Il cancro è una malattia genetica. Differentemente da altre malattie genetiche, a trasmissione. mendeliana oppure ad eziologia multifattoriale,

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1 Il cancro è una malattia genetica. Differentemente da altre malattie genetiche, a trasmissione mendeliana oppure ad eziologia multifattoriale, esso è principalmente causato da mutazioni de novo che avvengono nel genoma di cellule somatiche. 1

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3 Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) 3

4 Affinché si sviluppi un tumore non è sufficiente la mutazione di un singolo gene, bensì è necessario che si accumulino all interno della stesso genoma differenti mutazioni (il cui numero esatto varia in dipendenza dello specifico tipo di neoplasia): infatti, il controllo della proliferazione e del differenziamento cellulare sono caratteristiche fenotipiche estremamente complesse e multigeniche. 4

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8 Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) 8

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10 Quali sono i geni le cui mutazioni possono contribuire all insorgenza del fenotipo neoplastico? 10

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12 Fattori di crescita Recettori per i fattori di crescita Proteine coinvolte trasduzione del segnale Fattori di trascrizione Proteine pro- apoptotiche oppure anti-apoptotiche Proteine che controllano il ciclo cellulare Proteine coinvolte nella riparazione del DNA 12

13 Geni coinvolti nell insorgenza e nella progressione della neoplasia Protooncogeni Oncosoppressori Geni codificanti proteine coinvolte nella riparazione del DNA 13

14 What are the genes responsible for tumorigenic cell growth? Normal Proto-oncogenes Tumor suppressor genes + - Cell growth and proliferation Cancer Mutated or activated oncogenes Loss or mutation of Tumor suppressor genes ++ Malignant transformation 14

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16 Le mutazioni dei protooncogèni (che diventano oncogèni) alterano la struttura e le funzioni del gene, e della proteina codificata, in modo tale da determinare un cambiamento del fenotipo anche in condizione di eterozigosi (gain of function mutations): si comportano, quindi, in maniera dominante. 16

17 D altra parte, le mutazioni dei geni oncosoppressori (cioè, geni che modulano negativamente la proliferazione cellulare), causano perdita della funzione del gene e della proteina codificata, si comportano in modo recessivo (loss of function mutations). 17

18 La Predisposizione familiare Mutazioni germinali a carico di oncosoppresori In alcuni tipi di tumori, gli individui affetti ereditano dai genitori alcune delle mutazioni, che possono contribuire all insorgenza di un determinato fenotipo neoplastico. 18

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22 Oncogenes in human tumors Mechanisms of activation of proto-oncogenes point mutations chromosomal rearrangements or translocations gene amplifications 22

23 1. Point mutations in a proto-oncogene that result in a constitutively acting protein product 2. Localized reduplication (gene amplification) of a DNA segment that includes a proto-oncogene, leading to overexpression of the encoded protein 3. Chromosomal translocation that brings a growthregulatory gene under the control of a different promoter and that causes inappropriate expression of the gene 23

24 An oncogene formed by the first mechanism encodes an oncoprotein that differs slightly from the normal protein encoded by the corresponding proto-oncogene. In contrast, the latter two mechanisms, usually, generate oncogenes whose protein products are identical with the normal proteins; their oncogenic effect is due to their being expressed at higher-thannormal levels or in cells where they normally are not expressed. 24

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27 Figure Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008) 27

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29 Le ricerche sono state condotte sul cetuximab, un anticorpo monoclonale utilizzato per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico ed è stato individuato un gene (KRAS) che predice l'efficacia di questa molecola sul paziente. I risultati mostrano che il cetuximab funziona meglio nei pazienti che non presentano mutazioni in questo marcatore. Questa scoperta è un altro decisivo passo avanti verso la messa a punto di terapie 29 sempre più mirate e su misura per il paziente.

30 When EGFR is blocked, KRAS does not transduce proliferation signals and duplication of tumour cells is affected. However, KRAS mutations, casually occurring in CRC patients, may lead to a KRAS permanently turned on together with its downstream signalling: this may cause tumour cells to proliferate without control

31 Chromosomal rearrangements or translocations Neoplasm Translocation Proto-oncogene Burkitt lymphoma t(8;14) 80% of cases c-myc 1 t(8;22) 15% of cases t(2;8) 5% of cases Chronic myelogenous t(9;22) 90-95% of cases bcr-abl 2 leukemia Acute lymphocytic t(9;22) 10-15% of cases bcr-abl 2 leukemia 1 c-myc is translocated to the IgG locus, which results in its activated expression 2 bcr-abl fusion protein is produced, which results in a constitutively active abl kinase 31

32 La proteina, codificata da c-myc attiva la trascrizione di geni che controllano la progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S. Normalmente, sia l mrna trascritto dal protooncogene, che la proteina sono molto instabili. Le cellule il cui genoma contiene le mutazioni sono costitutivamente indotte a proliferare. 32

33 sono tipiche le traslocazioni che interessano il cromosoma 8, dove è localizzato il gene c-myc, ed uno dei tre cromosomi in cui sono localizzati i geni che codificano per le catene pesanti e leggere delle immunoglobuline. La traslocazione più frequente è la [t (8:14)], che si riscontra nel 90% dei BL: la traslocazione, spostando cmyc in prossimità dell enhancer del gene che codifica per una delle catene delle immunoglobuline, causa la sua continua espressione e di conseguenza le cellule sono costitutivamente stimolate a proliferare. 33

34 c-myc is translocated to the IgG locus, which results in its activated expression c-myc c-myc is activated by the IgG enhancer in lymphocytes IgG enhancer IgG bcr-abl fusion protein is produced, which results in a constitutively active abl kinase bcr abl bcr-abl 34

35 A chromosome translocation that forms Bcr-Abl in a hematopoietic stem cell forms the diagnostic Philadelphia chromosome and results in the initial chronic phase of human chronic myelogenous leukemia (CML), characterized by an expansion in the number of well-differentiated granulocytes, a type of white blood cell. A second mutation in one such cell (e.g., in p53) leads to acute leukemia. 35

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