Lenalidomide nelle SMD. Do# Roberto Latagliata Ematologia Policlinico Umberto I

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1 Lenalidomide nelle SMD Do# Roberto Latagliata Ematologia Policlinico Umberto I Neoplasie di origine mieloide: uno scenario in evoluzione Firenze novembre 2016

2 LENALIDOMIDE: FORMULA CHIMICA Talidomide O O NH N O O Lenalidomide O O NH N O NH 2

3 LENALIDOMIDE:MECCANISMO D AZIONE Effetto anti-angiogenesi Regolazione del microambiente midollare Effetto anti-tumorale Produzione citochine Immunomodulazione compartimento cellulare Kotla et al, J Hematol Oncol 2009

4 DI CHE PARLEREMO OGGI SMD a basso rischio con del5q- Un amore a prima vista! SMD a basso rischio senza del5q- Una storia travagliata! SMD ad alto rischio con/senza del5q-

5 LENALIDOMIDE NELLE SMD: RISULTATI DEL PROTOCOLLO MDS-001 List A, et al. N Engl J Med 2005;352:549 57

6 LENALIDOMIDE NELLE SMD: CRITERI DI INCLUSIONE DEGLI STUDI MDS-002 ED MDS-003 SMD a basso rischio IPSS (low ed int-1) Anemia trasfusione-dipendente ( 2 unità di emazie concentrate nelle ultime 8 settimane) Non piastrinopenia (PLTS < 50 x 10 9 /l) al momento della inclusione CARIOTIPO Cariotipo normale o alterazioni citogenetiche diverse dalla del 5q- MDS-002 Delezione 5q- isolata o associata ad alterazioni citogenetiche diverse MDS-003 Raza A, et al. Blood 2008;111:86 93 List A et al, NEJM 2006;355:

7 LENALIDOMIDE NELLE SMD: SCHEMA DEGLI STUDI MDS-002 ED MDS-003 R E G I S T R A Z I O N E Attivazione: luglio 2003 Dosaggi 10 mg 21/28 gg 10 mg/die R I S P O S T A Trattamento fino a progressione o recidiva Settimane Arruolamento:MDS pazienti MDS pazienti

8 LENALIDOMIDE NELLE SMD: RISULTATI DEGLI STUDI MDS 002 ED MDS 003 Scomparsa fabbisogno trasfusionale MDS-002 (Non del 5q ) MDS-003 (del 5q ) 26% 67% Incremento mediano dei livelli di Hb 3.2 g/dl 5.4 g/dl Tempo mediano alla risposta 4.8 settimane 4.6 settimane Risposta citogenetica completa 10% 44% Raza A, et al. Blood 2008;111:86 93 List A et al, NEJM 2006;355:

9 LENALIDOMIDE NELLE SMD: DURATA MEDIANA DELLA RISPOSTA TRASFUSIONALE MDS-002 Raza A, et al. Blood 2008;111:86 93 Percent responding 110 Censored MDS-003 Median not reached Weeks List A et al, NEJM 2006;355:

10 LENALIDOMIDE NELLE SMD TOSSICITA EMATOLOGICA ED EXTRAEMATOLOGICA (GRADO 3 4 WHO) MDS-002 MDS-003 Piastrinopenia 22.0% 50.0% Neutropenia 27.0% 53.4% Diarrea 1.0% 3.4% Prurito 1.0% 2% Rash cutanei 2.0% 6.8% Fatigue 4.0% 4.7% L 80% dei pazienti nello studio MDS-003 ha dovuto ridurre il dosaggio del farmaco List A, et al. NEJM. 2006; 355:

11 LENALIDOMIDE NELLE SMD - STUDIO MDS 003 PIASTRINOPENIA/NEUTROPENIA E RISPOSTA TERAPEUTICA Sekeres MA et al, J Clin Oncol 2008;26: Neoplasie di origine Sekeres, mieloide: uno M. scenario A. et al. in evoluzione J Clin Oncol; Firenze 26: novembre

12 LENALIDOMIDE NELLE SMD A BASSO RISCHIO CON DEL5q: SI PUO RIDURRE IL DOSAGGIO? Studio MDS-004 fase III: efficacia e sicurezza in 205 pz MDS IPSS low/int-1 con del5q RANDOM 5 mg/die 10 mg/die 21/28 gg placebo Schedula 5mg 10mg placebo Pazienti (n =205) Risposta ematologica 41% 56% 6% p<0.001 Risposta citogenetica 17% 41% 0% p<0.001 Progressione in LAM 6% 1% 2% Neutropenia gr % 75% 15% Piastrinopenia gr % 41% 2% Non è opportuno ridurre il dosaggio così! Trombosi 1% 6% 2% Riduzione di dose per EA 52% 58% - Sospensione per EA 16% 9% 5% Fenaux P et al, Blood 2011;118:

