ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE

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2 ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE Una cellula staminale deve: - dividersi solo quando sono necessarie nuove cellule - mantenere la sua localizzazione tissutale/sede L'aumento incontrollato del ritmo di crescita conferisce ad una cellula caratteristiche di malignità trasformando cellule normali in cellule tumorali.

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4 Le cellule tumorali si definiscono in base a due caratteristiche: - si riproducono incuranti delle limitazioni previste normalmente (inibizione da contatto) e diventano immortali - invadono e colonizzano territori solitamente riservati ad altre cellule. Le cellule che presentano solo la prima caratteristica cioè continuano a proliferare eccessivamente, ma rimangono aggregate in una unica massa formano un tumore benigno.

5 FENOTIPO DELLA CELLULA TUMORALE E stato catalogato un gran numero di differenze, sia strutturali che biochimiche, tra le cellule sane e quelle tumorali. Tuttavia, esistono anche molte differenze tra un tipo di cellula tumorale e un altro, tali da rendere impossibile la descrizione delle proprietà di una tipica cellula tumorale. Molte delle conoscenze fino ad oggi ottenute si hanno grazie allo studio di tali cellule tumorali lasciate crescere in coltura (crescono più facilmente). Cellule sane possono essere convertite in cellule tumorali tramite un trattamento con un cancerogeno chimico, radiazioni o un virus tumorale infettivo : la trasformazione. CAUSE DEL CANCRO Sostanze chimiche Radiazioni Virus a DNA e RNA (retrovirus) Alimentazione Altro

6 Le alterazioni che avvengono a seguito della trasformazione sono: - Assetti cromosomici aberranti - Cambiamenti morfologici nel citoplasma (citoscheletro ridotto o disorganizzato) - Cambiamenti sulla superficie cellulare: espressione di antigeni tumorali minore adesività (perdita del contatto con matrice extracellulare e cellule circostanti) mobilità in coltura (perdita dell inibizione da contatto) - Minore dipendenza dalla presenza di siero (le cellule tumorali proliferano senza dipendere da segnali trasmessi dai loro recettori di superficie) - Mobilità in coltura (non necessitano di un substrato solido per crescere, perdono la dipendenza dall ancoraggio) - Non subiscono processi di invecchiamento (continuano a dividersi indefinitamente es. ripristinata attività telomerasica)

7 GENETICA DEL CANCRO Lo sviluppo di un tumore maligno (tumorigenesi) è un processo a più stadi caratterizzato da una progressione di alterazioni genetiche per le quali le cellule diventano sempre meno rispondenti ai normali meccanismi di controllo. Non basta una mutazione sola per rendere cancerosa una cellula. Generalmente sono necessarie almeno cinque o sei mutazioni indipendenti perché una cellula diventi maligna. L effetto combinato di un certo numero di mutazioni è ritenuto responsabile dello sviluppo dello stato maligno conclamato. In molti casi il primo stadio nello sviluppo di un tumore maligno è la formazione di un tumore benigno. Alcuni tumori benigni rimangono tali, altri hanno molte probabilità di produrre cellule che oltrepassano il confine tra lo stato benigno e quello maligno.

8 Il cancro deriva da un accumulo di mutazioni.

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13 GENI COINVOLTI NELLA CANCEROGENESI Esistono due categorie di geni che, se mutati, sono responsabili della trasformazione in cellule neoplastiche. I prodotti di tali geni sono responsabili di attività come: - la progressione della cellula nel ciclo cellulare - l adesione della cellula alle vicine - il riparo dei danni del DNA 1) Geni oncosoppressori : codificano per proteine che inibiscono la proliferazione cellulare e capaci di sopprimere la crescita neoplastica (funzione protettiva) Es. gene oncosoppressore p53

14 Funzioni di p53 S 1 2 La p53 agisce come: 3 1) Fattore trascrizionale che attiva l espressione p21 (blocco in G1-S) 2) Svolge un ruolo diretto nei meccanismi di riparo del DNA 3) Dirige la cellula lungo un percorso che porta a morte per apoptosi

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16 Struttura del core domain di p53. I sei aminoacidi più frequentemente mutati nei tumori umani sono segnati in giallo e sono quelli di legame al DNA.

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18 Gli oncosoppressori agiscono in maniera recessiva. Se vengono alterati o deleti entrambi gli alleli di una cellula questa diventerà neoplastica (azione recessiva). Sono necessari quindi due eventi mutazionali somatici per determinare la perdita della capacità di inibire la proliferazione cellulare. In alcuni tumori ereditari l'individuo nasce con una copia del gene già alterata (mutazione della linea germinale) per cui per sviluppare il tumore è sufficiente un solo evento cioè una sola mutazione somatica.

