SINDROMI MIELODISPLASTICHE. Facilitatore : Francesco Alesiani

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1 SINDROMI MIELODISPLASTICHE Facilitatore : Francesco Alesiani

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3 ASH 2013 : Myelodysplastic Syndromes ORAL SESSION 45 POSTER I 56 POSTER II 53 Total Abstracts 151

4 Criteri di Selezione degli Abstracts Rilevanza Scientifica Novità del topic Utilità/Interesse Clinico Marchigianità

5 Titolo ABSTRACTS SELEZIONATI Autore 1) Next Generation Sequencing-Based Molecular Dissection of Lineage- Specific Mutational Hierarchies In Oligoclonal Primary and Xenografted Myelodysplasia (Oral Session) J.C.Johann-Christoph (Mannheim, Germany) Jann 2)The Mutational Status Of Genes Involved In DNA Repair and Folate Pathway Predicts Overall Survival Of Patients With Low-Risk, Untreated Myelodisplastic (Poster II) 3) A Real Life Survey On Erythropoietin Alpha Treatment In a Cohort Of 1049 Low-Risk MDS Patients :An Italian MDS Registry Study (Oral Session) 4)Oral Rigosertib Treatment Produces An Encouraging Rate Of Transfusion Independence In Lower Risk Myelodysplastic Syndromes Patients; A Genomic Methylation Profiles Is Associated With Responses (Poster II) 5)A Phase II Trial Of Epigenetic Modulators Vorinostat In Combination With Azacitidine In Patients With The Myelodysplastic Syndromes : Initial Results Of Study 6898 Of The NY Cancer Consortium (Oral Session) 6)A Sequential Two.Stage Dose Escalation Study Evaluating The Safety and Efficacy of Eltrombopag In Thrombocytopenic Patients With Myelodysplastic Syndromes Resistant To Hypomethylating Agents ( Poster II) Alessandro Isidori (Pesaro, Italy) Emanuela Messa (Alessandria, Italy) Azra Raza (New York, USA) Lewis Silverman (New York, USA) Rami S Komrokji, (Tampa, USA)

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7 Razionale e Metodologia Tecniche di sequenziamento NGS (genoma, exoma) evidenziano la natura oligoclonale della malattia nelle fasi precoci Tentativo di ricostruire una gerarchia delle mutazioni (fasi precoci vs tardive) Cellule midollari prelevate da 23 pazienti con mielodisplasie a rischio basso/intermedio-1, e succesivamente xenotrapiantate su topi Le cellule midollari primarie e derivate da xenotrapianto sono state sortate con FACS (cellule staminali, progenitori eritroidi e mieloidi) Le cellule sono state scrinate per i 17 geni piu frequentemente coinvolti con pirosequenziamento 454 GS e analisi SNP array Affymetrix Sono stati isolati 12 campioni di cellule midollari oligoclonali con almeno due lesioni molecolari Il confronto tra i variabili carichi mutazionali ha permesso di decifrare l architettura gerarchica della geografia mutazionale in 9 soggetti

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9 -La caratterizzazione molecolare delle mutazioni in campioni oligoclonali di midollo osseo, da colture primarie e da xenotrapianti, consente di stabilire delle gerarchie di eventi mutazionali e un ordine relativamente casuale dell evoluzione delle mutazioni nei subcloni, anche se le mutazioni dei geni dei fattori dello splicing appaiano come un evento piuttosto precoce. -Differenti subcloni sembrano contribuire in maniera random all emopoiesi, come puo essere evidenziato dal differente attecchimento dello stesso materiale negli xenotrapianti CD34+ CD38- SF3B1 RUNX-1 SF3B1/RUNX-1 SF3B1/TET2 SF3B1/RUNX-1/del 5q SF3B1/TET2/del 20q -Sono state trovate specifiche mutazioni nel 50% del compartimento linfocitario (CD3+, CD19+), con possibili implicazioni relativamente all immunosorveglianza (dati da confermare con indagini prospettiche) C19+/CD3+ SF3B1/TET2

