Meccanismi di controllo della proliferazione cellulare

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Martino Manzo
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1 Meccanismi di controllo della proliferazione cellulare

5 Il ciclo cellulare è regolato dall azione di PROTOONCOGENI e (attivatori della proliferazione cellulare) GENI ONCOSOPPRESSORI (inibitori del ciclo cellulare)

6 I protooncogeni codificano per tutti i fattori coinvolti nella cascata proliferativa

13 Cascata proliferativa

14 Fattori di crescita NGF nerve growth factor EGF Epidermal growth factor PDGF plateled derived growth factor VEGF vascular endotelial growth factor FGF fibroblast growth factor TGFalfa e beta trasforming growth factor

factor VEGF vascular endotelial growth factor FGF

15 Autocrine, paracrine and juxtacrine modes of receptor activation. While autocrine and paracrine modes of activation involve a soluble and diffusible ligand, ligand remains membrane bound and nondiffusible in juxtacrine mode of receptor activation.

17 Le tre classi di recettori a TK

18 Associazione e attivazione del recettore a TK

19 Associazione e attivazione del recettore a TK

20 Associazione e attivazione del recettore a TK

23 Mechanisms leading to EGFR oncogenic signaling. There are several mechanisms by which EGFR becomes oncogenic including: 1) increased EGFR levels, 2) autocrine and/or paracrine growth factor loops 3) heterodimerization with other EGFR family members 4) failure in EGFR downregulation 5) activating mutations.

24 Farmaci anti-egfr Agiscono bloccando la funzione del recettore del fattore di crescita epidermoidale (Epidermal Growth Factor Receptor o EGFR o HER1) EGFR è iperespresso in diversi tumori solidi: Colon-retto, Pancreas, Polmone, Mammella, Tratto genito urinario, Glioblastomi, Cervicofacciale. L inibizione di questo recettore rappresenta un potenziale terapeutico in grado di inibire crescita o la progressione delle neoplasie che lo esprimono

25 Sviluppo di due strategie terapeutiche basate sulla struttura e funzione di EGFR La prima utilizza anticorpi monoclonali che colpiscono il dominio extracellulare del recettore, bloccando così il sito di legame con EGF con conseguente inibizione dei processi di crescita e progressione delle cellule tumorali La seconda determina il blocco dell attivazione dell EGFR mediante l impiego di piccole molecole in grado legarsi alla tirosin-chinasi del recettore, che è l enzima responsabile della trasduzione del segnale postrecettoriale all interno della cellula.

26 Anticorpi terapeutici diretti contro il dominio extracellulare di ErbB1

27 Cetuximab (C225) È un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato diretto contro il dominio extracellulare dell EGFR (Erb1). Lega il recettore con un alta affinità, comparabile con quelle di EGF e TGF-α Previene così il legame del fattore di crescita e l attivazione del recettore. È stato approvato per il trattamento del carcinoma al colon-retto in combinazione con Irinotecano o Camptotecina (inibitore della Topoisomerasi I) In circa il 23% dei pazienti con neoplasie che iperesprimono EGFR trattati con Cetuximab + Irinotecano si registra una riduzione della massa tumorale

28 TKI L inibizione della chinasi del recettore EGF è stato proposto come un approccio razionale nella terapia del cancro. Tyrosine Kinase Inhibitors (ATP-binding cleft)

29 L identificazione delle 4 anilochinazoline ha aperto una nuova era data la loro efficacia nei confronti delle tirosin chinasi. Questi composti sono inibitori competitivi reversibili nei confronti dell ATP. Si legano alla porzione catalitica intracellulare del recettore. Mimano la struttura dell' ATP, ma essendo più stabili di questa, lo inibiscono. Due farmaci sono usati come inibitori terapeutici delle chinasi del recettoe EGF: ZD 1839 GEFITINIB OSI 774 ERLOTINIB Entrambi sono attivi negli uomini somministrati per via orale.

30 Una volta attivati i recettori a TK contattano gli ADATTATORI MOLECOLARI Proteine caratterizzate da domini SH2 riconosciuti dalle tirosine fosforilate del recettore

31 Domini SH2

34 LA PROTEINA p21ras (PICCOLA G)

37 Il ciclo di ras

39 Maturazione Di Ras

40 Inibitori della farnesilazione

43 LA TRASDUZIONE DEL SEGNALE OPERATA DA RAS

46 Proteine sintetizzate in seguito alla attivazione della cascata proliferativa DNA polimerasi, Diidrofolato reduttasi, timidina kinasi, timidilato sintetasi, cicline

49 IL RECETTORE DELL INSULINA

50 Complessi sopramolecolari indotti dall insulina

51 IL RECETTORE DELL INSULINA ATTIVA ANCHE UNA CASCATA CHINASICA

52 IL SISTEMA JAK / STAT E ATTIVATO DA UN RECETTORE A TK MANCATO

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