocitica Megacariociti ipolobulati

52 DELEZIONE INTERSTIZIALE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 5 NELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE (del5q-)

53 SINDROME DEL 5q-: CARIOTIPO

54 COMMON DELETE REGION DEL CROMOSOMA 5 Heise C., Expert Rev. Anticancer Ther 2010, 10(10),

55 DELEZIONE INTERSTIZIALE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 5 NELLE SMD: POSSIBILI MECCANISMI PATOGENETICI DELEZIONE INTERSTIZIALE PERDITA DI UN ALLELE DEL GENE TARGET MUTAZIONE INATTIVANTE DELL ALLELE RESIDUO SILENZIAMENTO EPIGENETICO DELL ALLELE RESIDUO CONDIZIONE DI APLOINSUFFICIENZA DELL ALLELE RESIDUO MAI DIMOSTRATA IN ALLELI RESIDUI DI GENI DELLA RCD DIMOSTRATA IPERMETILAZIONE DI CTNNA1 DIMOSTRATA APLOINSUFFICIENZA DI SPARC, RPS14, EGR-1

56 SMD CON DELEZIONE 5q-: IL GENE RPS-14 Localizzato nella banda 5q32, a livello della regione comune deleta Codifica per una proteina costituente della subunità 40S dei ribosomi Down-regolato per aploinsufficienza in colture di cellule CD34+ con del5q- In cellule CD34+ normali, rese RPS-14 deplete con un meccanismo di RNA-interferenza, si riproduce un quadro fenotipico simile a quello della sindrome del 5q- Nelle cellule CD34+ da pazienti con SMD del5q-, la overespressione forzata di RPS-14 ripristina un normale pattern di maturazione eritroide Ebert BL. et al. Nature 2009;

57 SMD CON DELEZIONE 5q-: QUALE MECCANISMO D AZIONE DEL GENE RPS-14? RIBOSOMI NORMALI RIBOSOMI DIFETTOSI Normale attività di MDM2 STRESS NUCLEOLARE Liberazione di proteine ribosomali Normale inibizione di p53 Ridotta attività di MDM2 (per legame con le proteine nucleolari) Ridotta inibizione di p53 NORMALE MATURAZIONE ERITROIDE PATOLOGICA APOPTOSI Boultwood J et al, Blood 2010

58 Espressione genica relativa Oliva et al., Eur J Hematol, 2010 LA LENALIDOMIDE NELLE SMD CON DELEZIONE 5q- IL RUOLO DEL GENE RPS-14 IN VIVO RPS14 prima e dopo 12 settimane di trattamento Prima del trattamento con lenalidomide Durante il trattamento

59 SMD CON DELEZIONE 5q-: NON SOLO RPS-14!

60 SMD CON DELEZIONE 5q-: NON SOLO RPS-14 E mirna! mirna146 CSNK1A1 RPS14 mirna145 CSNK1A1 Β-catenina Vantaggio proliferativo Espansione clonale

61 COME AGISCE LA LENALIDOMIDE NELLA SINDROME DEL 5q? LENALIDOMIDE cdc25c PP2a G2 Cycl B X M RP RP MDM2 p53 Arresto in G2 ed apoptosi del clone 5q- Riduzione di p53 e ripristino dell eritropoiesi

62 COME AGISCE LA LENALIDOMIDE NELLA SINDROME DEL 5q? RPS14 mirna145 mirna145 mirna146 CSNK1A1 RPS14 Lenalidomide mirna145 PP2a Chi di aploinsufficienza ferisce, di aploinsufficienza perisce!

63 IL FUTURO DELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE SINDROMI MIELODISPLASTICHE (patologie eterogenee sotto tutti i punti di vista) MALATTIE MIELODISPLASTICHE (ognuna caratterizzata da ezio-patogenesi, sintomatologia, terapia specifiche) SINDROME del5q SMD CON SIDEROBLASTI AD ANELLO?