METABOLISMO DEL GLICOGENO

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1 METABOLISMO DEL GLICOGENO

2 Il glicogeno muscolare serve come riserva di combustibile per la sintesi di ATP. Il glicogeno epatico serve come riserva di glucosio per mantenere i livelli glicemici.

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4 Demolizione del glicogeno

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7 La glicogenolisi richiede: Glicogeno fosforilasi Enzima deramificante Fosfoglucomutasi

8 La glicogeno fosforilasi catalizza la fosforolisi del glicogeno, Inizia la glicogenolisi Avviene all estremità non riducente

9 La tappa successiva della glicogenolisi è l azione della fosfoglucomutasi Glucosio-1-fosfato Glucosio-6-fosfato

10 Demolizione del glicogeno

11 Deramificazione del glicogeno La glicogeno fosforilasi si ferma a 4 residui prima della ramificazione

12 La glicogenolisi è un processo sottoposto a rigoroso controllo tramite la glicogeno fosforilasi La glicogeno fosforilasi è un dimero (muscolo) tetramero (fegato) Ogni subunità ha 2 residui di Ser e 1 Lys che lega il PLP (serve per mantenere attivo enzima) modificazioni covalenti (fosforilazione/defosforilazione). Fosforilasi a (attiva) ha la Ser 14 fosforilata Fosforilasi b (inattiva) è defosforilata. E regolata allostericamente Gli inibitori allosterici sono: ATP, G6P, glucosio Gli attivatori allosterici sono: AMP

13 Fosforilasi fosfatasi Fosforilasi chinasi I meccanismo attivazione: fosforilazione, legato all attivazione per fosforilazione della fosforilasi tramite meccanismo camp controllato da ormoni (adrenalina ) II meccanismo attivazione: AMP/ATP, legato stato energetico della cellula

14 PIRIDOSSAL-5 - FOSFATO (PLP) O VITAMINA B6 Partecipa alla reazione solo il gruppo fosfato come catalizzatore acido-basico generale

15 Meccanismo d azione della glicogeno fosforilasi Demolizione del glicogeno

16 Deramificazione del glicogeno Demolizione del glicogeno

17 Glicogeno epatico è usato principalmente Per immettere glucosio nel sangue (regolazione glicemia) quindi è regolato da ormoni (glucagone) L arresto della glicogenolisi È innescato dalla: Fosforilasi fosfatasi (defosforila fosforilasi) Fosfodiesterasi (trasforma camp in AMP) Demolizione del glicogeno Glicogeno muscolare è impiegato per fornire energia Per cui la regolazione della sua fosforilasi è legata Allo stato energetico ATP/AMP allo stato funzionale tramite [Ca] Alle sollecitazioni ormonali per mantenere stato allerta (adrenalina)

18 Sintesi del glicogeno Sintesi del glicogeno

19 Sintesi del glicogeno

20 Sintesi del glicogeno Gli animali sintetizzano e immagazzinano il glicogeno quando i livelli di Glucosio sono alti La glicogenosintesi non è l inverso della glicogenolisi. Perciò una serie di reazioni differenti deve essere sfruttata dalla cellula per la sintesi netta del glicogeno Una serie di reazioni serve ad attivare le unità di glucosio, per poi trasferirle alle catene di glicogeno. UDP-Glucosio Etichetta che evidenzia una molecola che non deve essere usata per altri scopi Rende irreversibile il processo in cui è coinvolto

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22 Sintesi glicogeno Meccanismo della UDP-glucosio pirofosforilasi

23 Reazione della glicogeno sintasi Sintesi glicogeno

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25 Sintesi del glicogeno Amilo-1,4-1,6-transglicolasi 6-7 residui sono trasferiti

26 Sintesi del glicogeno La glicogenina dà inizio alla sintesi del glicogeno Glicogenina è una proteina di 37 kda. Estende la catena di glicogeno di 7 residui di glucosio. Prima tappa sintesi del glicogeno: Tirosina glicosiltransferasi attacca un glucosio all OH della Tyr 194 della glicogenina. Seconda tappa: azione della glicogeno sintasi.

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29 Controllo coordinato del metabolismo del glicogeno Controllo allosterico diretto: della glicogeno fosforilasi e della glicogeno sintasi. Glicogeno fosforilasi è attivata: AMP è inibita: ATP, G6P Glicogeno sintasi è attivata: G6P Modificazione covalente: della glicogeno fosforilasi e della glicogeno sintasi. Controllo ormonale.

30 Controllo dell attività della glicogeno fosforilasi Controllo allosterico

31 Attivazione della glicogeno fosforilasi Controllo con modificazione covalente PKA

32 La defosforilazione sia della glicogeno sintasi che della glicogeno fosforilasi È eseguita dalla fosfoproteina fosfatasi-1 (PPI) che inattiva la fosforilasi e attiva la sintasi Glicogeno sintasi I: defosforilata, attiva (G-6-P indipendente) non è sensibile a G-6-P Glicogeno fosforilasi D: fosforilata, meno attiva (G-6-P dipendente) può essere attivata da G-6-P

33 Sintesi e degradazione del glicogeno sono regolate da ormoni Deposito, utilizzo glicogeno Mantenimento concentrazione e altri aspetti metabolismo carboidrati Sono regolati da: Insulina, glucagone, epinefrina e glucocorticoidi INSULINA Quando la quantità di glucosio nel sangue aumenta, l insulina è secreta dal pancreas e attraverso il fegato arriva nel circolo sistemico

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35 L insulina stimola la sintesi di glicogeno quando il glucosio ematico aumenta L insulina riduce il livello di glucosio nel sangue scatenando una serie di reazioni a cascata che comprendono: il trasporto del glucosio dentro la cellula la sintesi di glicogeno GSK=glicogeno sintasi chinasi

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38 Il glucagone e l epinefrina stimolano la degradazione del glicogeno Quando il glucosio diminuisce Le cellule alfa delle isole di Langherhans rilasciano glucagone Che va al fegato. (mantenimento glucosio sangue) Contemporaneamente segnali del sistema nervoso Inducono il rilascio di epinefrina dalla ghiandole surrenali che agisce Su fegato e muscoli (risposta fame e paura) Risultato: stimolazione degradazione Glicogeno e inibizione sua sintesi

39 La cascata della fosforilasi amplifica il segnale ormonale

40 Effetto cortisolo e dei glucocorticoidi sul metabolismo del glicogeno

41 La cascata regolatrice del metabolismo del glicogeno

42 Proteine G

43 Controllo ormonale del metabolismo del glicogeno

44 Ormone peptidico: Insulina Ormone adrenergico: Adrenalina

45 Recettore b-adrenergico Recettore dell insulina

46 Subunità C della PKA di topo ATP camp Adenilato ciclasi

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50 Malattie da accumulo di glicogeno o glicogenosi Dovute a deficienza di enzimi addetti al metabolismo del glicogeno