neoplasia o tumore: patologia caratterizzata da proliferazione cellulare incontrollata

Transcript

1 Genetica del cancro

2 neoplasia o tumore: patologia caratterizzata da proliferazione cellulare incontrollata tumore benigno: tumore localizzato tumore maligno o cancro: tumore capace di infiltrare i tessuti circostanti e/o di diffondere verso altri organi

3 Il cancro è una malattia genetica È causato da mutazioni in geni che controllano proliferazione e sopravvivenza cellulare Forme sporadiche Forme ereditarie

4 17_02.jpg

5 Stadi dell evoluzione del processo canceroso

6 Geni coinvolti nello sviluppo dei tumori Oncogeni: alleli mutanti di proto-oncogeni, di telomerasi o di geni anti-apoptotici. Acquisizione di funzione Oncosoppressori: geni che regolano negativamente la crescita cellulare. Perdita di funzione

7 Tumori familiari Incidenza più elevata in famiglie di pazienti circa 50 malattie mendeliane con rischio molto alto di sviluppare un cancro richio superiore alla media senza pattern mendeliano (tratto complesso)

8 Oncogeni Geni mutati che acquisiscono funzioni di stimolazione abnorme della proliferazione cellulare La mutazione può essere nella regione codificante, negli elementi regolatori o consistere nell aumento del numero di copie nel genoma Dominanti a livello cellulare

9 Funzioni degli oncogeni fattori di crescita recettori di superficie componenti delle vie di trasduzione del segnale proteine nucleari che legano il DNA componenti del network di cicline, CDK e inibitori di chinasi

10 Attivazione dei proto-oncogeni amplificazione NMYC, ERBB2,... mutazione puntiforme RAS traslocazione che genera un nuovo gene chimerico BCR-ABL, RET-PTC,... traslocazione in regioni di cromatina trascrizionalmente attiva MYC in un locus di immunoglobuline

11 Sindromi ereditarie da attivazione di oncogeni Adenomatosi Endocrina Multipla di tipo 2 (MEN2) Carcinoma Papillare Renale Ereditario (HPRC)

12 MEN2 MEN2A: elevata incidenza del carcinoma midollare della tiroide, spesso associato a feocromocitoma Variante B (MEN2B, più rara): anche neurinomi Mutazioni nel gene RET

13 HPRC Circa 15% di tutti i carcinomi renali Mutazioni nel gene MET

14 Perchè non tutte le cellule che esprimono l oncogene ereditato generano un tumore? vantaggio proliferativo tessuto specificità

15 Oncogeni attivati per traslocazione oltre 40 traslocazioni cromosomiche oncogeniche descritte soprattutto leucemie e linfomi

16 Leucemia mieloide cronica (CML) l alterazione citologica tipica di questo tumore è il cromosoma Philadelphia t(9;22) sposta la chinasi ABL dal 9q al locus BCR (breakpoint cluster region) del 22q proteina chimerica con aumentata attività chinasica

17 Cromosoma Philadelphia

18 Carcinoma papillifero tiroideo (PTC) l alterazione citologica tipica di questo tumore è un inversione paracentrica del 10q spezza il gene del recettore RET e lo fonde ad altri geni proteina chimerica espressa impropriamente e con attività chinasica costitutiva

19 Linfoma di Burkitt caratterizzato dalla traslocazione di MYC da 8q a 14q (locus della catena p e s a n t e d e l l e immunoglobuline (IGH) traslocazione bilanciata espressione anomala di MYC

20 Linfoma B follicolare traslocazione di BCL2 da 18q a 14q (locus della catena pesante delle immunoglobuline (IGH) l enhancer delle IGH aumenta l espressione di BCL-2 BCL2 è un gene anti-apoptotico

21 Geni oncosoppressori Contribuiscono alla tumorigenesi attraverso perdita della loro funzione Geni che controllano negativamente la proliferazione cellulare o pro-apoptotici Classe molto eterogenea di geni, suddivisa in gatekeepers e caretakers gatekeepers: controllo della proliferazione (effetto trasformante diretto) caretakers: riparazione dei danni al DNA, mantenimento dell integrità del genoma (effetto indiretto)

22

23 ipotesi di origine dei tumori in due eventi alcune forme di cancro richiedono mutazioni in entrambi le copie di un gene oncosoppressore le forme sporadiche richiedono che i due eventi mutazionali avvengano nella stessa cellula le forme familiari richiedono una sola mutazione, perchè la prima viene ereditata

24 Retinoblastoma raro tumore maligno della retina pediatrico incidenza ~1 su 20,000 nati 40% familiare (AD), 60% sporadico

25 Retinoblastoma familiare Retinoblastoma sporadico

26

27 Il gene RB1 Localizzato sul cromosoma 13q Inattivato mediante delezione o mutazione puntiforme Espresso in molti tessuti, ma la sua perdita causa sviluppo di tumori solo nella retina e in pochi altri tessuti Regolatore negativo di fattori trascrizionali Classico gatekeeper