13 LENALIDOMIDE NELLE SMD A BASSO RISCHIO CON DEL5q: TOSSICITA EMATOLOGICA E DOSAGGIO Komrokji RS and List A. Ann Oncol 2016;27:

14 RELAZIONE SOSPENSIONE- RISPOSTA Durata terapia Hb alla sospensione Tempo dalla sospensione Ul@ma Hb 1 4 mesi 13 gr/dl 17 mesi 13.8 gr/dl 2 16 mesi 15.6 gr/dl 21 mesi 16.3 gr/dl 3 28 mesi 14.5gr/dl 7 mesi 13.8 gr/dl 4 20 mesi 15.4gr/dl 13 mesi 14.9 gr/dl 5 20 mesi 14.5gr/dl 4 mesi 13.5 gr/dl paz paz paz 3 paz 4 paz 5 paz 1 paz 2 paz 3 paz 4 paz 5 Vozella F et al, Hematol Oncol 2015

15 SINDROME DEL 5q-: RISPOSTA IN BASE AL CARIOTIPO List A et al, Leukemia 2014:28;

16 SINDROME DEL 5q- (WHO 2008) CARATTERISTICHE CLINICO-MORFOLOGICHE Evoluzione in LAM < 10% Sesso femminile Piastrine normali o aumentate 5 q- isolata Modica leucopenia Anemia macrocitica Megacariociti ipolobulati

17 SINDROME DEL 5q- (WHO 2016) CARATTERISTICHE CLINICO-MORFOLOGICHE Evoluzione in LAM < 10% Sesso femminile Piastrine normali o aumentate 5 q- q- +/- 1 anomalia (escluso isolata -7/del7) Modica leucopenia Anemia macrocitica Megacariociti ipolobulati Arber et al, Blood 2016:127;

18 TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO: UN POSSIBILE ALGORITMO NEL 2016 MA PERCHE LA LENALIDOMIDE E UN FARMACO COSI SPECIFICO PER LA DELEZIONE 5q-?

19 COMMON DELETE REGION DEL CROMOSOMA 5 Heise C., Expert Rev. Anticancer Ther 2010, 10(10),

20 DELEZIONE INTERSTIZIALE DEL BRACCIO LUNGO DEL CROMOSOMA 5 NELLE SMD: POSSIBILI MECCANISMI PATOGENETICI DELEZIONE INTERSTIZIALE PERDITA DI UN ALLELE DEL GENE TARGET MUTAZIONE INATTIVANTE DELL ALLELE RESIDUO SILENZIAMENTO EPIGENETICO DELL ALLELE RESIDUO CONDIZIONE DI APLOINSUFFICIENZA DELL ALLELE RESIDUO MAI DIMOSTRATA IN ALLELI RESIDUI DI GENI DELLA RCD DIMOSTRATA IPERMETILAZIONE DI CTNNA1 DIMOSTRATA APLOINSUFFICIENZA DI SPARC, RPS14, EGR-1

21 SMD CON DELEZIONE 5q-: IL GENE RPS-14 Localizzato nella banda 5q32, a livello della regione comune deleta Codifica per una proteina costituente della subunità 40S dei ribosomi Down-regolato per aploinsufficienza in colture di cellule CD34+ con del5q- In cellule CD34+ normali, rese RPS-14 deplete con un meccanismo di RNA-interferenza, si riproduce un quadro fenotipico simile a quello della sindrome del 5q- Nelle cellule CD34+ da pazienti con SMD del5q-, la overespressione forzata di RPS-14 ripristina un normale pattern di maturazione eritroide Ebert BL. et al. Nature 2009;

22 SMD CON DELEZIONE 5q-: QUALE MECCANISMO D AZIONE DEL GENE RPS-14? RIBOSOMI NORMALI RIBOSOMI DIFETTOSI Normale attività di MDM2 STRESS NUCLEOLARE Liberazione di proteine ribosomali Normale inibizione di p53 Ridotta attività di MDM2 (per legame con le proteine nucleolari) Ridotta inibizione di p53 NORMALE MATURAZIONE ERITROIDE PATOLOGICA APOPTOSI Boultwood J et al, Blood 2010

23 SMD CON DELEZIONE 5q-: QUALE MECCANISMO D AZIONE DEL GENE RPS-14?

24 LA LENALIDOMIDE NELLE SMD CON DELEZIONE 5q- IL RUOLO DEL GENE RPS-14 IN VIVO RPS14 prima e dopo 12 settimane di trattamento Espressione genica relativa Prima del trattamento con lenalidomide Durante il trattamento Oliva et al., Eur J Hematol, 2010

25 SMD CON DELEZIONE 5q-: NON SOLO RPS-14!

26 SMD CON DELEZIONE 5q-: NON SOLO RPS-14 E mirna! mirna146 CSNK1A1 RPS14 mirna145 CSNK1A1 Β-catenina Vantaggio proliferativo Espansione clonale

27 COME AGISCE LA LENALIDOMIDE NELLA SINDROME DEL 5q? LENALIDOMIDE cdc25c PP2a G2 Cycl B X M RP RP MDM2 p53 Arresto in G2 ed apoptosi del clone 5q- Riduzione di p53 e ripristino dell eritropoiesi Sallman DA et al, Front Oncol 2014;4:264-9

28 COME AGISCE LA LENALIDOMIDE NELLA SINDROME DEL 5q? RPS14 mirna145 mirna145 mirna146 CSNK1A1 RPS14 Lenalidomide mirna145 PP2a Chi di aploinsufficienza ferisce, di aploinsufficienza perisce!

