Modulo 11 biosegnalazione

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Lelio Gatto
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1 Modulo 11 biosegnalazione

2 La trasduzione del segnale Capacità di ricevere e rispondere a segnali esterni alla membrana è un processo fondamentale per la vita. Organismi pluricellulari si scambiano informazioni: Segnale chimico = informazione L informazione è rilevata da recettori specifici ed è convertita in una risposta cellulare che implica un processo chimico di conversione. La conversione dell informazione prende il nome di trasduzione del segnale

3 L emergente circuito integrato di una cellula

4 Caratteristiche generali della trasduzione del segnale Fattori che concorrono a determinare la sensibilità di una via di trasduzione

5 I principali sistemi di trasduzione del segnale Innesco del segnale è diverso ma le caratteristiche della trasduzione sono simili

6 Recettori accoppiati alle proteine G Proteina G: proteina che lega i nucleotidi della guanina Tre componenti: 1) Recettore di membrana 2) proteina G (esempio Gs) 3) Enzima effettore

7 Le proteine G sono interruttori biologici

8 L adenilil ciclasi da inizio ad una serie di tappe che amplificano il segnale originario Esempio: il recettore ß-adrenergico. L Adrenalina esercita i suoi effetti tramite camp che attiva allostericamente la protein kinase A (PKA). La PKA fosforila molti enzimi tra cui quelli (glicogeno fosforilasi b) che portano al rilascio nel fegato di glucosio dal glicogeno. L attivazione a cascata amplifica il segnale di migliaia di volte. I sistemi di traduzione del segnale devono spegnarsi se lo stimolo è terminato. 1) Distacco dal recettore 2) Idrolisi del GTP 3) idrolisi del camp Quando lo stimolo perdura nel tempo: desensibilizzazione

L AMP ciclico attiva la proteina chinasi A (PKA) alterandone la struttura quaternaria Esempio di integrazione tra controllo allosterico e fosforilazione.

9 L AMP ciclico attiva la proteina chinasi A (PKA) alterandone la struttura quaternaria Esempio di integrazione tra controllo allosterico e fosforilazione. La PKA enzima allosterico R 2 C 2 viene attivata dal regolatore intracellulare camp (adenosin monofosfato ciclico) camp R= subunità regolatorie C = subunità catalitiche Complesso C 2 R 2 della PKA (inattivo) Complessi C 2 + R 2 (attivo) La subunità C, quanto attiva, fosforila substrati contenenti la sequenza Arg-Arg-X-Ser-Ile La subunità R contiene la sequenza Arg-Arg-Asn-Ala-Ile (seq psudosubstrato) che mima quella del substrato bloccandone l attività. campc fa rilasciare le subunità R da C rendendole attive.

DAG porta alla attivazione della PKC dando avvio ad una catena di fosforilazioni, che concorreranno alle risposte funzionali della

10 Attivazione della fosfolipasi C Altri recettori accoppiati a proteine G portano all attivazione della fosfolipasi C che scinde il PIP 2 (fosfatidilinositolo) nei secondi messaggeri diacilglicerolo (DAG) e IP 3 (inositolo 1,4,5, trisfosfato). DAG porta alla attivazione della PKC dando avvio ad una catena di fosforilazioni, che concorreranno alle risposte funzionali della cellula. IP3 regola l apertura di canali del Ca ++ uno dei principali messaggeri intracellulari ed avvia una ampia serie di risposte cellulari (contrazione, secrezione, ecc.).

11 Recettori con attività tirosin-chinasica Es. recettore per l insulina che non penetra nelle cellule Formati da tre componenti: 1) Un dominio recettoriale extracellulare 2) Un dominio monopoasso transmembrana 3) Un dominio citoplasmatico che è un enzima con attività tirosin chinasica Il dominio citoplasmatico si attiva per autofosforilazione di tre residui di Tyr Poi fosforila altre proteine bersaglio.

La stimolazione del recettore porta ad una cascata di fosforilazioni di proteine L insulina oltre a regolare l attività di enzimi regola l espressione genica, tramite

12 La stimolazione del recettore porta ad una cascata di fosforilazioni di proteine L insulina oltre a regolare l attività di enzimi regola l espressione genica, tramite proteine attivate per fosforilazione che entrano nel nucleo e agiscono positivamente sulla trascrizione di circa 100 geni diversi. Essenziali per la divisione cellulare.

13 Recettori con attività guanilil ciclasica. Le guanilil ciclasi sono recettori di membrana che sintetizzamo cgmp in seguito a legame con il ligando Nel rene Molte delle azioni del cgmp sono legate all attivazione di protein kinasi G (PKG) che fosforilano residui di Ser e Thr su proteine bersaglio ANF = fattore natriuretico atriale.

14 Concetti chiave Tutte le cellule hanno meccanismi di biosegnalazione (trasduzione) molto sensibili (6 tipi principali) I recettori di membrana riconoscono specifici stimoli e innescano una via amplificata all interno della cellula che si spegne o si desensibilizza a seconda del perdurare o meno dello stimolo Le diverse risposte cellulari dipendono dalla presenza dei specifici recettori e delle componenti caratteristiche di ogni via di trasduzione e in genere portano a: - l attivazione per fosforilazione di proteine bersaglio - ii reclutamento di proteine adattatrici polivalenti che riconoscono segnali di Tyr Ser o Thr fosforilati - in molti casi la regolazione dell espressione di specifici geni.

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