IL CANCRO. Lezione del 09 maggio 2013

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Paolina Carlini
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1 IL CANCRO Lezione del 09 maggio 2013

2 Cos è il cancro? Il cancro è costituito da una famiglia di malattie caratterizzate da una crescita cellulare sregolata e dall invasione e dalla diffusione di cellule dal sito di origine, o sito primario, ad altri siti del corpo

3 In base al tessuto di origine si distinguono: CARCINOMI derivano da cellule epiteliali SARCOMI derivano dalle cellule mesodermiche (osso e muscolo) LEUCEMIE E LINFOMI derivano rispettivamente da cellule emopoietiche e linfociti maturi TUMORI DEL SISTEMA NERVOSO

4 Le 6 proprietà caratteristiche delle cellule cancerose (Hanahan e Weinberg, 2000, Cell)

5 Mantovani, 2009 Nature

6 Autonomia dai segnali di crescita Le cellule normali hanno bisogno di segnali esterni portati da fattori di crescita per dividersi Le cellule cancerose non dipendono dalla segnalazione da parte dei normali fattori di crescita Mutazioni acquisite mettono in corto circuito le vie dei fattori di crescita, portando a una crescita sregolata

7 Non risposta ai segnali che inibiscono la crescita Le cellule normali rispondono a segnali inibitori per mantenere l omeostasi Le cellule cancerose non rispondono ai segnali che inibiscono la crescita Mutazioni acquisite interferiscono con le vie inibitorie

8 Evasione dall apoptosi Le cellule normali vengono rimosse per apoptosi, spesso in risposta ad un danno al DNA Le cellule cancerose si sottraggono ai segnali apoptotici

9 Potenziale replicativo illimitato Le cellule normali hanno un dispositivo di conteggio autonomo che definisce un numero finito di duplicazioni cellulari dopo il quale diventano senescenti. Questo dispositivo di conteggio cellulare è costituito dall accorciamento delle estremità dei cromosomi: i telomeri, che si verifica ad ogni ciclo di replicazione del DNA Le cellule cancerose mantengono la lunghezza dei loro telomeri Un alterata regolazione del mantenimento dei telomeri porta a un potenziale replicativo illimitato

10 Angiogenesi Le cellule normali dipendono dai vasi sanguigni per il rifornimento di ossigeno e di nutrienti Le cellule cancerose inducono l angiogenesi necessari per la sopravvivenza e per l espansione del tumore

11 Invasione e metastasi Le cellule normali mantengono la loro posizione nel corpo e in genere non migrano Le cellule cancerose migrano verso altre parti del corpo formando metastasi che in genere causano la morte Le mutazioni alterano l attività di enzimi coinvolti nell invasione e le molecole coinvolte nell adesione cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare

16 Le alterazioni a carico del genoma in grado di trasformare una cellula normale in cellula neoplastica sono quasi sempre di tipo strutturale (mutazioni) e meno fequentemente di tipo funzionale (fenomeni di disregolazione in eccesso o in difetto della trascrizione genica)

18 Tutti i tumori, salvo rare eccezioni, deriva da una singola cellula anormale (origine monoclonale) che ha subito una serie di alterazioni stabili e trasmissibili a carico del genoma. Le alterazioni possono essere mutazioni a carico della molecola del DNA o modificazioni epigenetiche che consistono nella modificazione permanente dello schema di espressione genica senza modificazioni della sequenza del DNA

19 Meccanismi epigenetici: Modificazione degli istoni Metilazione del DNA

20 Il grado di compattamento o rilassamento della cromatina può cambiare e questo inflenza e regola la trascrizione

21 L acetilazione degli istoni influenza l espressione genica, in genere le HAT (istone acetil transferasi) attivano la trascizione, mentre le HDAC (istone deacetilasi) la reprimono

22 Il silenziamento genico determinato dalla metilazione può essere un meccanismo importante di cancerogenesi attraverso il quale vengono inattivati geni cruciali coinvolti nella soppressione del tumore. L ipermetilazione coinvolge isole CpG, normalmente non metilate, presenti nei promotori dei geni

23 E opinione diffusa tra gli oncologi che le cellule staminali adulte sono quelle che, in seguito ad accumulo di mutazioni e/o altri danni genomici diventano cellule staminali tumorali.