29 SINDROME DEL 5q-: PERCHE LA LENALIDOMIDE SMETTE DI FUNZIONARE? Saft L et al, Haematologica 2014;99:

30 L IPERESPRESSIONE DI p53 PUO COMPARIRE/AUMENTARE DURANTE TRATTAMENTO CON LENALIDOMIDE Saft L et al, Haematologica 2014;99:

31 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DELL IPERESPRESSIONE DI p53 IN CORSO DI TERAPIA CON LENALIDOMIDE (1) Saft L et al, Haematologica 2014;99:

32 SIGNIFICATO PROGNOSTICO DELL IPERESPRESSIONE DI p53 IN CORSO DI TERAPIA CON LENALIDOMIDE (2) Saft L et al, Haematologica 2014;99:

33 TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO: UN POSSIBILE ALGORITMO NEL 2016 E quando l EPO fallisce?

34 LENALIDOMIDE IN MDS NON DEL5q: DISEGNO DEL PROTOCOLLO MDS-005 Santini V et al. JCO 2016;34:

35 LENALIDOMIDE IN MDS NON DEL5q: RISULTATI DEL PROTOCOLLO MDS-005 Santini V et al. JCO 2016;34:

36 TERAPIA DELLE MDS AD ALTO RISCHIO: UN POSSIBILE ALGORITMO NEL 2016 E quando l Aza fallisce c è posto per la lenalidomide?

37 LENALIDOMIDE NELLE SMD AD ALTO RISCHIO CON DEL5q- CASISTICA E RISULTATI 47 pazienti con SMD ad alto rischio (IPSS int-2 40%, high 60%) Del 5q- isolata (19%), 1 anomalia associata (23%), 2 anomalie associate (58%) Lenalidomide 10 mg/dì x 21/28 gg: se non risposta, aumento a 15 mg/dì Pazienti rispondenti: 13/47 (27%) Remissione ematologica completa 7 con risposta citogenetica completa 4 con risposta citogenetica parziale 3 Risposta eritroide maggiore 6 Scomparsa fabbisogno trasfusionale 12/13 (durata mediana in mesi) (6.5) Ades L et al, Blood 2009;113:

38 LENALIDOMIDE NELLE SMD AD ALTO RISCHIO SOPRAVVIVENZA GLOBALE Sopravvivenza globale mediana 9 mesi COME MIGLIORARE QUESTI RISULTATI MEDIOCRI? Ades, L. et al. Blood 2009;113:

39 LENALIDOMIDE NELLE SMD AD ALTO RISCHIO: COME MIGLIORARE I RISULTATI? ASSOCIAZIONE CON AZACITIDINA LENALIDOMIDE AD ALTE DOSI IMPIEGO DI FARMACI ALTERNATIVI 39

40 LENALIDOMIDE NELLE SMD AD ALTO RISCHIO: ASSOCIAZIONI CON AZACITIDINA N pazien@: SMD AZA naive SMD AZA refraqari LAM Dose e schedula: AZA Lenalidomide Risposte globali: RC mrc HI Sopravvivenza mediana Platzbeker et al. Leukemia 2013;27: mg/m 2 gg 1-5/ mg/die gg % 6% 15% 5% MiQelman et al. Ann Hematol 2016;95: / 75 mg/m 2 gg 1-5/28 10 mg/die gg % 24% 12% 36% DiNardo et al. Lancet Haematol 2015;2:e12- e mg/m 2 gg 1-5/ mg/die gg % 17% 18% NR 6 mesi 12 mesi 32.8 se]mane 40

41 LENALIDOMIDE NELLE SMD AD ALTO RISCHIO: IMPIEGO DI ALTE DOSI 27 pazienti arruolati (16 SMD e 11 LAM) LENALIDOMIDE 15 mg/die gg 1-28/42 50 mg/die gg 1-28/42 9 pazienti 18 pazienti 0 risposte 2 risposte (11%) Zeidan AM et al. Br J Haematol

42 LENALIDOMIDE NELLE SMD AD ALTO RISCHIO: IMPIEGO DI FARMACI ALTERNATIVI CENERSEN L-LEUCINA

43 Nelle SMD a basso rischio senza del5q e nelle SMD ad alto rischio UN PRETENDENTE FRA I TANTI LENALIDOMIDE NELLE SMD: CONCLUSIONI Nelle SMD a basso rischio con del5q IL PRINCIPE AZZURRO! 43