La trasduzione del segnale intracellulare

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1 La trasduzione del segnale intracellulare

2 Chemical signaling mechanisms

3 Amplification in signal transduction pathways Un aspetto importante è il controllo temporale del comportamento cellulare: il trasferimento puo essere rapido (sinapsi neuromuscolari per movimenti muscolari veloci) o piu lento e duraturo (adrenalina e la noradrenalina, prodotti dalla midollare del surrene) producendo effetti sullo stato muscolare ed emotivo.

4 Three classes of cell signaling molecules Neurotrasmettitori, Ormoni peptidici (insulina e glucagone). Hanno vita breve perché vengono velocemente metabolizzate. Steroidi (es testosterone), ormoni tiroidei (tiroxina). Sono insolubili.spesso richiedono proteine di trasporto. Vita di ore o giorni. Integrine, Molecole di Adesione

5 La chimica degli ormoni Ormoni derivati da aminoacidi La maggior parte degli ormoni rientra in una delle tre diverse categorie: 1- derivati dagli aminoacidi; 2- peptidi o proteine 3- steroidi ex: tiroxina, adrenalina e melatonina Gli ormoni peptidici possono essere: molto piccoli: TRH (rilasciante tirotropina, 3aa) di dimensioni intermedie (ACTH, 39 aa) di dimensioni più grandi (GH, 191 aa)

6 Ormoni Steroidei Il colesterolo è il precursore di tutti gli ormoni steroidei I maggiori siti di produzione sono: corticale surrenale ovaie testicoli placenta Tipi di ormoni steroidei 5 categorie: glucocorticoidi mineralcorticoidi androgeni estrogeni progestinici

7 Meccanismo di azione degli ormoni steroidei

8 Categories of cellular receptors Es. Chinasi Recettori Metabotropi, (muscarinici dell Ach, del glutammato, la rodopsina dei fotorecettori della retina). Possono trovarsi o nel citoplasma o nel nucleo

9 Types of GTP-binding protein GAP: GTPase activator Proteins La prima G-Prot monomerica fu scoperta in un virus che causa una forma di sarcoma nel ratto (ras). La velocità di idrolisi del GTP è importante (ed è regolata da GAP). Le monomeriche e le trimeriche funzionano da temporizzatori molecolari

10 Effector pathways associated with G- protein coupled receptors

11 Second messengers Proteina delle vescicole sinaptiche sensore del calcio Gli incrementi di calcio possono essere variabili in senso spaziale e temporale. Questo determina numerose possibilità di controllo. Dalla esocitosi del nt al controllo dell espressione genica Derivano dal PIP2 (fosfatidilinositolo) un lipide della membrana. Il DAG rimane nella membrana e attiva la PKC.L IP3 lascia la membrana

12 Second messengers

13 Second messengers

14 Vie tramite le quali la cellula mantiene bassa la concentrazione di calcio

15 Dynamic Imaging of Intracellular Signaling Struttura del fura-2, un indicatore fluorescente del Calcio GFP GFP in un neurone della corteccia di topo

16 Regulation of cellular proteins by phosphorylation I substrati di questi enzii sono enzimi, recettori, canali ionici, proteine strutturali. Sia le chinasi che le fosfatasi agiscono su residui di Treonina o Serina (Ser/Thr kinasi o fosfatasi) o su Tirosina (Tirosina chinasi o Fosfatasi).

17 Mechanism of protein kinase activation Poi ci sono le proteine chinasi attivate da mitogeni (MAPK) dette anche kinasi regolate da segnali extra cellulari (ERK) Il DAG e la PS (fosfatidilserina) sono sulla membrana. La PKC attivata puo anche diffondere all interno della cellula

18 Recettori a tirosina kinasi Ex: PDGF e EGF Processo di autofosforilazione su tirosine localizzate nel dominio citoplasmatico del recettore Le tirosine-p fungono da siti specifici di legame che interagiscono con molecole citoplasmatiche specifiche Risultato: attivazione genica con associata proliferazione cellulare

19 Le proteine che legano il calcio La calmodulina 2 cambiamento conformazionale 1 cambiamento conformazionale Si trova in tutte le cellule, 1% delle totali Funge da recettore intracellulare per il Ca 4 siti di legame per il Ca ad alta affinità I siti al C-ter hanno una affinità 10> dell N-ter Il legame del Ca alla Cal la rende capace di legarsi a proteine bersaglio Azioni del complesso Ca/Calmodulina: Effetti diretti Enzimi e proteine di trasporto: ex attivazione pompa del Ca della membr. Pl. Effetti indiretti: Fosforilazioni mediate da opportune chinasi

20 Proteina chinasi dipendente da Ca/calmodulina Fosforilano proteine in serina e treonina: Ex chinasi ddella catena leggera di miosina (contrazione muscolo liscio) Fosforilasi chinasi (demolizione el glicogeno) Chinasi che attivano CREB (proteina coinvolta nella trascrizione genica) Attivazione della CaM chinasi II Presente nelle cellule nervose

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