26 I tumori possono essere provocati da numerosissime cause che non sempre è possibile identificare: Cause esogene o ambientali Cause endogene

27 Cause esogene: Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici

28 I cancerogeni chimici Il meccanismo di azione comune consiste in una forma elettrofilica (carente di elettroni) che reagisce con siti nucleofilici (che possono donare elettroni) presenti negli anelli purinici e pirimidinici degli acidi nucleici. Esempi di cancerogeni chimici sono: gli idrocarburi policiclicii aromatici, le ammine aromatiche, le nitrosammine, gli agenti alchilanti

29 Gli idrocarburi policiclici aromatici sono derivati del fenantrene, il più noto è il benzopirene presente nel fumo di sigaretta. Il BP da origine a trasversioni G T. Le ammine aromatiche sono quelle che si formano quando si cuoce la carne e si generano dal riscaldamento degli aminoacidi e delle proteine Le nitrosammine si trovano nel tabacco o si formano quando i nitriti usati come conservanti reagiscono durante l affumicatura con le ammine presenti nei pesci e nella carne

32 Il dimero di timina si forma tra due residui di timina posti sullo stesso lato della doppia elica del DNA per azione della luce ultravioletta (fotodimerizzazione). Il dimero causa una distorsione nella doppia elica del DNA che ne impedisce la replicazione e l espressione

33 Le radiazioni ionizzanti sono più penetranti delle radiazioni eccitanti e contengono energia superiore a quella presente nei legami chimici che per azione di esse vanno incontro a rottura Le radiazioni ionizzanti sono responsabili di effetti diretti e indiretti

34 Dall acqua ionizzata si formano radicali liberi che fanno ulteriori danni (azione indiretta delle radiazioni ionizzanti)

35 Cause endogene: Mutazioni trasmesse dai genitori alla prole Mutazioni che intervengono per errori della duplicazione del DNA Squilibri ormonali di vario tipo Agenti mutageni che si formano nell organismo es. ROS

36 ONCOGENI E ONCOSOPPRESSORI

37 Le 6 proprietà caratteristiche delle cellule cancerose

38 Via di trasduzione del segnale dell EGF

39 Dimerizzazione del recettore dell EGF

41 Via di trasduzione del segnale dell EGF

42 La MAPK fosforila il fattore di trascrizione AP1 che è composto da due proteine jun e fos. AP1 attivato regola l espressione di geni coinvolti nella crescita, nel differenziamento e nella morte cellulare. AP1 induce l espressione della ciclina D

43 Il cancro deriva da mutazioni in geni che sono coinvolti nella crescita, nel differenziamento e nella morte cellulare. I geni mutati che contribuiscono alla cancerogenesi sono classificati in due gruppi: gli oncogeni e i geni soppressori di tumore

44 ONCOGENE E un gene che in seguito a mutazione o a disregolazione codifica per una proteina che esercita in eccesso la sua funzione e che concorre alla genesi e al successivo sviluppo di una neoplasia

50 ONCOSOPPRESSORE qualsiasi gene che con una perdita di funzione contribuisce alla cancerogenesi

51 I geni oncosoppressori possono essere classificati in due gruppi principali: geni gate-keepers (controllori dell ingresso) sono preposti al controllo dell ingresso e dell avanzamento del ciclo cellulare geni care-takers (terapeutici) presiedono i meccanismi di riparazione dei danni al DNA

53 La maggior parte delle cellule di un organismo adulto si trova in una fase quiescente chiamata G0. I mitogeni possono indurre le cellule in G0 a rientrare nel ciclo cellulare

57 Il retinoblastoma è causato dalla mutazione del gene Rb in entrambie le copie

58 La proteina Rb serve da freno per limitare l ingresso in fase S legando e inibendo proteine regolatrici di geni della famiglia E2F

63 La p53 si lega al promotore di circa 300 geni diversi

66 Nelle cellule tumorali i geni oncosoppressori risultano: Perduti per delezione genica, Alterati da mutazioni inattivanti di vario tipo Permanentemente repressi in conseguenza di fenomeni di ipermetilazione in corrispondenza del loro DNA

71 Frequenza annuale di mortalità nei maschi negli USA

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