19 2) Oncogeni: nel nostro organismo esistono dei geni normali (protoncogeni) che codificano per recettori, fattori trascrizionali, protein kinasi, fattori di crescita presenti nella cellula. I prodotti di questi geni sono coinvolti nei meccanismi di regolazione della proliferazione dove svolgono un ruolo fondamentale. Versioni alterate (mutazioni) dei protoncogeni vengono chiamati oncogeni. E' sufficiente che venga alterato (attivato) uno solo dei due alleli perché la cellula inizi a proliferare in maniera incontrollata (azione dominante). Es. un allele difettoso di un recettore per un fattore di crescita rimane sempre attivo anche in assenza del suo ligando (fattore di crescita).

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22 Oncogeni: codificano per proteine che promuovono la perdita del controllo di crescita e la conversione allo stato maligno (cioè la cellula non è più in grado di controllare il proprio stato proliferativo). Esistono diversi tipi di oncogeni: - che codificano per i fattori di crescita o loro recettori - che codificano per protein Kinasi citoplasmatiche - che codificano per fattori nucleari di trascrizione - che codificano per prodotti che regolano l apoptosi L oncogene è il risultato di una mutazione somatica. E possibile che un oncogene ereditato conduca alla morte dell embrione (fenotipo letale), il che spiegherebbe perché tali geni non siano associati a predisposizione ereditaria a sviluppare il cancro (eccezioni).

23 Le modalità con le quali un protoncogene si trasforma in oncogene sono: attivazione non virale mutazione puntiforme amplificazione genica=presenza di più copie dello stesso gene riassetto cromosomico Fusione con forte enhancer overespressione Fusione di due geni di cui uno attivamente trascritto overespressione

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25 VIRUS E TUMORI Le infezioni da virus possono determinare l insorgenza di numerosi tipi di tumori mediante l introduzione di oncogeni o di altri geni che promuovono la divisione o per soppressione di geni che inibiscono la divisone cellulare. Esistono due tipi di virus: Retrovirus Il loro genoma è formato da RNA. Questo, che può contenere geni che inducono la proliferazione cellulare (di solito omologhi dei protoncogeni umani), si integra nel genoma della cellula ospite. I geni che promuovono la proliferazione hanno un vantaggio selettivo per i retrovirus stessi in quanto le cellule che infettano si moltiplicano più velocemente aumentando la possibilità che il virus possa dare origine a nuovi cicli di infezioni. I virus tumorali a DNA Hanno come materiale genetico DNA. Di solito non contengono oncogeni che siano riconoscibili come forme anormali di geni della cellula ospite. Al contrario, i geni contenuti da questi virus, causa di crescita incontrollata, sono di origine esclusivamente virale.

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28 attivazione da retrovirus 1) mutazione durante la trasduzione 2) associazione con una zona regolatrice virale e successive trasduzione

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32 Il cancro è una malattia che deriva da alterazioni nel comportamento delle cellule, alterazioni causate da fondamentali cambiamenti nell informazione genetica delle cellule stesse. Tali alterazioni (mutazioni) rendono le cellule indipendenti dai controlli sulla proliferazione e la sopravvivenza cellulare. Le neoplasie vengono definite sulla base di due caratteristiche: - si riproducono senza tenere conto dei limiti che solitamente controllano la crescita (tumore benigno) - invadono e colonizzano territori che normalmente sono riservati ad altre cellule (tumore maligno) Un tumore è considerato un cancro soltanto se maligno, cioè solo se le sue cellule hanno la capacità di invadere altri tessuti e formare tumori secondari o metastasi. Le forme di cancro sono classificate a seconda del tessuto e del tipo cellulare da cui esse derivano. Es. - cellule epiteliali: carcinomi - tessuti connettivo o muscolare: sarcomi - tessuto ghiandolare: adenocarcinomi - cellule emopoietiche: leucemie - cellule del sistema nervoso: neuroblastomi ecc.

33 FATTORI EPIGENETICI Lo sviluppo di un cancro può essere favorito da fattori che non alterano la sequenza del DNA della cellula. Esistono: - sostanze che si comportano da iniziatori tumorali, cioè provocano mutazioni nei geni (es.: alcune sostanze chimiche dette cancerogeni = agenti alchilanti, idrocarburi policiclici, ecc; le radiazioni come raggi X, UV, ecc) - sostanze di per sé non mutagene, dette promotori tumorali (es.: esteri del forbolo) che provocano il cancro solo se agiscono dopo un iniziatore. I promotori tumorali si pensa che agiscano principalmente stimolando la crescita e la proliferazione delle cellule, non essendo in grado di indurre mutazioni, e ciò favorisce il verificarsi di ulteriori mutazioni che producono il cancro e che sono necessarie affinché le cellule diventino completamente maligne. I cambiamenti provocati da un iniziatore tumorale sono irreversibili.