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14 Razionale e Metodi I polimorfismi dei geni del DNA repair e della via dei Folati sembrano avere un peso prognostico nei tumori solidi e in quelli ematologici Una quota di pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio hanno un decorso clinico piu aggressivo Lo studio ha riguardato il possibile impatto dei polimorfismi del sistema BER (XRCC1, XRCC3 e APE1) e della via dei folati (TS, MTHFR) sulla sopravvivenza dei pazienti con mielodisplasie a basso rischio (basso, intermedio-1) ; sono stati genotipizzati 54 pazienti sottoposti a sola terapia di supporto Il DNA genomico e stato ottenuto da sangue periferico e i polimorfismi analizzati con tecnologia PCR-HRM Sono stati valutati i seguenti polimorfismi : XRCC1 194(rs C/T, Arg/Trp) and 399 (rs25487 G/A, Arg/Gln), XRCC3 241 (rs C/T, Thr/Met), TS5'- UTR (2R/3R andrs G/C) and 3'-UTR Ins/Del (rs bp+/6bp-), MTHFR677(rs C/T, Ala/Val) and 1298(rs A/C, Gln/Ala), APE1 148 (rs T/G, Asp/Glu)

15 -In analisi univariata : pazienti con le varianti alleliche XRCC1 399 GG, TS3 -UTR -6/-6, TS5 -UTR 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G e MTHFR 677 TT hanno avuto una OS significativamente ridotta rispetto alle varianti di riferimento -In analisi multivariata : pazienti con i genotipi sfavorevoli TS3 -UTR -6/-6, XRCC1-399 GG, TS5 -UTR 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G and MTHFR- 677TT hanno presentato rispettivamente Hazard Ratios di 4.65, 7.07, e se confrontati al gruppo di riferimento delle varianti alleliche (P=.058, P=.024, P=.026 and P=.000). -Effetto cumulativo delle combinazioni di genotipi sulla sopravvivenza a 3 anni(analisi esplorativa): -Pazienti con >2 varianti alleliche : 33% -Pazienti con 2 varianti alleliche : 62,5% -Pazienti con 0/1 varianti alleliche : 100%

16 Conclusioni Lo stato mutazionale dei geni BER, TS e MTHFR sembra essere correlato alla sopravvivenza dei pazienti con mielodisplasie a basso rischio trattati con terapia di supporto ottimale I risultati vanno confermati su casistiche piu ampie Cio consentirebbe l utilizzo di farmaci che modificano la malattia in tale categoria prognosticamente piu sfavorevole

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18 Bakground e Obiettivi dello studio Gli ESAs diminuiscono il carico trasfusionale nei pazienti IPSS Low-Intermediate-1 e la risposta e associata con un miglioramento della qualità della vita Le risposte negli studi variano dal 20% al 60%, con miglioramento della qualità della vita, della OS e senza aumento della frequenza di evoluzione in AML Gli Autori hanno voluto verificare retrospettivamente il reale impatto degli ESAs in un ampia casistica italiana comprendente pazienti non arruolati in studi clinici ad hoc

19 Metodologia 362 Azacitidina Lenalidomide LMMC acml ESAs non EPO-alfa Dati incompleti Registro MDS Dal1999 al 06/

20 Età Media 74 anni 5q- 46(4%) IPSS basso 575 (55%) Maschi 59% AREB 188 (18%) IPSS Int (45%) Femmine 41% MDS-U 78(7%) Epo-alfa 335 (32%) RA 296(28%) Hb media 10g/dl Risposte 61% RCMD 396(33%) Prec.trasf (Hb<8g) 120 (11%) Durata media 82 w RARS 94(9%) No trasf 448 (43%) Evol LAM 52/1049 Risposte Trasfusi/Non trasf 69%/ 14%

21 CONCLUSIONI I pazienti responsivi all Epo hanno una migliore OS rispetto ai non responders e ai non trattati (p<0.05) La migliore OS si e avuta nei pazienti con Hb 8-10g/dl (p<0.001) La differenza di OS non e stata significativa nei pazienti Hb<8g e Hb>10g Nei pazienti trattati non c e stata una maggiore frequenza di evoluzione in leucemia acuta Non si e avuta una maggiore incidenza di eventi tromboembolici nei trattati vs non trattati

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25 RIGOSERTIB Phase II Study 9 pz 560 mg BD Disuria Hematuria Cystitis Urinary urgency 48 pz TD IPSS Low/Intermediate-1 39 pz 560 mg BD 2/3 w 560 mg +280 mg 2/3 w

26 RIGOSERTIB Phase II Study RESULTS Patients treated for at least 8 consecutive weeks Transfusion Indipendence for at least 8 consecutive weeks Median of Transfusion Indipendence Transfusion Indipendence for at least 8 consecutive weeks : ITT (45%) 17 weeks (8 to 53+) 17/48 (35%) Refractory to prior treatment with ESAs 12/15 Concomitant ESAs 14/15 Emergent Myelosuppression Correlation of Response to karyotype NO NO

27 RIGOSERTIB Phase II Study BM Distinct Profil of Methilation! TI+Hb>2g (7) 32 pz TI (10) NR (15)

28 CONCLUSIONI RIGOSERTIB Phase II Study Rigosertib, inibitore orale di PI3K e di PLK1, e attivo nei pazienti con MDS a basso rischio trasfusione-dipendenti L associazione con ESAs sembra essere sinergica E meglio tollerato il regime intermittente di quello continuativo La tossicità e a carico dell apparato urinario Il profilo di metilazione del DNA genomico sembra essere predittivo per la risposta

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31 5-AZACITIDINA (Fenaux 2009 Silverman 2002) RC = 7-17% ORR = 45-50% VORINOSTAT (Garcia Manero 2006 ORR = 20% 5-AZACITIDINA+ VORINOSTAT ( Silverman 2008) -Fase 1 -Dose Escalation -8 Coorti -Sino 80% 0RR

32 Valutabili per la risposta : 33 Valutabili per tossicità : 39 Tempo mediano alla risposta : 2 cicli Mediana cicli somministrati : 6 (1-26+) Durata risposta : 9,5 m/23 m/27 m OS mediana : 10,1 m/37,4 m/19m

33 TOSSICITA Fatigue grado 3 (8%-16%-8%) GI grado 3 (8%-8%-8%) Non evidenza di tossicità cumulativa 16 pazienti usciti dallo studio (6 decessi, 2 per comorbidità, 5 per ritiro consenso,3 trapianto)

34 CONCLUSIONI La combinazione Azacitidina + Vorinostat e ben tollerata Non presenta tossicità cumulative I risultati migliori si hanno con la schedula 2 (Aza 75mg/mq die Vorinostat 600 mg die 3-9) I risultati della combinazione in questo studio sembrano migliori di quelli pubblicati con Azacitidina in monoterapia In corso lo studio SWOG-S1117 (Aza + Vorinostat schedula 2 vs Aza monoterapia vs Aza + Lenalidomide)

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37 -Studio fase 1, dose escalation -6 coorti di dose (50-300mg) -Almeno un precedente trattamento con demetilanti -< piastrine -Escluse fibrosi midollare>3, pregresso trattamento con agonisti trombopoietina -Obiettivo primario : MDT -Se no DLT aumento dose Eltrombopag -Obiettivi secondari : OS,LFS

38 Tossicità Non segnalate tossicità dosi-limitanti Nessun evento di grado 3-4 Effetti collaterali : fatigue (9), diarrea (6), sudorazioni notturne (3), cefalea (3) Leucocitosi : 7 (23%) Aumento mieloblasti circolanti : 13 (42%) Aumento mielofibrosi : 3/27 Evoluzione LAM : 11(35%) ; 9/11:AREB-2, AREB-t, citogenetica sfavorevole

39 RISULTATI Follow-up mediano 23 mesi Best Responses CR midollare + HI : 2(6%) ; CR midollare : 1(3%) ; HI :4(13%) ;SD: 9 (29%) ; PD:11 (36%) ; Not evaluable : 4 (13%) ORR 7/31 (22%) : 6 risposte piastriniche e una risposta eritroide Trasfusioneindipendenza piastr. Durata mediana risposta Sospensione Eltrombopag OS mediana 6/20 (30%) 3.3 mesi Infezioni (10%) ; Progressione di malattia (48%) 5 mesi : 8 mesi HI+ responders LFS mediana 3,5 mesi

40 CONCLUSIONI Eltrombopag da risposte modeste in pazienti con MDS ad alto rischio, pretrattati con agenti ipometilanti In alcuni pazienti sono stati osservati un aumento dei leucociti, dei mieloblasti circolanti e del grado di fibrosi midollare Potenziali sviluppi futuri potrebbero riguardare le MDS a basso rischio o, in associazione con gli ipometilanti, quelle ad alto rischio