Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei

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1 Cos è il Complemento Come il complemento è responsabile dell EPN Conseguenze dell attivazione incontrollata del complemento nei pazienti affetti da EPN Manifestazioni cliniche dell EPN Diagnosi di EPN Terapia dell EPN

2 1. Panoramica della patogenesi dell'epn Mutazione del gene PIG-A nella cellula staminale ematopoietica impedisce la produzione di ancore di glicosil-fosfatidil-inosito-lo () 1 Le cellule presentano un'espressione superficiale deficitaria di proteine ancorate al, compresi i regolatori del complemento e 1 PIG-A Cellule intatte Proteina ancorata al Ancora Gene PIG-A mutato 2. Cellule 3. La mancanza di regolatori del complemento determina una amplificazione non controllata del complemento 2 Amplificazione incontrollata del complemento deficitarie di proteine ancorate al L'amplificazione non controllata del 4. Cause sottostanti di complemento è all'origine delle morbilità conseguenze potenzialmente letali progressive e dell'epn 2 mortalità Emolisi 3 Riduzione di NO 3 Trombosi 4 Danno d'organo terminale 5 PIG-A, fosfatidil-inositolo-glicano classe A. 1. Brodsky RA. Hematology - Basic Principles and Practices. (Ematologia - Principi e prassi di base) 4a ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005: Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5: Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13): Hill A, et al. Blood. 2013;121(25): Bessler M, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:

3 Il difetto nell'epn: mutazioni nel gene PIG-A PIG-A codifica uno dei prodotti genici necessari per le fasi iniziali nella sintesi del Mutazioni somatiche nel gene PIG-A interferiscono con la sintesi del Identificate più di 180 mutazioni differenti; la maggioranza provoca una perdita completa della produzione di, alcune ne determinano una ridotta espressione Il gene PIG-A è legato al cromosoma X, ed è necessaria una sola mutazione per l inattivazione Mutazione somatica Gene PIG-A mutato Prodotto del del gene PIG-A gene PIG-A mutato Reticolo endoplasmatico Proteina Ancora Nessuna Espressione sulla espressione sulla superficie cellulare di superficie cell. di proteine ancorate al proteine ancorate al Bessler M, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:

4 Panoramica della patogenesi 1. dell'epn Mutazione del gene PIG-A nella cellula staminale ematopoietica impedisce la produzione di ancore di glicosil-fosfatidil-inosito-lo () 1 Le cellule presentano un'espressione superficiale deficitaria di proteine ancorate al, compresi i regolatori del complemento e 1 PIG-A Cellule intatte Proteina ancorata al Ancora Gene PIG-A mutato 2. Cellule 3. La mancanza di regolatori del complemento determina una amplificazione non controllata del complemento 2 Amplificazione incontrollata del complemento deficitarie di proteine ancorate al L'amplificazione non controllata del 4. Cause sottostanti di complemento è all'origine delle morbilità conseguenze potenzialmente letali progressive e dell'epn 2 mortalità Emolisi 3 Riduzione di NO 3 Trombosi 4 Danno d'organo terminale 5 PIG-A, fosfatidil-inositolo-glicano classe A. 1. Brodsky RA. Hematology - Basic Principles and Practices. (Ematologia - Principi e prassi di base) 4a ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005: Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5: Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13): Hill A, et al. Blood. 2013;121(25): Bessler M, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:

5 e sono regolatori del complemento ancorati al (MIRL) (DAF) Forma uno scudo difensivo che protegge i globuli rossi (RBC) dalla lisi complementomediata Inibisce l'assemblaggio del complesso di attacco alla membrana Impedisce la formazione e incrementa l'instabilità della C3 convertasi, attenuando la cascata del complemento Ancora Membrana cellulare L'assenza di regolatori del complemento ancorati al in cellule deficitarie di ancore provoca un incremento di sensibilità all'attacco del complemento DAF, fattore di accelerazione della degradazione; MIRL, inibitore di membrana della lisi reattiva. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (Emoglobinuria parossistica notturna). In: R Hoffman, et al, eds. Hematology - Basic Principles and Practices. (Ematologia - Principi e prassi di base) 4a ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:

6 Il deficit di proteine regolatrici sulla superficie cellulare provoca un aumento della sensibilità al complemento I cloni EPN sono definiti come cellule EPN con una carenza di proteine che richiedono un ancora al per l attacco alla membrana cellulare 1 Complesso di attacco alle membrane Ancore al CD Le cellule EPN possono essere parzialmente (tipo II) o totalmente (tipo III) deficitarie di e ; questo porta a un aumento della sensibilità al complemento attivato rispettivamente tra le 3 a 5 volte (tipo II) e tra le 15 e 25 volte 1. Borowitz MJ et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78:

7 Nelle cellule ematiche dei pazienti con EPN le proteine ancorate al sono mancanti Tutte le linee cellulari ematiche portano la stessa mutazione, a indicare che le mutazioni del gene PIG-A si verificano nelle cellule progenitrici ematopoietiche Proteine ancorate al espresse su cellule intatte di origine ematopoietica Cellule staminali ematopoietiche CD109 CD90 Piastrine CD58 * CD109 (Gova/ b-ag) PrPc GP500 Globuli rossi (Cromer Ag) CD58, PrPc, AChE (Cartwright-Ag), CDw108 (John-Milton- Hagen Ag) Dombroch residuo Holley Gregory AG Granulociti CD58 * CD14 CD16 CD24 (NAB1-Ag) CD48 CD66b CD66c CD87 CD109 CD157 LAP NB1 PrPc ADP-RT P Monociti CD58 * CD14 {CD16 } CD48 CDw52 CD87 CD109 CD157 Gruppo-8 PrPc -80 Linfociti B CD58 * CD24 CD48 CDw52 {CD73} {CDw108} PrPc AChE, acetilcolinesterasi; ADP-RT, mono-adp-ribosil transferasi; LAP, fosfatasi alcalina leucocitaria; NK, cellule Natural Killer, o linfociti NK; PrPc, proteina prionica cellulare. * Sia nella forma di proteine ancorate al sia nella forma di proteine transmembrana; Isoforma ancorata alla transmembrana; {antigeni dei gruppi sanguigni}; (espressione all'attivazione o solo in una sottoserie di cellule). Linfociti T CD58 * {CD16 } CD48 CDw52 {CD73} CD87 {CD90} CDw108 {CD109} PrPc ADP-RT CD160 Linfociti NK CD58 * CD16 CD48 CDw52 PrPc Bessler M, Hiken J. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2008:

8 L'EPN è una patologia midollare Mutazioni somatiche del gene PIG-A non sono sufficienti a causare l'epn Le cellule staminali ematopoietiche deficitarie di proteine ancorate al sono selezionate nel midollo osseo patologico RBC Cellule deficitarie di proteine ancorate al Cellule intatte Piastrine Fase 1 Fase 2 Monociti Granulociti Cellule staminali ematopoietiche Cellule staminali deficitarie di proteine ancorate al Cellule selezionate Linfociti Mutazione somatica nel PIG-A Attacco immunologico Espansione clonale tramite immunoselezione Espansione benigna simil-tumorale RBC, globuli rossi Inoue N, et al. Int J Hematol. 2003;77(2):

9 1. Panoramica della patogenesi Mutazione del gene PIG-A nella cellula staminale ematopoietica impedisce la produzione di ancore di glicosil-fosfatidil-inosito-lo () 1 Le cellule presentano un'espressione superficiale deficitaria di proteine ancorate al, compresi i regolatori del complemento e 1 dell'epn PIG-A Cellule intatte Proteina ancorata al Ancora Gene PIG-A mutato 2. Cellule 3. La mancanza di regolatori del complemento determina una amplificazione non controllata del complemento 2 Amplificazione incontrollata del complemento deficitarie di proteine ancorate al L'amplificazione non controllata del 4. Cause sottostanti di complemento è all'origine delle morbilità conseguenze potenzialmente letali progressive e dell'epn 2 mortalità Emolisi 3 Riduzione di NO 3 Trombosi 4 Danno d'organo terminale 5 PIG-A, fosfatidil-inositolo-glicano classe A. 1. Brodsky RA. Hematology - Basic Principles and Practices. (Ematologia - Principi e prassi di base) 4a ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005: Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5: Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13): Hill A, et al. Blood. 2013;121(25): Bessler M, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:

10 1. Panoramica della patogenesi Mutazione del gene PIG-A nella cellula staminale ematopoietica impedisce la produzione di ancore di glicosil-fosfatidil-inosito-lo () 1 Le cellule presentano un'espressione superficiale deficitaria di proteine ancorate al, compresi i regolatori del complemento e 1 dell'epn PIG-A Cellule intatte Proteina ancorata al Ancora Gene PIG-A mutato 2. Cellule 3. La mancanza di regolatori del complemento determina una amplificazione non controllata del complemento 2 Amplificazione incontrollata del complemento deficitarie di proteine ancorate al L'amplificazione non controllata del 4. Cause sottostanti di complemento è all'origine delle morbilità conseguenze potenzialmente letali progressive e dell'epn 2 mortalità Emolisi 3 Riduzione di NO 3 Trombosi 4 Danno d'organo terminale 5 PIG-A, fosfatidil-inositolo-glicano classe A. 1. Brodsky RA. Hematology - Basic Principles and Practices. (Ematologia - Principi e prassi di base) 4a ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005: Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5: Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13): Hill A, et al. Blood. 2013;121(25): Bessler M, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008: